Ортодентикл гомеобокс 2
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ОТХ2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOTX2 , CPHD6, MCOPS5, гомеобокс Orthodenticle 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 600037; МГИ : 97451; гомологен : 11026; Генные карты : OTX2; OMA :OTX2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5015

18424

Ансамбль

ENSG00000165588

ENSMUSG00000021848

UniProt

Р32243

Р80206

РефСек (мРНК)

NM_001270523
NM_001270524
NM_001270525
NM_021728
NM_172337

RefSeq (белок)

NP_001257452
NP_001257453
NP_001257454
NP_068374
NP_758840

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 14: 56.8 – 56.82 МбХр 14: 48,9 – 48,91 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Гомеобоксный белок OTX2 — это белок , который у людей кодируется геном OTX2 . [ 5] [6]

Функция

Этот ген кодирует члена подсемейства bicoid гомеодомен - содержащих факторов транскрипции . Кодируемый белок действует как фактор транскрипции и играет роль в развитии мозга и сенсорных органов. Похожий белок у мышей требуется для правильного развития переднего мозга. Для этого гена были идентифицированы два варианта транскрипта, кодирующие различные изоформы. Могут существовать и другие альтернативные варианты сплайсинга, но их полноразмерные последовательности не были определены. [6]

Otx2 — это группа гомеобоксных генов, которые обычно описываются как организатор головы на стадии первичной полоски эмбрионального развития. Otx2, который является кодируемым белком, играющим роль фактора транскрипции, также, как было показано, участвует в региональном паттернировании среднего и переднего мозга . Эта группа генов демонстрирует позднее в прогрессии влияние на формирование органов чувств, гипофиза , эпифиза , внутреннего уха , глаза и зрительного нерва . Otx2 не только играет важную роль в развитии этой области, но и помогает обеспечить сохранность сетчатки и мозга. Эта группа генов играет огромную роль в развитии, и если она экспрессируется неправильно, это может иметь пагубные последствия для плода . Мутации Otx2 также были связаны с судорогами, задержками развития, низким ростом, структурными аномалиями гипофиза и ранним началом дегенерации сетчатки. Была выполнена модель « нокаута » на группе генов Otx2, чтобы увидеть, какие эффекты это окажет на сетчатку взрослого человека. Было обнаружено, что без экспрессии гена Otx2 в этой области происходит медленная дегенерация фоторецепторных клеток. Таким образом, доказано, что гомеобоксные гены Otx2 необходимы для формирования жизнеспособного эмбриона.

Otx2 необходим для развития сетчатки, ее созревания и определения судьбы фоторецепторов. Исследования на мышах показали, что развитие сетчатки регулируется в зависимости от типа и стадии клеток семью цис-регуляторными модулями Otx2. Три из этих цис-регуляторных модулей, O5, O7 и O9, указывают на три различных клеточных выражения Otx2. [7] Была создана линия мышей «knockin», в которой Crx (гомеопротеин семейства Otx) был заменен на Otx2 и наоборот, чтобы изучить функциональную заменяемость. Было обнаружено, что Crx и Otx2 не могут быть заменены в развитии фоторецепторов. Высокие уровни Otx2 индуцируют судьбу фоторецепторных клеток, но не судьбу биполярных клеток. Низкие уровни Otx2 ухудшают созревание и выживание биполярных клеток. [8] Исследования на курах подтвердили функциональную роль Otx2 в определении фоторецепторов. Otx2 также подавляет специфические ретинальные судьбы (такие как подтипы ретинальных ганглиев и горизонтальных клеток) сестринских клеток, способствуя спецификации фоторецепторов. [9]

Клиническое значение

Otx2 экспрессируется в мозге, ухе, носу и глазу, и в случае мутаций; это может привести к значительным аномалиям развития и расстройствам. Мутации в OTX2 могут вызывать расстройства глаз, включая анофтальмию и микрофтальмию . [10] Помимо анофтальмии и микрофтальмии, также наблюдались другие аномалии, такие как аплазия зрительного нерва, гипоплазия зрительного перекреста и диспластические зрительные яблоки. Другие дефекты, которые возникают из-за мутации гена Otx2, включают аномалии гипофиза и умственную отсталость. Аномальная структура и/или функция гипофиза, по-видимому, являются наиболее распространенной особенностью, связанной с мутациями Otx2. [11]

