Остеохондропрогениторная клетка
Остеохондропрогениторные клетки — это клетки-предшественники , которые возникают из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в костном мозге . Они обладают способностью дифференцироваться в остеобласты или хондроциты в зависимости от сигнальных молекул, которым они подвергаются, давая начало либо кости, либо хрящу соответственно. Остеохондропрогениторные клетки важны для формирования и поддержания костей.
Открытие
Александр Фриденштейн и его коллеги впервые идентифицировали остеопрогениторные клетки в многочисленных тканях млекопитающих, до того, как были введены какие-либо генетические или морфологические критерии для костного мозга или соединительных тканей. Остеопрогениторные клетки можно идентифицировать по их ассоциациям с существующими костными или хрящевыми структурами или по их размещению в эмбрионе, поскольку теперь известны места для остеогенеза и хондрогенеза. [1]
Клеточная сигнализация и дифференциация
Остеохондропрогенитор можно обнаружить между МСК и терминально дифференцированными остеобластами и хондроцитами. С помощью различных сигнальных молекул и комбинаций остеохондропрогенитор будет дифференцироваться либо в остеобласты, либо в хондроциты.
Дифференцировка в хондроциты
Хондроциты присутствуют только в хряще, где они будут производить хрящевой матрикс для поддержания структуры. Sox9 , L-Sox5 и Sox6 необходимы для остеохондропредшественника, чтобы пройти хондроцитарную дифференциацию. Фактор транскрипции Sox9 можно обнаружить во многих местах в организме (поджелудочная железа, центральная нервная система, кишечник), а также во всех клетках-предшественниках хондроцитов, что предполагает их важность в хондрогенезе . [3] [4]
Дифференцировка в остеобласты
Остеобласты — это клетки, которые группируются вместе, образуя единицы, называемые остеонами, для производства кости. Runx2 (который также может быть известен как Cbfa1) и Osx (цинковый палец, содержащий фактор транскрипции) необходимы для дифференциации остеохондропрогениторных клеток в линию остеобластных клеток. Эти факторы также играют роль в созревании гипертрофических хондроцитов. [3] [5]
B-катенин
β-катенин канонического сигнального пути Wnt играет роль в определении судьбы клеток, поскольку он имеет решающее значение для остеобластогенеза и дифференциации хондроцитов в остеобласты. Выключение всего пути приводит к ранней эмбриональной смерти , поэтому большинство исследований такого рода использовали условные выключения пути. [2]
ТФР-β
Во время развития нижней челюсти большая ее часть формируется посредством интрамембранозной оссификации, где эндохондральная оссификация будет происходить в проксимальной области. TGF-β важен для пролиферации и дифференциации клеток во время скелетогенеза. Во время этого процесса TGF-β может стимулировать дифференциацию либо в хондроциты, либо в остеобласты через сигнальные пути FGF , Msx1 и Ctgf . Общий нокаут гена TGF-β привел к смерти. Условная инактивация TGF-βr2 остеохондропрогениторных клеток в краниальном нервном гребне привела к более быстрой дифференциации остеопрогениторных клеток и дезорганизованному хондрогенезу. [6]
TGF-β определяет и регулирует клеточные линии во время эндохондральной оссификации через сигнальные пути Sox9 и Runx2. TGF-β будет действовать как стимулятор хондрогенеза и ингибитор остеобластической дифференциации, блокируя фактор Runx2 через активацию Smad3 . Sox9 стимулирует дифференциацию в хондроциты. Было обнаружено, что заблокированные Sox9 остеохондропрогениторные клетки экспрессируют гены-маркеры остеобластов, перепрограммируя клетки в остеобластическую линию. [6] [7]
Потеря сигнала TGF-β приведет к снижению активности Sox9, но не предотвратит ее полностью, что предполагает, что должны быть другие факторы и сигнальные пути, регулирующие активность Sox9. После потери активности Sox9 доминирует дифференциация в остеобластическую линию. [8]
Эмбриональное развитие
