Глазной альбинизм 1 типа
Наиболее распространенный тип глазного альбинизма
Медицинское состояние
Глазной альбинизм 1 типа
Другие именаСиндром Неттлшипа–Фоллса
Глазной альбинизм 1 типа наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.
СпециальностьЭндокринология 

Глазной альбинизм типа 1 (OA1) является наиболее распространенным типом глазного альбинизма , с частотой 1:50 000. [1] [2] Это наследуемое классическое менделевское Х -сцепленное рецессивное заболевание, при котором пигментный эпителий сетчатки лишен пигмента, в то время как волосы и кожа выглядят нормальными. [3] [4] Поскольку это обычно Х-сцепленное заболевание, оно встречается в основном у мужчин, в то время как женщины являются носителями, если они не гомозиготны . [5] Около 60 миссенс- и нонсенс-мутаций , вставок и делеций были идентифицированы в Oa1 . Мутации в OA1 связаны с дефектным гликозилированием и, следовательно, с неправильным внутриклеточным транспортом. [6]

Эпонимами названия «синдром Неттлшипа–Фоллса» являются имена офтальмологов Эдварда Неттлшипа и Гарольда Фрэнсиса Фоллса .

Признаки и симптомы

OA1 распознается по многим различным симптомам. Снижение остроты зрения сопровождается непроизвольными движениями глаза, называемыми нистагмом . Астигматизм - это состояние, при котором возникает значительная рефракционная ошибка . Более того, глаза альбиносов становятся косыми, состояние, называемое «ленивыми глазами» или косоглазием . Поскольку пигмента очень мало, радужная оболочка становится полупрозрачной и отражает свет обратно. Она кажется зеленой или фиолетовой. Однако самая важная часть глаза, ямка , которая отвечает за острое зрение, не развивается должным образом, что, вероятно, указывает на роль меланина на стадиях развития глаза. У некоторых затронутых людей может также развиться светобоязнь / фотодисфория. Все эти симптомы обусловлены отсутствием пигментации сетчатки. Более того, в глазу альбиносов нервы от задней части глаза к мозгу могут не следовать обычному пути. В глазу альбиноса глазного больше нервов пересекают заднюю часть глаза в противоположную сторону мозга вместо того, чтобы идти в обе стороны мозга, как в нормальном глазу. [7] Глаз альбиноса глазного выглядит голубовато-розовым по цвету и вообще не имеет пигментации в отличие от нормального глаза. Женщины-носители имеют области гипо- и гиперпигментации на глазном дне из-за инактивации Х-хромосомы и частичного просвечивания радужной оболочки. У них не проявляются какие-либо другие симптомы, характерные для людей с OA1. [8] [9]

Молекулярная биология

Ген Oa1 человека был идентифицирован позиционным клонированием как ген размером 40kb, сопоставленный с Xp22.3-Xp22.2. [5] [10] Позже был также идентифицирован и клонирован мышиный гомолог гена Oa1 человека . Он кодирует белок длиной 404 аминокислоты с тремя потенциальными сайтами гликозилирования. Было обнаружено, что транскрипт очень хорошо экспрессируется в ретинальном пигментном эпителии и коже и в гораздо меньшей степени в мозге и надпочечниках. [10]

Мутации в Oa1 были хорошо охарактеризованы и изучены с использованием различных методов, таких как анализы саузерн-блоттинга , одноцепочечный конформационный полиморфизм и анализ последовательностей. [11] Большинство этих мутаций, как сообщается, происходят в N-конце и несколько в трансмембранных областях, но очень редко в очень консервативном цитоплазматическом C-конце. Популяции, принадлежащие к разным этническим группам, были тщательно проанализированы, и была создана база данных, регистрирующая детали мутаций, связанных с OA1. [12] Всего на сегодняшний день было сообщено о 25 миссенс-мутациях, 2 нонсенс-мутациях, 9 мутациях сдвига рамки и 5 мутациях сплайсинга. [10] В дополнение к этим мутациям также происходит несколько делеций в одном или многих экзонах гена Oa1 , особенно в экзоне 2. Предполагается, что эти делеции происходят из-за неравного кроссинговера из-за наличия фланкирующих областей Alu . В некоторых случаях весь ген Oa1 удаляется вместе с другими смежными генами. Также было обнаружено много различных полиморфизмов, в основном в интроне 1. [10]