Otx2 также регулирует два других гена, Lhx1 и Dkk1, которые также играют роль в морфогенезе головы. [12] Otx2 требуется на ранних стадиях формирования эмбриона для инициирования движения клеток в направлении передней области и формирования передней висцеральной энтодермы . При отсутствии Otx2 это движение может быть затруднено, что можно преодолеть экспрессией Dkk1, но это не предотвращает развитие у эмбриона дефектов усечения головы. Отсутствие Otx2 и повышенная экспрессия Lhx1 также могут привести к серьезному усечению головы.

Было показано, что повышенная экспрессия Otx2 может привести к развитию у детей злокачественных опухолей головного мозга, называемых медуллобластомами .

Дублирование OTX2 участвует в патогенезе гемифациальной микросомии .

У мышей отсутствие Otx2 подавляет развитие головы. Эти «нокаутированные» мыши, у которых не формируется голова, имеют дефекты гаструляции и умирают в середине беременности с тяжелыми аномалиями мозга.

Роль Otx2 в зрительной пластичности

Недавние исследования выявили гомеопротеин Otx2 как возможный молекулярный «мессенджер», необходимый для пластичности зрения, обусловленной опытом, в критический период . [13] Первоначально участвующий в формировании головы эмбриона, Otx2 повторно экспрессируется в критический период у крыс (>P23) и регулирует созревание парвальбумин -экспрессирующих ГАМКергических интернейронов (PV-клеток), которые контролируют начало пластичности критического периода . [14] Выращивание в темноте с рождения и бинокулярная энуклеация крыс привели к снижению экспрессии PV-клеток и Otx2, что позволяет предположить, что эти белки обусловлены зрительным опытом. [14] Эксперименты с потерей функции Otx2 задержали пластичность глазного доминирования, нарушив развитие PV-клеток. [14] Исследования Otx2 и зрительной пластичности в критический период представляют особый интерес для изучения аномалий развития, таких как амблиопия . Необходимо провести больше исследований, чтобы определить, можно ли использовать Otx2 для терапевтического восстановления зрительной пластичности , чтобы помочь некоторым пациентам с амблиопией .

Роль в биологии эмбриональных стволовых клеток

Otx2 является ключевым регулятором самых ранних стадий дифференциации ES-клеток. [15] [16] Эктопическая экспрессия Otx2 приводит ES-клетки к дифференциации, даже в присутствии цитокина LIF. На молекулярном уровне индукция Otx2 частично компенсирует изменения экспрессии генов, вызванные сверхэкспрессией Nanog в отсутствие LIF. [15]

