ПЛК4
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ПЛК4
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPLK4 , SAK, STK18, MCCRP2, полоподобная киназа 4
Внешние идентификаторыОМИМ : 605031; МГИ : 101783; гомологен : 7962; Генные карты : PLK4; OMA :PLK4 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

10733

20873

Ансамбль

ENSG00000142731

ENSMUSG00000025758

UniProt

О00444

Q64702

РефСек (мРНК)

НМ_001190799
НМ_001190801
НМ_014264

NM_011495
NM_173169

RefSeq (белок)

НП_001177728
НП_001177730
НП_055079

NP_035625
NP_775261

Местоположение (UCSC)Хр 4: 127,88 – 127,9 МбХр 3: 40,75 – 40,77 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Серин/треонин-протеинкиназа PLK4, также известная как полоподобная киназа 4, представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PLK4 . [5] Гомологом Drosophila является SAK, гомологом C. elegans является zyg-1, а гомологом Xenopus является Plx4. [6]

Функция

PLK4 кодирует члена семейства polo серин/треониновых протеинкиназ . Белок локализуется в центриолях — сложных микротрубочковых структурах, обнаруженных в центросомах — и регулирует дупликацию центриолей во время клеточного цикла . [5] Сверхэкспрессия PLK4 приводит к амплификации центросом, а нокдаун PLK4 приводит к потере центросом. [7] [8]

Структура

PLK4 содержит N-концевой домен киназы (остатки 12-284) и C-концевой домен локализации (остатки 596-898). [9] Другие члены polo-подобных киназ содержат 2 C-концевых домена polo box (PBD). PLK4 содержит эти 2 домена в дополнение к третьему PBD, который облегчает олигомеризацию, нацеливание и способствует транс-автофосфорилированию, ограничивая дупликацию центриолей одним разом за клеточный цикл. [9]

Как мишень для противораковых препаратов

Ингибиторы ферментативной активности PLK4 имеют потенциал в лечении рака. [10] [11] Ингибитор PLK4 R1530 подавляет экспрессию митотическо-контрольной киназы BubR1 , что в свою очередь приводит к полиплоидии, делая раковые клетки нестабильными и более чувствительными к химиотерапии рака. Кроме того, нормальные клетки устойчивы к индуцирующим полиплоидию эффектам R1530. [12]

Другой ингибитор PLK4, CFI-400945, продемонстрировал эффективность в животных моделях рака молочной железы и яичников. [13] [14]

Сообщалось, что другой ингибитор PLK4, центринон, истощает центриоли в клетках человека и других позвоночных, что приводит к p53- зависимой остановке клеточного цикла в G1. [15] Ингибирование PLK4 с использованием химической генетической стратегии подтвердило эту p53 -зависимую остановку клеточного цикла в G1. [16]

PLK4 также был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень для злокачественных рабдоидных опухолей, медуллобластом и, возможно, других эмбриональных опухолей мозга. [17] [18] [19] [20]

Взаимодействия и субстраты

Документированные субстраты PLK4 включают STIL , GCP6, [21] Hand1, [22] [23] Ect2, [24] FBXW5, [25] и сам себя (через автофосфорилирование). Автофосфорилирование PLK4 приводит к убиквитинированию и последующему разрушению протеасомой. [26] [27]