Тканеспецифический контроль транскрипции Oa1 осуществляется с помощью 617-парного E-box региона, связанного с Mitf. [13] Было показано, что Mitf регулирует экспрессию многих меланосомных генов, таких как TYR и TRP-1, через мотив E-box (CATGTG). Ветрини и др. использовали аденовирусные векторы для изучения тканеспецифичности транскрипции Oa1 через Mitf и наблюдали, что эта регуляция сохраняется в гене Oa1 человека . [14]

Альбинизм

Термин альбинизм [L. albus означает «белый»] относится к гетерогенной группе врожденных нарушений в биогенезе пигмента меланина . Процесс пигментации может быть нарушен одним или многими способами из-за мутаций. Аномальная пигментация может быть на уровне эмбриогенеза в областях, где меланоциты не заселяются. Путь биосинтеза меланина также может быть затронут из-за мутаций. Иногда один или несколько генов, ответственных за биогенез органелл, могут быть мутированы. [15]

Альбинизм может проявляться как глазокожный (OCA) или просто глазной (OA). Существует не менее десяти различных типов OCA и четыре типа OA. [2] [11] OCA относится к группе аутосомно- рецессивных заболеваний, при которых меланин снижен или даже отсутствует, что приводит к бледной коже с повышенным риском рака кожи. OCA1 вызывается мутациями в гене тирозиназы, влияющими на его каталитическую или синтетическую активность. [15] OCA2 — это состояние, при котором ген TYR не мутирует, но мутирует полипептид P. Мутационные дефекты в белке TRP-1 приводят к OCA3.

Глазной альбинизм является результатом дефектов в системе меланина, которые могут возникнуть либо из-за дефектов рецептора OA1, либо из-за мутаций гена Tyr или транспортера P. [15]

Структура белка OA1

Продукт гена Oa1 человека был первоначально идентифицирован как белок 60 кДа, образованный из предшественника 46-48 кДа. [5] Заболевание OA1 вызвано дефектом рецептора OA1. Было показано, что этот рецептор похож на рецепторы, сопряженные с G-белком класса C (GPCR). Рецептор OA1 имеет характерную структуру GPCR - 7 трансмембранных спиралей с 3 цитоплазматическими петлями и 3 внеклеточными петлями, а также внеклеточным N-концом и цитоплазматическим C-концом. Недавно был найден лиганд, активирующий этот рецептор. [16] Недавняя вычислительная работа дала некоторое представление о трехмерной структуре этого белка и его динамических взаимодействиях с его известными лигандами. [17]

Локализация белка OA1

Шен и др. создали белки слияния между OA1 и GFP. [5] Меланосомная локализация OA1 была подтверждена иммуноэлектронной микроскопией и другими подобными методами. Были сравнены паттерны локализации дикого типа OA1-GFP и мутировавшего OA1-GFP. Дикий тип OA1 локализовался в поздних эндосомальных или лизосомальных компартментах. Это подтверждается данными Самаравиры и др. о том, что OA1 колокализуется с Lamp1, который является маркером позднего эндосомального компартмента. Следовательно, OA1 может перемещаться из этого компартмента в меланосомы. [18]

Помимо сетчатки и меланомы, продукт белка OA1 также был обнаружен в пигментных клетках человека, таких как гликопротеин меланосомной мембраны. [2] Это говорит о том, что OA1 может быть вовлечен в биогенез меланосом. Исследования коиммунопреципитации OA1 с G β и G αi в экстрактах меланоцитов выявили его специфическое взаимодействие с G αi . [1] Дальнейшие исследования также показали, что OA1 специфически взаимодействует с подтипом G αi3 . [19] [20] [21] Более того, поскольку OA1 является органеллярным GPCR, он может представлять собой неопознанный путь в меланосоме. До недавнего времени считалось, что вероятный лиганд для OA1 может находиться в меланосомном просвете, возможно, в одном из компонентов меланогенного пути, поскольку он так тесно связан с биогенезом меланосом. [2] Теперь это доказано. [16]

Исследования Самаравиры и др. выявили OA1 как эндолизосомальный белок. [22] Шиаффино и др. уже доказали, что это интегральный мембранный белок. [6] Ньютон и др. показали, что у него есть три вероятных участка гликозилирования. [23] Кроме того, было обнаружено, что OA1 стимулируется α-меланокортин-стимулирующим гормоном, но ингибируется сигнальным белком агути. [22] Тот факт, что OA1 реагирует на модификаторы меланина, указывает на его вероятную роль в меланогенезе. Как и другие меланосомальные белки TYR и TRP-1, процессинг OA1 также происходит в аппарате Гольджи. [24] Эндогенный белок OA1, экспрессируемый нормальными меланоцитами человека, обнаруживается как белок 60 кДа. [ необходима цитата ]