Роль в потреблении этанола у взрослых и плода

Ген Otx2 является важным фактором транскрипции в формировании дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки (VTA), области, расположенной в среднем мозге. VTA участвует в подкреплении наркотиками, обработке вознаграждения и зависимости у взрослых. Потребление этанола во время эмбриогенеза приводит к снижению мРНК Otx2 в центральной нервной системе, изменяя экспрессию генов. Это изменение экспрессии генов в центральной нервной системе в утробе матери может способствовать формированию зависимого поведения у взрослых. Чтобы определить, вызывает ли снижение Otx2 из-за этанола увеличение поведения, связанного с запоем, у взрослых, была использована лентивирусная шпильковая (sh)РНК для нацеливания на Otx2 и снижения уровня экспрессии Otx2 в VTA у мышей. Затем мышам вводили этанол. Было обнаружено, что Otx2 может способствовать возникновению запойного пьянства посредством транскрипционных изменений в VTA (Coles & Lasek, 2021.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165588 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021848 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kastury K, Druck T, Huebner K, Barletta C, Acampora D, Simeone A, Faiella A, Boncinelli E (июль 1994 г.). «Расположение генов EMX и OTX человека на хромосомах». Genomics . 22 (1): 41– 5. doi :10.1006/geno.1994.1343. PMID  7959790.
  6. ^ ab "Ген Энтреза: OTX2 ортодентикулярный гомеобокс 2".
  7. ^ Chan CS, Lonfat N, Zhao R, Davis AE, Li L, Wu MR и др. (Июль 2020 г.). «Экспрессия Otx2, специфичная для типа и стадии клеток, регулируется множественными факторами транскрипции и цис-регуляторными модулями в сетчатке». Development . 147 (14): 1. doi :10.1242/dev.187922. PMC 7406324 . PMID  32631829. 
  8. ^ Ямамото Х, Кон Т, Омори Й, Фурукава Т (январь 2020 г.). «Функциональная и эволюционная диверсификация Otx2 и Crx в развитии фоторецепторов сетчатки позвоночных и биполярных клеток». Cell Reports . 30 (3): 658–671.e5. doi : 10.1016/j.celrep.2019.12.072 . PMID  31968244.
  9. ^ Ghinia Tegla MG, Buenaventura DF, Kim DY, Thakurdin C, Gonzalez KC, Emerson MM (апрель 2020 г.). «OTX2 подавляет выбор судьбы сестринских клеток в развивающейся сетчатке, способствуя спецификации фоторецепторов». eLife . 9 : 1. doi : 10.7554/eLife.54279 . PMC 7237216 . PMID  32347797. 
  10. ^ Verma AS, Fitzpatrick DR (ноябрь 2007 г.). «Анофтальмия и микрофтальмия». Orphanet Journal of Rare Diseases . 2 : 47. doi : 10.1186/1750-1172-2-47 . PMC 2246098. PMID  18039390. 
  11. ^ Schilter KF, Schneider A, Bardakjian T, Soucy JF, Tyler RC, Reis LM, Semina EV (февраль 2011 г.). «Синдром микрофтальмии OTX2: четыре новые мутации и описание фенотипа». Clinical Genetics . 79 (2): 158– 68. doi :10.1111/j.1399-0004.2010.01450.x. PMC 3017659 . PMID  20486942. 
  12. ^ Ip CK, Fossat N, Jones V, Lamonerie T, Tam PP (октябрь 2014 г.). «Формирование головы: OTX2 регулирует активность Dkk1 и Lhx1 в передней мезентодерме». Development . 141 (20): 3859– 67. doi : 10.1242/dev.114900 . PMID  25231759.
  13. ^ Sugiyama S, Prochiantz A, Hensch TK (апрель 2009 г.). «От формирования мозга к пластичности: взгляд на гомеопротеин Otx2». Развитие, рост и дифференциация . 51 (3): 369–77 . doi : 10.1111/j.1440-169X.2009.01093.x . PMID  19298552. S2CID  9458255.
  14. ^ abc Sugiyama S, Di Nardo AA, Aizawa S, Matsuo I, Volovitch M, Prochiantz A, Hensch TK (август 2008 г.). «Зависящий от опыта перенос гомеопротеина Otx2 в зрительную кору активирует постнатальную пластичность». Cell . 134 (3): 508– 20. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.054 . PMID  18692473. S2CID  3110858.
  15. ^ ab Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. et al. Молекулярная логика самообновления, индуцированного Nanog, в эмбриональных стволовых клетках мышей. Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
  16. ^ Otx2 является внутренним детерминантом состояния эмбриональных стволовых клеток и необходим для перехода к стабильному состоянию эпибластных стволовых клеток, Дарио Акампора, Лука Дж. Ди Джованнантонио, Антонио Симеоне, Development 2013 140: 43-55; doi: 10.1242/dev.085290

