ПАК5

ПАК5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPAK5 , PAK7, p21 (RAC1) активированная киназа 7, p21 (RAC1) активированная киназа 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 608038; МГИ : 1920334; Гомологен : 22211; Генные карты : PAK5; ОМА :PAK5 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

57144

241656

Ансамбль

ENSG00000101349

ENSMUSG00000039913

UniProt

Q9P286

Q8C015

РефСек (мРНК)

NM_020341
NM_177990

НМ_172858
НМ_001360382
НМ_001360384

RefSeq (белок)

NP_065074
NP_817127

NP_766446
NP_001347311
NP_001347313

Местоположение (UCSC)Хр 20: 9.54 – 9.84 МбХр 2: 135.92 – 136.23 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Серин/треонин-протеинкиназа PAK 5 — это фермент , который у человека кодируется геном PAK5 . [ 5] [6] [7]

Фермент PAK5 является одним из трех членов семейства сериновых / треониновых киназ группы II PAK [8] [9] и эволюционно сохраняется у разных видов. [10]

Открытие

Первоначально PAK5 была клонирована как специфичная для мозга киназа с преобладающей экспрессией в мозге и предполагаемой ролью в росте нейритов в нейрональных клетках . [8] [9] Избирательность сигнализации PAK5 была признана по ее способности стимулировать киназу JNK , но не киназы p38 или ERK . [9]

Генные и сплайсированные варианты

Ген PAK5, самый длинный среди семейства PAK, содержит в общей сложности 12 экзонов , из которых четыре экзона предназначены для 5'-UTR, а оставшиеся 8 экзонов — для кодирования белка (ген из обзора). Альтернативный сплайсинг экзонов гена PAK5 генерирует три транскрипта, и один из транскриптов кодирует белок длиной 719 аминокислот (ген из обзора). Сплайсинг экзонов мышиного гена PAK5 генерирует три транскрипта, два из которых кодируют идентичный полипептид длиной 719 аминокислот , в то время как транскрипт длиной 2,0 кб представляет собой некодирующую РНК с сохраненным интроном .

Белковые домены

Подобно PAK4 , PAK5 состоит из киназы , интерактивного связывающего мотива CDC42 / Rac1 (CRIB). [11]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства PAK протеинкиназ Ser/Thr. Известно, что члены семейства PAK являются эффекторами Rac/Cdc42 GTPases, которые участвуют в регуляции динамики цитоскелета , пролиферации и сигнализации выживания клеток . Эта киназа содержит мотив интерактивного связывания CDC42/Rac1 (CRIB) и, как было показано, связывает CDC42 в присутствии GTP.

Эта киназа преимущественно экспрессируется в мозге. Она способна стимулировать рост нейритов и, таким образом, может играть роль в развитии нейритов. Эта киназа связана с сетями микротрубочек и вызывает стабилизацию микротрубочек . Субклеточная локализация этой киназы строго регулируется во время прогрессирования клеточного цикла. Были описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие тот же белок. [7]

Генетическая делеция PAK5 с делецией PAK6 или без нее у мышей, как было показано, связана с дефектной локомоцией , памятью и обучением . [12] [13] PAK5 коэкспрессируется с DISC1 , геном риска психоза , и этот путь, вероятно, участвует в модуляции пластичности синапсов . [14] Физиологический уровень PAK5 связан с общей физической активностью у мышей, поскольку было показано, что делеция PAK5 у мышей связана с повышенной активностью при стимуляции амфетамином . [15] PAK5 также считается одним из генетических вариантов, регулирующих экспрессию генов ( eQTL ), и его экспрессия связана с ингибированной регулируемой глюкозой секрецией инсулина в клетках INS1. [16]

Регуляторы в верхней части

Экспрессия PAK5 положительно регулируется Aurora-A , и как PAK5, так и Aurora-A ко-регулируются в плоскоклеточной карциноме пищевода . [17] Уровни PAK5 регулируются miR-129 в клетках рака гепатоцеллюлярной карциномы , [18] и связыванием длинной некодирующей РНК колоректальной неоплазии, дифференциально экспрессируемой (CRNDE), с miR-186 в клетках глиомы . [19]

Цели ниже по течению

PAK5 фосфорилирует Pacsin-1 и Synaptojanin-1 и регулирует транспорт синаптических везикул . [20] PAK5-опосредованное фосфорилирование GATA1 на S161 и S187 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу . [21] PAK5 фосфорилирование p120-катенина на S288 играет роль в ремоделировании цитоскелета. [22] Помимо цитоплазмы , PAK5 также локализуется в митохондриях и фосфорилирует BAD на S112. [23] PAK5 ингибирует активность MARK2/Par1 и модулирует динамику микротрубочек. [24]