Взаимодействие рецептора и лиганда

Совсем недавно орфанный рецептор OA1 был деорфанирован. Исследования показали, что L-ДОФА является специфическим лигандом для рецептора OA1. [25] L-ДОФА является побочным продуктом пути биосинтеза меланина. Во время синтеза меланина L-ДОФА высвобождается в сетчатку в ретинальном пигментном эпителии и необходим для определенных стадий развития сетчатки. Активация рецептора OA1 L-ДОФА приводит к секреции нейротропного фактора ретинальным пигментным эпителием, который помогает в нормальном развитии сетчатки. [16]

Мутации

Мутанты OA1 были разделены на две основные группы на основе гликозилирования и локализации. В то время как группа I состояла из нормально гликозилированного OA1, группа II представляла собой аберрантно гликозилированный OA1, который неотличим от дикого типа. [5] Однако оба эти исследования показали, что в >60% этих мутаций белок сохранялся в ER, что, как предполагается, является основной причиной OA1. Они также показали, что уровни белка резко снизились, вероятно, из-за неправильного сворачивания белка в ER. Некоторые из мутаций, зарегистрированных во второй и третьей цитоплазматических петлях (известно, что эти регионы имеют решающее значение для нисходящей сигнализации GPCR), как полагают, влияют на передачу сигналов от OA1 через G-белки. [5] [24]

СортЛокализацияМутации
яЭндоплазматический ретикулум: миссенс-мутации на N-концеГ35Д, Л39Р
IILAMP2-положительные гранулы и ERD78V, G84R, C116R, G118E, A173D, W292G
IIIЛизосомальный компартментВ133Р, А138В, С152Н, Т232К, Е235К

Функции ОА1

Хотя точная роль OA1 еще не подтверждена, многие исследования дают подсказки о возможных ролях OA1. Продукт гена Oa1 может быть вовлечен в везикулярный транспорт или сортировку их в меланосомы. [22] Также считается, что он участвует в перераспределении рецепторов маннозо-6-фосфата, что предполагает его важность для меланогенеза. [1] Литература показывает, что он играет важную роль на последних стадиях роста и созревания меланосом. Этот вывод основан на том факте, что нет никаких промежуточных звеньев слияния меланосомы с меланосомой, и количество меланосом уменьшается только при созревании клетки, а не на начальных стадиях развития. Было показано, что ряд генов у Drosophila, таких как ген hook , которые изменяют гранулы глазного пигмента, влияют на доставку лизосом. [10] Более того, было обнаружено, что в нормальных условиях меланосомные белки нормально перемещаются в поздние эндосомы, тогда как при отсутствии OA1 они продолжают накапливаться в зрелых меланосомах. Это может означать, что OA1 действует как стоп-сигнал для роста меланосом. [26]

Патофизиология

Микроскопическое исследование ретинального пигментного эпителия и пигментных клеток кожи (меланоцитов) людей, страдающих глазным альбинизмом типа 1, показывает наличие характерных макромеланосом, хотя кожа выглядит нормальной. [10] Исследования на мышах с нокаутом Oa1 показывают, что эти гигантские меланосомы появляются из-за аномального роста одной меланосомы, а не из-за агрегации или слияния многих меланосом. Эти макроглобулы меланина, вероятно, образуются из-за неспособности меланосом отделиться от системы ER - Гольджи с накоплением ферментов и других секреторных белков, что приводит к увеличению размера органелл. Однако Инцерти и др. противоречат вышеприведенной теории. [2]

Диагноз

Уход

На сегодняшний день не существует лечения глазного альбинизма, вероятно, потому, что мало что известно о функции рецептора и его роли в патофизиологии этого состояния. Хотя хирургическое вмешательство при косоглазии иногда полезно, похоже, что нет надежного средства от него, пока причина глазного альбинизма не будет точно установлена. [7] Однако с недавним открытием лиганда восходящего потока (L-ДОФА) и открытием возможного партнера Oa1 по нисходящему потоку G альфа (Gai3) путь Oa1 становится более ясным, и будущее исследований Oa1 выглядит многообещающим. [16]