Было показано, что PLK4 взаимодействует со Стратифином . [28]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000142731 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025758 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: PLK4 polo-подобная киназа 4 (дрозофила)".
  6. ^ Shimanovskaya E, Viscardi V, Lesigang J, Lettman MM, Qiao R, Svergun DI, Round A, Oegema K, Dong G (август 2014). "Структура криптического поло-бокса C. elegans ZYG-1 предполагает консервативный механизм центриолярной стыковки киназ Plk4". Structure . 22 (8): 1090– 1104. doi :10.1016/j.str.2014.05.009. PMC 4126857 . PMID  24980795. 
  7. ^ Godinho SA, Picone R, Burute M, Dagher R, Su Y, Leung CT, Polyak K, Brugge JS, Théry M, Pellman D (июнь 2014 г.). «Онкогеноподобная индукция клеточной инвазии из центросомной амплификации». Nature . 510 (7503): 167– 71. Bibcode :2014Natur.510..167G. doi :10.1038/nature13277. PMC 4061398 . PMID  24739973. 
  8. ^ Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA (ноябрь 2005 г.). «Функции Polo kinase Plk4 при дупликации центриолей». Nature Cell Biology . 7 (11): 1140– 6. doi :10.1038/ncb1320. PMID  16244668. S2CID  1349505.
  9. ^ ab Slevin LK, Nye J, Pinkerton DC, Buster DW, Rogers GC, Slep KC (ноябрь 2012 г.). «Структура криптического поло-бокса plk4 раскрывает два тандемных поло-бокса, необходимых для дупликации центриолей». Структура . 20 (11): 1905– 17. doi :10.1016/j.str.2012.08.025. PMC 3496063. PMID  23000383 . 
  10. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (апрель 2019 г.). «Оценка ингибиторов протеинкиназы с потенциалом кроссовера PLK4 в доклинической модели рака». International Journal of Molecular Sciences . 20 (9): 2112. doi : 10.3390/ijms20092112 . PMC 6540285. PMID  31035676 . 
  11. ^ Mason J, Wei S, Luo X, Nadeem V, Kiarash R, Huang P, Awrey D, Leung G, Beletskaya I, Feher M, Forrest B, Laufer R, Sampson P, Li SW, Liu Y, Lang Y, Pauls H, Mak T, Pan JG. "Ингибирование Polo-like kinase 4 как стратегия борьбы с раком". Аннотация LB-215 . Cancer Research. стр. LB-215. Архивировано из оригинала 24.06.2013.
  12. ^ Tovar C, Higgins B, Deo D, Kolinsky K, Liu JJ, Heimbrook DC, Vassilev LT (август 2010 г.). «Маломолекулярный индуктор полиплоидии раковых клеток способствует апоптозу или старению: значение для терапии». Cell Cycle . 9 (16): 3364–75 . doi : 10.4161/cc.9.16.12732 . PMID  20814247.
  13. ^ "Экспериментальный препарат показывает многообещающие результаты в лечении рака груди и яичников". Новости . Канадская вещательная корпорация . 2013-06-18.
  14. ^ Yu B, Yu Z, Qi PP, Yu DQ, Liu HM (май 2015 г.). «Открытие перорально активного противоракового кандидата CFI-400945, полученного из биологически перспективных спирооксиндолов: успех и проблемы». European Journal of Medicinal Chemistry . 95 : 35–40 . doi :10.1016/j.ejmech.2015.03.020. PMID  25791677.
  15. ^ Wong YL, Anzola JV, Davis RL, Yoon M, Motamedi A, Kroll A, Seo CP, Hsia JE, Kim SK, Mitchell JW, Mitchell BJ, Desai A, Gahman TC, Shiau AK, Oegema K (июнь 2015 г.). «Клеточная биология. Обратимое истощение центриолей с помощью ингибитора Polo-like kinase 4». Science . 348 (6239): 1155– 60. doi :10.1126/science.aaa5111. PMC 4764081 . PMID  25931445. 
  16. ^ Lambrus BG, Uetake Y, Clutario KM, Daggubati V, Snyder M, Sluder G, Holland AJ (июль 2015 г.). "p53 защищает от нестабильности генома после неудачной дупликации центриолей". The Journal of Cell Biology . 210 (1): 63–77 . doi :10.1083/jcb.201502089. PMC 4494000. PMID  26150389. 
  17. ^ Sredni ST, Suzuki M, Yang JP, Topczewski J, Bailey AW, Gokirmak T, Gross JN, de Andrade A, Kondo A, Piper DR, Tomita T (ноябрь 2017 г.). «Функциональный скрининг кинома идентифицирует Polo-подобную киназу 4 как потенциальную терапевтическую цель для злокачественных рабдоидных опухолей и, возможно, других эмбриональных опухолей мозга». Pediatric Blood & Cancer . 64 (11): e26551. doi : 10.1002/pbc.26551 . PMID  28398638.