Клиническое значение

Уровни PAK5 повышаются при остеосаркоме , [25] гепатоцеллюлярной карциноме , [26] раке желудка , [27] глиоме , [28] плоскоклеточном раке пищевода , [29] раке толстой кишки , [30] раке яичников , [31] и раке молочной железы . [32] Также есть примеры мутаций PAK5, активирующих усиление функции, при немелкоклеточном раке легких. [33] PAK5 способствует выживанию клеток и чувствительности раковых клеток к химиотерапии . [17] [31] [34] [35]

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101349 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039913 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (январь 2002 г.). «PAK5, новая мозгоспецифическая киназа, способствует росту нейритов в клетках N1E-115». Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 567–77 . doi :10.1128/MCB.22.2.567-577.2002. PMC 139731. PMID  11756552 . 
  6. ^ Nagase T, Ishikawa K, Kikuno R, Hirosawa M, Nomura N, Ohara O (октябрь 1999 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 6 (5): 337–45 . doi : 10.1093/dnares/6.5.337 . PMID  10574462.
  7. ^ ab "Ген Entrez: PAK7 p21(CDKN1A)-активированная киназа 7".
  8. ^ ab Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (январь 2002 г.). "PAK5, новая мозгоспецифическая киназа, способствует росту нейритов в клетках N1E-115". Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 567–77 . doi :10.1128/mcb.22.2.567-577.2002. PMC 139731. PMID 11756552  . 
  9. ^ abc Пандей А., Дэн И., Кристиансен Т.З., Ватанабэ Н.М., Волдби Дж., Кадзикава Э., Хосрави-Фар Р., Благоев Б., Манн М. (май 2002 г.). «Клонирование и характеристика PAK5, нового члена подсемейства p21-активируемой киназы-II млекопитающих, который преимущественно экспрессируется в мозге». Онкоген . 21 (24): 3939–48 . doi : 10.1038/sj.onc.1205478 . ПМИД  12032833.
  10. ^ Kumar A, Molli PR, Pakala SB, Bui Nguyen TM, Rayala SK, Kumar R (июль 2009 г.). «Нить PAK от амебы к млекопитающим». Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 579– 85. doi :10.1002/jcb.22159. PMC 2718766. PMID  19350548 . 
  11. ^ Кумар Р., Ли Д. К. (2016). PAK в прогрессировании рака у человека: от зарождения к терапии рака и будущей онкобиологии . Том 130. С.  137–209 . doi :10.1016/bs.acr.2016.01.002. ISBN 9780128047897. PMID  27037753. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  12. ^ Фурнари МА, Джобс МЛ, Некрасова Т, Минден А, Вагнер ГЦ (2013). "Функциональные дефициты у мышей с нокаутом PAK5, PAK6 и PAK5/PAK6". PLOS ONE . ​​8 (4): e61321. Bibcode :2013PLoSO...861321F. doi : 10.1371/journal.pone.0061321 . PMC 3620390 . PMID  23593460. 
  13. ^ Некрасова Т., Джобс М. Л., Тинг Дж. Х., Вагнер Г. К., Минден А. (октябрь 2008 г.). «Целенаправленное нарушение генов Pak5 и Pak6 у мышей приводит к дефициту обучения и локомоции». Developmental Biology . 322 (1): 95– 108. doi : 10.1016/j.ydbio.2008.07.006 . PMID  18675265.
  14. ^ Morris DW, Pearson RD, Cormican P, Kenny EM, O'Dushlaine CT, Perreault LP и др. (июнь 2014 г.). «Унаследованная дупликация гена p21 Protein-Activated Kinase 7 (PAK7) является фактором риска психоза». Human Molecular Genetics . 23 (12): 3316– 26. doi :10.1093/hmg/ddu025. PMC 4030770 . PMID  24474471. 
  15. ^ Фурнари МА, Джобс МЛ, Некрасова Т, Минден А, Вагнер ГЦ (апрель 2014 г.). «Дифференциальная чувствительность мышей с двойным нокаутом Pak5, Pak6 и Pak5/Pak6 к стимулирующему эффекту амфетамина и изменениям массы тела, вызванным физическими упражнениями». Nutritional Neuroscience . 17 (3): 109– 15. doi :10.1179/1476830513Y.0000000072. PMC 4365912 . PMID  23710594. 