Считается, что посредством комбинации биохимических и биофизических стимулов некоммитированные стволовые клетки эмбриона будут подвергаться дифференциации в определенные клеточные линии. Однако точный механизм и сигнальные пути все еще неясны. Исследования показали, что эмбриональные стволовые клетки более механочувствительны, чем их дифференцированные аналоги. Во время эмбрионального развития мезенхимальные клетки будут формировать клеточные структуры, известные как «конденсации». Эти клеточные единицы затем будут развиваться в скелетные и другие ткани, такие как хрящ, сухожилия, связки и мышечная ткань. [ необходима цитата ]
Конденсации остеопрогениторных клеток могут агрегировать, рассеиваться или конденсироваться в зависимости от присутствующих сигналов, однако они все еще остаются в значительной степени неизвестными. В зависимости от различных эффектов клеточные конденсации могут дифференцироваться в остеогенные или хондроцитарные конденсации. [ необходима цитата ]
Расположение уплотнений остеопрогениторных клеток определяет клеточную линию до того, как это смогут сделать сигнальные молекулы. Это связано с их положением относительно любых эпителиальных поверхностей. Остеобластические и хондрогенные уплотнения различаются по своим биофизическим параметрам внутри эмбриона. Их расстояние по отношению к ближайшей эпителиальной поверхности будет определять клеточную линию. Например, остеобластические уплотнения находятся ближе к эпителиальным поверхностям, поэтому они будут подвергаться большему количеству биофизических и биохимических стимулов из-за близости и усиленных клеточно-эпителиальных взаимодействий. [2] [9] [10]
Старение
Регенерационный потенциал скелетных прогениторных клеток снижается с возрастом. [11] Это снижение регенеративного потенциала связано с повышенным риском переломов костей с возрастом. Центральную роль в снижении регенеративного потенциала играют скелетные стволовые прогениторные клетки , поскольку они отвечают за рост, регенерацию и восстановление костной ткани. [11] С возрастом функциональность взрослых стволовых клеток снижается по мере накопления повреждений ДНК и мутаций . [12]
Последствия дефектов остеохондропрогениторных клеток
Удаление гена Trsp в остеохондропрогениторных клетках приводит к аномальному росту костей, задержке окостенения, хондронекрозу и карликовости. Общая делеция гена Trsp летальна для эмбриона. Результаты этого исследования были использованы в качестве модели для болезни Кашина-Бека . Болезнь Кашина-Бека является результатом комбинаторного воздействия окружающей среды, вызванного такими факторами, как: токсичная плесень, загрязненное зерно микотоксинами и, в основном, дефицитом селена , который необходим для функции селенопротеина . Симптомы заболевания схожи с симптомами, возникающими при нокауте гена Trsp. [13]
Потеря регулятора Pten пути фосфотидилинозитол3' -киназы приводит к чрезмерному росту скелета и дисфункции пластинки роста из-за перепроизводства матрикса и ускоренной гипертрофической дифференциации. [14]
Смотрите также
Ссылки
- ^ Брайан Кит Холл (2005). Кости и хрящи: эволюционная и биологическая биология скелета. Academic Press. стр. 150–. ISBN 978-0-12-319060-4. Получено 16 апреля 2010 г.
- ^ abc Tate, Melissa L Knothe; Thomas D. Falls; Sarah H McBride; Radhika Atit; Ulf R. Knothe (2008). «Механическая модуляция судьбы остеохондропрогениторных клеток». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (12): 2710–38. doi :10.1016/j.biocel.2008.05.011. PMC 4427832. PMID 18620888 .
- ^ ab Zou, Li; Zou, Li; Mygind, Zeng; Lü, Bünger (2007). «Молекулярный механизм определения судьбы остеохондропредшественников во время формирования костей». Тканевая инженерия . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 585. С. 431–41. doi :10.1007/978-0-387-34133-0_28. ISBN 978-0-387-32664-1. PMID 17120800.
- ^ Lefebvre, V; Behringer RR; de Crombrugghe B (2001). «L-Sox5, Sox6 и Sox9 контролируют основные этапы пути дифференцировки хондроцитов». Остеоартрит и хрящ . 9 (Suppl A): S69–75>. doi : 10.1053/joca.2001.0447 . PMID 11680692.