Touloukian et al. иммунологически охарактеризовали OA1 как антиген дифференцировки меланомы/меланоцитов. [27] Данные проточной цитометрии показывают, что все OA1-специфические Т-клетки являются CD8+. Это указывает на то, что пептид OA1 обрабатывается и представлен на поверхности клеток меланомы для распознавания антиген-специфическими Т-клетками. Более того, распознавание OA1 Т-клетками вызывает выработку цитокинов OA1-специфическими Т-клетками. Это означает, что OA1 является потенциальной мишенью для вакцин против меланомы. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ abc WS, Эттинг (февраль 2002 г.). «Новые сведения о глазном альбинизме типа 1 (OA1): мутации и полиморфизмы гена Oa1». Human Mutation . 19 (2): 85–92 . doi : 10.1002/humu.10034 . PMID  11793467. S2CID  42778083.
  2. ^ abcde Incerti, Barbara (2000). "Oa1 knock-out: New insights on the pathogenesis of ocular albinism type 1". Human Molecular Genetics . 9 (19): 2781– 2788. doi : 10.1093/hmg/9.19.2781 . PMID  11092754.
  3. ^ Бернс, В. Н., Шиаффино, В. М. и Льюис, Р. А. (1998). Повторная передача Х-сцепленного глазного альбинизма типа 1 носителем-донором ооцитов. Fertility and Sterility 70(6): 1169.
  4. ^ Карден, SM, Буасси, RE, Шотткер, PJ и Гуд, WV (1998). Альбинизм: современная молекулярная диагностика. British Journal of Ophthalmology 82: 189.
  5. ^ abcdef Шен, Бин (август 2001 г.). «Глазной альбинизм 1: больше, чем кажется на первый взгляд». Pigment Cell Research . 14 (4): 243–248 . doi : 10.1034/j.1600-0749.2001.140403.x . PMID  11549106.
  6. ^ ab Скьяффино, М.В., д'Аддио, М., Аллони, А., Баширотто, К., Валетти, К., Кортезе, К., Пури, К., Басси, М.Т., Колла, К., Де Лука, М., Таккетти К. и Баллабио А. (1999). Глазной альбинизм: свидетельства дефекта внутриклеточной системы передачи сигналов. Природная генетика 23: 108.
  7. ^ ab "NOAH - Ocular". www.albinism.org . Архивировано из оригинала 2002-02-23.
  8. ^ Surace, EM, Angeletti, B., Ballabio, A. и Marigo, V. (2000). Паттерн экспрессии гена глазного альбинизма типа 1 ( Oa1 ) в мышином ретинальном пигментном эпителии. Investigative Ophthalmology and Visual Science 41(13): 4333.
  9. ^ Лауронен, Л., Ялканен, Р., Хуттунен, Дж., Карлссон, Э., Туупанен, С., Линд, С., Форсиус, Х., Санкила, Э.М. и Алитало, Т. (2005). Аномальный кроссинговер оптических волокон, обнаруженный вызванными магнитными полями у пациентов с глазным альбинизмом с новой мутацией в гене OA1. British Journal of Ophthalmology 89: 820.
  10. ^ abcdef Эттинг, Уильямс С. (1999). «Молекулярная основа альбинизма: мутации и полиморфизмы генов пигментации, связанные с альбинизмом». Human Mutation . 13 (2): 99– 115. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:2<99::AID-HUMU2>3.0.CO;2-C . PMID  10094567. S2CID  27315644.
  11. ^ ab Hegde, M., Lewis, RA и Richards, CS (2002). Диагностическое ДНК-тестирование на Х-сцепленный глазной альбинизм (OA1) с иерархическим протоколом скрининга мутаций. Genetic Testing 6(1): 7.
  12. ^ http://www.cbc.umm.edu/tad [ мертвая ссылка ‍ ]
  13. ^ Vetrini, F., Auricchio, A., Du, J., Angeletti, B., Fisher, DE, Ballabio, A. и Marigo, V. (2004). Фактор транскрипции микрофтальмиса (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом. Молекулярная и клеточная биология 24(15): 6550.
  14. ^ Vetrini F.; Auricchio A.; Du J.; Angeletti B.; Fisher DE; Ballabio A.; Marigo V. (2004). «Транскрипционный фактор микрофтальмиса (Mitf) контролирует экспрессию гена глазного альбинизма типа 1: связь между синтезом меланина и биогенезом меланосом». Mol Cell Biol . 24 (15): 6550– 6559. doi :10.1128/mcb.24.15.6550-6559.2004. PMC 444869. PMID  15254223 . 