Дальнейшее чтение

  • Millet S, Bloch-Gallego E, Simeone A, Alvarado-Mallart RM (декабрь 1996 г.). «Каудальный предел экспрессии гена Otx2 как маркер границы среднего и заднего мозга: исследование с использованием гибридизации in situ и гомотопических трансплантатов цыплят и перепелов». Development . 122 (12): 3785– 97. doi : 10.1242/dev.122.12.3785 . PMID  9012500.
  • Larsen KB, Lutterodt MC, Møllgård K, Møller M (июль 2010 г.). «Экспрессия гомеобоксных генов OTX2 и OTX1 в раннем развитии человеческого мозга». Журнал гистохимии и цитохимии . 58 (7): 669– 78. doi :10.1369 / jhc.2010.955757. PMC  2889402. PMID  20354145.
  • Kimura C, Takeda N, Suzuki M, Oshimura M, Aizawa S, Matsuo I (октябрь 1997 г.). «Цис-действующие элементы, сохраняющиеся у генов Otx2 мыши и рыбы-собаки, управляют экспрессией в клетках мезэнцефального нервного гребня». Development . 124 (20): 3929– 41. doi :10.1242/dev.124.20.3929. PMID  9374391.
  • Гат-Яблонски Г. (сентябрь 2011 г.). «Развитие мозга — это многоуровневый регулируемый процесс — случай гена OTX2». Pediatric Endocrinology Reviews . 9 (1): 422–30 . PMID  22783640.
  • Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, Lamonerie T (2010). «Деление гена Otx2 в сетчатке взрослых мышей вызывает быструю дистрофию RPE и медленную дегенерацию фоторецепторов». PLOS ONE . ​​5 (7): e11673. Bibcode :2010PLoSO...511673B. doi : 10.1371/journal.pone.0011673 . PMC  2908139 . PMID  20657788.
  • Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (июнь 2006 г.). «Пороки развития глаза: роль PAX6, SOX2 и OTX2». Clinical Genetics . 69 (6): 459– 70. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x. PMID  16712695. S2CID  5676139.
  • Simeone A, Acampora D, Mallamaci A, Stornaiuolo A, D'Apice MR, Nigro V, Boncinelli E (июль 1993 г.). «Ген позвоночных, связанный с ортодентикулой, содержит гомеодомен класса бикоидов и разграничивает переднюю нейроэктодерму в гаструлирующем эмбрионе мыши». The EMBO Journal . 12 (7): 2735– 47. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05935.x. PMC  413524 . PMID  8101484.
  • Нагао Т., Лойцингер С., Акампора Д., Симеоне А., Финкельштейн Р., Райхерт Х., Фурукубо-Токунага К. (март 1998 г.). «Спасение развития дефектов головного мозга дрозофилы с помощью генов Otx человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (7): 3737– 42. Бибкод : 1998PNAS...95.3737N. дои : 10.1073/pnas.95.7.3737 . ЧВК  19906 . ПМИД  9520436.
  • Bobola N, Briata P, Ilengo C, Rosatto N, Craft C, Corte G, Ravazzolo R (апрель 1999 г.). "Гомеодоменный белок OTX2 связывает элемент ДНК, необходимый для экспрессии гена белка, связывающего межфоторецепторный ретиноид". Механизмы развития . 82 ( 1– 2): 165– 9. doi : 10.1016/S0925-4773(98)00162-2 . PMID  10354480. S2CID  8567802.
  • Fong SL, Fong WB (апрель 1999). «Элементы, регулирующие транскрипцию гена человеческого интерстициального ретиноид-связывающего белка (IRBP) в культивируемых клетках ретинобластомы». Current Eye Research . 18 (4): 283– 91. doi :10.1076/ceyr.18.4.283.5360. PMID  10372988.
  • Nakano T, Murata T, Matsuo I, Aizawa S (январь 2000 г.). «OTX2 напрямую взаимодействует с LIM1 и HNF-3beta». Biochemical and Biophysical Research Communications . 267 (1): 64– 70. doi :10.1006/bbrc.1999.1872. PMID  10623575.
  • Takeda K, Yokoyama S, Yasumoto Ki, Saito H, Udono T, Takahashi K, Shibahara S (январь 2003 г.). "OTX2 регулирует экспрессию таутомеразы ДОФАхрома в пигментном эпителии сетчатки человека". Biochemical and Biophysical Research Communications . 300 (4): 908– 14. doi :10.1016/S0006-291X(02)02934-0. PMID  12559959.