  16. ^ Fadista J, Vikman P, Laakso EO, Mollet IG, Esguerra JL, Taneera J, Storm P, Osmark P, Ladenvall C, Prasad RB, Hansson KB, Finotello F, Uvebrant K, Ofori JK, Di Camillo B, Krus U, Cilio CM, Hansson O, Eliasson L, Rosengren AH, Renström E, Wollheim CB, Groop L (сентябрь 2014 г.). «Глобальный геномный и транскриптомный анализ островков поджелудочной железы человека выявляет новые гены, влияющие на метаболизм глюкозы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (38): 13924– 9. Bibcode : 2014PNAS..11113924F. doi : 10.1073/pnas.1402665111 . PMC 4183326. PMID  25201977 . 
  17. ^ ab He S, Feng M, Liu M, Yang S, Yan S, Zhang W, Wang Z, Hu C, Xu Q, Chen L, Zhu H, Xu N (1 декабря 2014 г.). "P21-активированная киназа 7 опосредует резистентность к цисплатину клеток плоскоклеточной карциномы пищевода с повышенной экспрессией Aurora-A". PLOS ONE . ​​9 (12): e113989. Bibcode :2014PLoSO...9k3989H. doi : 10.1371/journal.pone.0113989 . PMC 4250179 . PMID  25436453. 
  18. ^ Чжай Дж, Цюй С, Ли Х, Чжун Дж, Чэнь X, Цюй Z, Ву Д (август 2015 г.). «МиР-129 подавляет рост и инвазию опухолевых клеток путем нацеливания на PAK5 при гепатоцеллюлярной карциноме». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 464 (1): 161–7 . doi :10.1016/j.bbrc.2015.06.108. ПМИД  26116538.
  19. ^ Zheng J, Li XD, Wang P, Liu XB, Xue YX, Hu Y, Li Z, Li ZQ, Wang ZH, Liu YH (сентябрь 2015 г.). «CRNDE влияет на злокачественные биологические характеристики стволовых клеток глиомы человека, отрицательно регулируя miR-186». Oncotarget . 6 (28): 25339– 55. doi :10.18632/oncotarget.4509. PMC 4694835 . PMID  26231038. 
  20. ^ Strochlic TI, Concilio S, Viaud J, Eberwine RA, Wong LE, Minden A, Turk BE, Plomann M, Peterson JR (март 2012 г.). «Идентификация нейрональных субстратов указывает на участие Pak5 в синаптическом везикулярном транспорте». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (11): 4116– 21. Bibcode : 2012PNAS..109.4116S. doi : 10.1073/pnas.1116560109 . PMC 3306725. PMID  22371566 . 
  21. ^ Li Y, Ke Q, Shao Y, Zhu G, Li Y, Geng N, Jin F, Li F (февраль 2015 г.). «GATA1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках рака груди через онкогенную сигнализацию PAK5». Oncotarget . 6 (6): 4345– 56. doi :10.18632/oncotarget.2999. PMC 4414194 . PMID  25726523. 
  22. ^ Wong LE, Reynolds AB, Dissanayaka NT, Minden A (август 2010 г.). "p120-катенин является связывающим партнером и субстратом для киназ группы B Pak". Journal of Cellular Biochemistry . 110 (5): 1244–54 . doi :10.1002/jcb.22639. PMID  20564219. S2CID  24567609.
  23. ^ Cotteret S, Jaffer ZM, Beeser A, Chernoff J (август 2003 г.). "p21-активируемая киназа 5 (Pak5) локализуется в митохондриях и ингибирует апоптоз путем фосфорилирования BAD". Molecular and Cellular Biology . 23 (16): 5526– 39. doi :10.1128/mcb.23.16.5526-5539.2003. PMC 166342 . PMID  12897128. 
  24. ^ Matenia D, Griesshaber B, Li XY, Thiessen A, Johne C, Jiao J, Mandelkow E, Mandelkow EM (сентябрь 2005 г.). «Киназа PAK5 является ингибитором MARK/Par-1, что приводит к стабильным микротрубочкам и динамическому актину». Молекулярная биология клетки . 16 (9): 4410– 22. doi :10.1091/mbc.E05-01-0081. PMC 1196348. PMID  16014608 . 