  15. ^ abc Кушимото, Цунетто (2001). «Модель биогенеза меланосом, основанная на очистке и анализе ранних меланосом». PNAS . 98 (19): 10698– 10703. Bibcode :2001PNAS...9810698K. doi : 10.1073/pnas.191184798 . PMC 58529 . PMID  11526213. 
  16. ^ abcd Лопес, Ванесса М (2008). «L-ДОФА — эндогенный лиганд для ОА1». PLOS Biology . 6 (9): e236. doi : 10.1371/journal.pbio.0060236 . PMC 2553842. PMID  18828673 . 
  17. ^ Ghosh A.; Sonavane U.; Andhirka SK; Aradhyam GK; Joshi R. (2012). «Структурное понимание человеческого белка GPCR OA1: вычислительная перспектива». Журнал молекулярного моделирования . 18 (5): 2117– 2133. doi :10.1007/s00894-011-1228-8. PMID  21938455. S2CID  36026237.
  18. ^ Самаравира, Преминда (2001). «Продукт гена мышиного глазного альбинизма 1 — эндолизосомальный белок». Experimental Eye Research . 72 (3): 319– 329. doi :10.1006/exer.2000.0962. PMID  11180981.
  19. ^ Young, Alejandra; Powelson, Elisabeth B.; Whitney, Irene E.; Raven, Mary A.; Nusinowitz, Steven; Jiang, Meisheng; Birnbaumer, Lutz; Reese, Benjamin E.; Farber, Debora B. (2008-07-01). "Участие OA1, внутриклеточного GPCR, и Gαi3, его связывающего белка, в меланосомном биогенезе и формировании оптического пути". Investigative Ophthalmology & Visual Science . 49 (7): 3245– 3252. doi :10.1167/iovs.08-1806. ISSN  0146-0404. PMC 2881626. PMID 18378571  . 
  20. ^ Young, Alejandra; Jiang, Meisheng; Wang, Ying; Ahmedli, Novruz B.; Ramirez, John; Reese, Benjamin E.; Birnbaumer, Lutz; Farber, Debora B. (2011-09-08). "Специфическое взаимодействие Gαi3 с рецептором, сопряженным с G-белком Oa1, контролирует размер и плотность меланосом в пигментном эпителии сетчатки". PLOS ONE . ​​6 (9): e24376. Bibcode :2011PLoSO...624376Y. doi : 10.1371/journal.pone.0024376 . PMC 3169599 . PMID  21931697. 
  21. ^ Young, Alejandra; Wang, Ying; Ahmedli, Novruz B.; Jiang, Meisheng; Farber, Debora B. (2013-09-30). "Конститутивно активный белок Gαi3 исправляет аномальный фенотип пигментного эпителия сетчатки у мышей Oa1−/−". PLOS ONE . ​​8 (9): e76240. doi : 10.1371/journal.pone.0076240 . PMC 3787026 . PMID  24098784. 
  22. ^ abc Samaraweera, P., Shen, B., Newton, JM, Barsh, GS и Orlow, SJ (2001). Продукт гена мышиного глазного альбинизма 1 — эндолизосомный белок. Experimental Eye Research 72: 319.
  23. ^ Ньютон, Дж. М., Орлов, С. Дж. и Барш, Г. С. (1996). Выделение и характеристика мышиного гомолога гена X-сцепленного глазного альбинизма (OA1). Геномика 37: 219.
  24. ^ Аб д'Аддио, М., Пиццигони, А., Басси, М.Т., Баширотто, К., Валетти, К., Инчерти, Б., Клементи, М., Де Лука, М., Баллабио, А. и Скьяффино. , МВ (2000). Нарушение внутриклеточного транспорта и процессинга OA1 является основной причиной глазного альбинизма типа 1. Human Molecular Genetics 9(20): 3011.
  25. ^ Гросс, Л. (2008). Молекулярная связь между альбинизмом и нарушениями зрения. PLoS Biology 6(9): e248.
  26. ^ Шен, Б., Розенберг, Б. и Орлов, С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомальные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: последствия мутаций, вызывающих заболевания, и их влияние на биогенез меланосом. Traffic 2: 202.
  27. ^ Шен, Б., Розенберг, Б. и Орлов, С.Дж. (2001). Внутриклеточное распределение и поздние эндосомальные эффекты продукта гена глазного альбинизма типа 1: Последствия мутаций, вызывающих заболевания, и их влияние на биогенез меланосом. Traffic 2: 202.

Дальнейшее чтение

  • Статья GeneReview/NCBI/NIH/UW о глазном альбинизме, сцепленном с Х-хромосомой
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Окулярный_альбинизм_тип_1&oldid=1256383510"