- ^ Накашима, Казухиса; Бенуа де Кромбрюгге (август 2003 г.). «Транскрипционные механизмы дифференциации остеобластов и формирования костей». Trends in Genetics . 19 (8): 458–466. doi :10.1016/S0168-9525(03)00176-8. PMID 12902164.
- ^ ab Oka, Kyoko; Oka, Shoji; Hosokawa, Ryoichi; Bringas, Pablo Jr.; Brockhoff, Hans Cristian II; Nonaka, Kazuaki; Chai, Yang (15 сентября 2008 г.). "TGF-β-опосредованная передача сигналов Dlx5 играет решающую роль в определении линии остеохондропрогениторных клеток во время развития нижней челюсти". Developmental Biology . 321 (2): 303–9. doi :10.1016/j.ydbio.2008.03.046. PMC 3378386 . PMID 18684439.
- ^ Каваками, Ясухико; Хоакин Родригес-Леон; Хуан Карлос Исписуа Бельмонте (декабрь 2006 г.). «Роль TGFβ и Sox9 во время хондрогенеза конечностей». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (6): 723–9. дои : 10.1016/j.ceb.2006.10.007. ПМИД 17049221.
- ^ Hjelmeland, Anita Borton; Stephen H. Schilling; Xing Guo; Darryl Quarles; Xiao-Fan Wang (25 ноября 2005 г.). «Потеря негативной регуляции активности Runx2, опосредованной Smad3, приводит к изменению определения судьбы клеток». Molecular Cell Biology . 25 (21): 9460–8. doi :10.1128/MCB.25.21.9460-9468.2005. PMC 1265845 . PMID 16227596.
- ^ Андерсон, Эрик Дж.; Мелисса Л. Нот Тейт (2008). «Идеализация геометрии и размеров перицеллюлярного жидкостного пространства приводит к глубокому недооцениванию нано-микромасштабных напряжений, создаваемых сопротивлением жидкости остеоцитам». Журнал биомеханики . 41 (8): 1736–46. doi :10.1016/j.jbiomech.2008.02.035. PMID 18482728.
- ^ Макбрайд, SH; Фоллс Т; Ноте Тейт ML (2008). «Модуляция формы и судьбы стволовых клеток B: механическая модуляция формы клеток и экспрессии генов». Тканевая инженерия, часть A. 14 ( 9): 1573–80. doi :10.1089/ten.tea.2008.0113. PMID 18774911.
- ^ ab Mancinelli L, Intini G (2023). "Связанное с возрастом снижение потенциала регенерации скелетных стволовых/прогениторных клеток". Front Physiol . 14 : 1087254. doi : 10.3389/fphys.2023.1087254 . PMC 9931727. PMID 36818437 .
- ^ Burkhalter MD, Rudolph KL, Sperka T (сентябрь 2015 г.). «Нестабильность генома стареющих стволовых клеток — механизмы индукции и защиты». Ageing Res Rev. 23 (Pt A): 29–36. doi :10.1016/j.arr.2015.01.004 . PMC 4504031. PMID 25668152 .
- ^ Дауни, CM; Хортон CR; Карлсон BA; Парсонс TE; Хэтфилд DL; Халлгримссон B; Йирик FR. (август 2009 г.). «Остеохондропрогениторно-специфическая делеция гена тРНК селеноцистеина, Trsp, приводит к хондронекрозу и аномальному развитию скелета: предполагаемая модель болезни Кашина-Бека». PLOS Genetics . 5 (8): e1000616. doi : 10.1371/journal.pgen.1000616 . PMC 2721633 . PMID 19696890.
- ^ Ford-Hutchinson, Alice Fiona; Ali, Zenobia; Lines, Suzen Elizabeth; Hallgrímsson, Benedikt; Boyd, Steven Kyle; Jirik, Frank Robert (август 2007 г.). «Инактивация Pten в остеохондропрогениторных клетках приводит к аномалиям эпифизарных пластин роста и разрастанию скелета». Journal of Bone and Mineral Research . 22 (8): 1245–59. doi :10.1359/jbmr.070420. PMID 17456009.