  25. ^ Han K, Zhou Y, Gan ZH, Qi WX, Zhang JJ, Fen T, Meng W, Jiang L, Shen Z, Min DL (декабрь 2014 г.). "p21-активируемая киназа 7 является онкогеном при остеосаркоме человека". Cell Biology International . 38 (12): 1394– 402. doi :10.1002/cbin.10351. PMC 4410679. PMID  25052921 . 
  26. ^ Fang ZP, Jiang BG, Gu XF, Zhao B, Ge RL, Zhang FB (январь 2014 г.). «P21-активируемая киназа 5 играет важную роль в пролиферации и опухолеобразовании гепатоцеллюлярной карциномы человека». Acta Pharmacologica Sinica . 35 (1): 82– 8. doi :10.1038/aps.2013.31. PMC 4075737 . PMID  23685956. 
  27. ^ Gu J, Li K, Li M, Wu X, Zhang L, Ding Q, Wu W, Yang J, Mu J, Wen H, Ding Q, Lu J, Hao Y, Chen L, Zhang W, Li S, Liu Y (январь 2013 г.). «Роль p21-активируемой киназы 7 в развитии рака желудка». Журнал FEBS . 280 (1): 46–55 . doi : 10.1111/febs.12048 . PMID  23106939. S2CID  38130015.
  28. ^ Gu X, Wang C, Wang X, Ma G, Li Y, Cui L, Chen Y, Zhao B, Li K (12 января 2015 г.). «Эффективное ингибирование развития глиомы человека путем подавления PAK5 с помощью РНК-интерференции». International Journal of Biological Sciences . 11 (2): 230– 7. doi :10.7150/ijbs.9193. PMC 4308408 . PMID  25632266. 
  29. ^ He S, Liu M, Zhang W, Xu N, Zhu H (2016). «Повышенная экспрессия p21-активируемой киназы 7 связана с метастазами в лимфатические узлы при плоскоклеточном раке пищевода». Cancer Biomarkers . 16 (2): 203– 9. doi :10.3233/CBM-150557. PMID  26682509.
  30. ^ Gong W, An Z, Wang Y, Pan X, Fang W, Jiang B, Zhang H (август 2009 г.). «P21-активируемая киназа 5 сверхэкспрессируется во время прогрессирования колоректального рака и регулирует адгезию и миграцию клеток колоректальной карциномы». International Journal of Cancer . 125 (3): 548–55 . doi : 10.1002/ijc.24428 . PMID  19415746. S2CID  42711385.
  31. ^ ab Li D, Yao X, Zhang P (ноябрь 2013 г.). «Сверхэкспрессия P21-активируемой киназы 5 (PAK5) способствует устойчивости эпителиального рака яичников к паклитакселу». Молекулярная и клеточная биохимия . 383 ( 1– 2): 191– 9. doi :10.1007/s11010-013-1767-7. PMID  23877225. S2CID  5938617.
  32. ^ Wang XX, Cheng Q, Zhang SN, Qian HY, Wu JX, Tian H, Pei DS, Zheng JN (октябрь 2013 г.). «Сигнализация PAK5-Egr1-MMP2 контролирует миграцию и инвазию в клетки рака груди». Tumour Biology . 34 (5): 2721– 9. doi :10.1007/s13277-013-0824-x. PMID  23696025. S2CID  15521185.
  33. ^ Fawdar S, Trotter EW, Li Y, Stephenson NL, Hanke F, Marusiak AA, Edwards ZC, Ientile S, Waszkowycz B, Miller CJ, Brognard J (июль 2013 г.). «Целевой скрининг генетической зависимости облегчает выявление мутаций, поддающихся действию, в FGFR4, MAP3K9 и PAK5 при раке легких». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (30): 12426– 31. Bibcode : 2013PNAS..11012426F. doi : 10.1073/pnas.1305207110 . PMC 3725071. PMID  23836671 . 
  34. ^ Wang X, Gong W, Qing H, Geng Y, Wang X, Zhang Y, Peng L, Zhang H, Jiang B (декабрь 2010 г.). «p21-активированная киназа 5 ингибирует апоптоз, вызванный камптотецином, в клетках колоректальной карциномы». Tumour Biology . 31 (6): 575– 82. doi :10.1007/s13277-010-0071-3. PMID  20567954. S2CID  6344093.
  35. ^ Zhang DG, Zhang J, Mao LL, Wu JX, Cao WJ, Zheng JN, Pei DS (май 2015 г.). "p21-активированная киназа 5 влияет на апоптоз и пролиферацию, вызванные цисплатином, в клетках гепатоцеллюлярной карциномы". Tumour Biology . 36 (5): 3685– 91. doi :10.1007/s13277-014-3007-5. PMID  25560489. S2CID  11752910.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PAK5&oldid=1192358308"