  18. ^ Средний С.Т., Бейли А.В., Сури А., Хашизуме Р., Хе X, Луи Н., Гокирмак Т., Пайпер Д.Р., Уоттерсон Д.М., Томита Т. (декабрь 2017 г.). «Ингибирование поло-подобной киназы 4 (PLK4): новый вариант лечения рабдоидных опухолей и детской медуллобластомы». Онкотаргет . 8 (67): 111190–111212 . doi :10.18632/oncotarget.22704. ПМЦ 5762315 . ПМИД  29340047. 
  19. ^ Bailey AW, Suri A, Chou PM, Pundy T, Gadd S, Raimondi SL, Tomita T, Sredni ST (ноябрь 2018 г.). «Polo-подобная киназа 4 (PLK4) сверхэкспрессируется при нейробластоме центральной нервной системы (CNS-NB)». Биоинженерия . 5 (4): 96. doi : 10.3390/bioengineering5040096 . PMC 6315664 . PMID  30400339. 
  20. ^ Suri A, Bailey AW, Tavares MT, Gunosewoyo H, Dyer CP, Grupenmacher AT, Piper DR, Horton RA, Tomita T, Kozikowski AP, Roy SM, Sredni ST (апрель 2019 г.). «Оценка ингибиторов протеинкиназы с потенциалом кроссовера PLK4 в доклинической модели рака». International Journal of Molecular Sciences . 20 (9): 2112. doi : 10.3390/ijms20092112 . PMC 6540285. PMID  31035676 . 
  21. ^ Bahtz R, Seidler J, Arnold M, Haselmann-Weiss U, Antony C, Lehmann WD, Hoffmann I (январь 2012 г.). «GCP6 является субстратом Plk4 и необходим для дупликации центриолей». Journal of Cell Science . 125 (Pt 2): 486–96 . doi : 10.1242/jcs.093930 . PMID  22302995.
  22. ^ Martindill DM, Risebro CA, Smart N, Franco-Viseras Mdel M, Rosario CO, Swallow CJ, Dennis JW, Riley PR (октябрь 2007 г.). «Ядрышковый высвобождение Hand1 действует как молекулярный переключатель для определения судьбы клетки». Nature Cell Biology . 9 (10): 1131– 41. doi :10.1038/ncb1633. PMID  17891141. S2CID  5110337.
  23. ^ Hudson JW, Kozarova A, Cheung P, Macmillan JC, Swallow CJ, Cross JC, Dennis JW (март 2001 г.). "Поздняя митотическая неудача у мышей, лишенных Sak, полоподобной киназы". Current Biology . 11 (6): 441– 6. Bibcode : 2001CBio...11..441H. doi : 10.1016/s0960-9822(01)00117-8 . PMID  11301255. S2CID  14670796.
  24. ^ Rosario CO, Ko MA, Haffani YZ, Gladdy RA, Paderova J, Pollett A, Squire JA, Dennis JW, Swallow CJ (апрель 2010 г.). «Plk4 необходим для цитокинеза и поддержания хромосомной стабильности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6888– 93. Bibcode : 2010PNAS..107.6888R. doi : 10.1073/pnas.0910941107 . PMC 2872425. PMID  20348415 . 
  25. ^ Puklowski A, Homsi Y, Keller D, May M, Chauhan S, Kossatz U, Grünwald V, Kubicka S, Pich A, Manns MP, Hoffmann I, Gönczy P, Malek NP (июль 2011 г.). «Лигаза E3-убиквитина SCF-FBXW5 регулируется PLK4 и нацеливается на HsSAS-6 для контроля дупликации центросомы». Nature Cell Biology . 13 (8): 1004– 9. doi :10.1038/ncb2282. PMID  21725316. S2CID  24052533.
  26. ^ Кунья-Феррейра I, Бенту I, Пимента-Маркес А, Яна СК, Линсе-Фариа М, Дуарте П, Боррего-Пинту Дж, Жилберту С, Амадо Т, Бриту Д, Родригес-Мартинс А, Дебски Дж, Джинджев Н, Бетанкур-Диас М. (ноябрь 2013 г.). «Регуляция аутофосфорилирования контролирует саморазрушение PLK4 и количество центриолей». Современная биология . 23 (22): 2245– 54. Бибкод : 2013CBio...23.2245C. дои :10.1016/j.cub.2013.09.037. hdl : 10400.7/833 . PMID  24184099. S2CID  9056074.
  27. ^ Guderian G, Westendorf J, Uldschmid A, Nigg EA (июль 2010 г.). "Plk4 trans-autophosphorylation adjustable centriole number by control betaTrCP-mediated decay" (PDF) . Journal of Cell Science . 123 (Pt 13): 2163– 9. doi : 10.1242/jcs.068502 . PMID  20516151. S2CID  14815516.
  28. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедесу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.И. , Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видаль М (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173– 8. Библиографический код : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.