  • Martínez-Morales JR, Dolez V, Rodrigo I, Zaccarini R, Leconte L, Bovolenta P, Saule S (июнь 2003 г.). "OTX2 активирует молекулярную сеть, лежащую в основе дифференциации пигментного эпителия сетчатки". Журнал биологической химии . 278 (24): 21721– 31. doi : 10.1074/jbc.M301708200 . PMID  12663655.
  • Puelles E, Annino A, Tuorto F, Usiello A, Acampora D, Czerny T, Brodski C, Ang SL, Wurst W, Simeone A (май 2004 г.). "Otx2 регулирует протяженность, идентичность и судьбу нейрональных доменов-предшественников в вентральной части среднего мозга". Development . 131 (9): 2037– 48. doi : 10.1242/dev.01107 . PMID  15105370.
  • Boon K, Eberhart CG, Riggins GJ (февраль 2005 г.). «Геномная амплификация ортодентикального гомолога 2 в медуллобластомах». Cancer Research . 65 (3): 703– 7. doi : 10.1158/0008-5472.703.65.3 . PMID  15705863. S2CID  2634567.
  • Di C, Liao S, Adamson DC, Parrett TJ, Broderick DK, Shi Q, Lengauer C, Cummins JM, Velculescu VE, Fults DW, McLendon RE, Bigner DD, Yan H (февраль 2005 г.). «Идентификация OTX2 как онкогена медуллобластомы, продукт которого может быть нацелен полностью транс-ретиноевой кислотой». Cancer Research . 65 (3): 919– 24. doi : 10.1158/0008-5472.919.65.3 . PMID  15705891. S2CID  14049573.
  • Рэгге Н.К., Браун А.Г., Полошек К.М., Лоренц Б., Хендерсон Р.А., Кларк М.П., ​​Рассел-Эггитт И., Филдер А., Геррелли Д., Мартинес-Барбера Дж.П., Раддл П., Херст Дж., Коллин Дж.Р., Солт А., Купер С.Т., Томпсон П.Дж., Сисодия С.М., Уильямсон К.А., Фитцпатрик Д.Р., ван Хейнинген В., Хэнсон И.М. (июнь 2005 г.). «Гетерозиготные мутации OTX2 вызывают серьезные пороки развития глаз». Американский журнал генетики человека . 76 (6): 1008–22 . дои : 10.1086/430721. ПМЦ  1196439 . ПМИД  15846561.
  • Brunet I, Weinl C, Piper M, Trembleau A, Volovitch M, Harris W, Prochiantz A, Holt C (ноябрь 2005 г.). «Транскрипционный фактор Engrailed-2 направляет аксоны сетчатки». Nature . 438 (7064): 94– 8. Bibcode :2005Natur.438...94B. doi :10.1038/nature04110. PMC  3785142 . PMID  16267555.
  • Chatelain G, Fossat N, Brun G, Lamonerie T (июль 2006 г.). «Молекулярное препарирование выявляет сниженную активность и не доминирующий отрицательный эффект у мутантов OTX2 человека». Журнал молекулярной медицины . 84 (7): 604– 15. doi :10.1007/s00109-006-0048-2. PMID  16607563. S2CID  36896471.
  • Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (май 2006 г.). «Сеть взаимодействия белок-белок при наследственных атаксиях и расстройствах дегенерации клеток Пуркинье у человека». Cell . 125 (4): 801– 14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID  16713569. S2CID  13709685.
  • Heimbucher T, Murko C, Bajoghli B, Aghaallaei N, Huber A, Stebegg R, Eberhard D, Fink M, Simeone A, Czerny T (январь 2007 г.). "Gbx2 и Otx2 взаимодействуют с доменом WD40 корепрессоров Groucho/Tle". Молекулярная и клеточная биология . 27 (1): 340–51 . doi :10.1128/MCB.00811-06. PMC  1800652. PMID  17060451 .

Coles, C., & Lasek, AW (2021). Употребление этанола в запоях увеличивает экспрессию генов otx2, wnt1 и mdk в вентральной области покрышки у взрослых мышей. Neuroscience Insights, 16, 263310552110098. https://doi.org/10.1177/26331055211009850 == Внешние ссылки ==

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Orthodenticle_homeobox_2&oldid=1194531136"