Дальнейшее чтение

  • Kleylein-Sohn J, Westendorf J, Le Clech M, Habedanck R, Stierhof YD, Nigg EA (август 2007 г.). "Plk4-индуцированный биогенез центриолей в клетках человека" (PDF) . Developmental Cell . 13 (2): 190– 202. doi :10.1016/j.devcel.2007.07.002. PMID  17681131.
  • Bettencourt-Dias M, Rodrigues-Martins A, Carpenter L, Riparbelli M, Lehmann L, Gatt MK, Carmo N, Balloux F, Callaini G, Glover DM (декабрь 2005 г.). "SAK/PLK4 требуется для дупликации центриолей и развития жгутиков" (PDF) . Current Biology . 15 (24): 2199– 207. Bibcode :2005CBio...15.2199B. doi :10.1016/j.cub.2005.11.042. PMID  16326102. S2CID  1257892.
  • Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA (ноябрь 2005 г.). «Функции Polo kinase Plk4 при дупликации центриолей». Nature Cell Biology . 7 (11): 1140– 6. doi :10.1038/ncb1320. PMID  16244668. S2CID  1349505.
  • Руаль Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.И., Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173– 8. Библиографический код : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  • Ли Дж., Тан М., Ли Л., Памарти Д., Лоуренс Т.С., Сан Ю. (апрель 2005 г.). «SAK, новая поло-подобная киназа, транскрипционно репрессируется р53 и индуцирует апоптоз при подавлении РНКи». Неоплазия . 7 (4): 312–23 . doi : 10.1593/neo.04325. ПМК  1501148 . ПМИД  15967108.
  • Barrios-Rodiles M, Brown KR, Ozdamar B, Bose R, Liu Z, Donovan RS, Shinjo F, Liu Y, Dembowy J, Taylor IW, Luga V, Przulj N, Robinson M, Suzuki H, Hayashizaki Y, Jurisica I, Wrana JL (март 2005 г.). "Высокопроизводительное картирование динамической сигнальной сети в клетках млекопитающих". Science . 307 (5715): 1621– 5. Bibcode :2005Sci...307.1621B. doi :10.1126/science.1105776. PMID  15761153. S2CID  39457788.
  • Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, Nakai K, Sugano S (сентябрь 2004 г.). "Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных регионах". Genome Research . 14 (9): 1711– 8. doi :10.1101/gr.2435604. PMC  515316 . PMID  15342556.
  • Macmillan JC, Hudson JW, Bull S, Dennis JW, Swallow CJ (октябрь 2001 г.). «Сравнительная экспрессия митотических регуляторов SAK и PLK при колоректальном раке». Annals of Surgical Oncology . 8 (9): 729– 40. doi :10.1007/s10434-001-0729-6. PMID  11597015. S2CID  21516819.
  • Yamashita Y, Kajigaya S, Yoshida K, Ueno S, Ota J, Ohmine K, Ueda M, Miyazato A, Ohya K, Kitamura T, Ozawa K, Mano H (октябрь 2001 г.). «Sak серин-треониновая киназа действует как эффектор Tec тирозинкиназы». Журнал биологической химии . 276 (42): 39012– 20. doi : 10.1074/jbc.M106249200 . PMID  11489907.
  • Hudson JW, Chen L, Fode C, Binkert C, Dennis JW (январь 2000 г.). «Структура гена киназы Sak и регуляция транскрипции». Gene . 241 (1): 65– 73. doi :10.1016/S0378-1119(99)00467-9. PMID  10607900.
  • Schultz SJ, Nigg EA (октябрь 1993 г.). «Идентификация 21 новой человеческой протеинкиназы, включая 3 члена семейства, связанного с регулятором клеточного цикла nimA Aspergillus nidulans». Cell Growth & Differentiation . 4 (10): 821–30 . PMID  8274451.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O00444 (человеческая серин/треонин-протеинкиназа PLK4) на сайте PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q64702 (мышиная сериновая/треониновая протеинкиназа PLK4) на сайте PDBe-KB .


Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PLK4&oldid=1246089529"