OXCT1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
OXCT1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOXCT1 , OXCT, SCOT, 3-оксокислота CoA-трансфераза 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 601424; МГИ : 1914291; гомологен : 377; Генные карты : OXCT1; OMA :OXCT1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5019

67041

Ансамбль

ENSG00000083720

ENSMUSG00000022186

UniProt

Р55809

Q9D0K2

РефСек (мРНК)

NM_000436

NM_024188

RefSeq (белок)

NP_077150

Местоположение (UCSC)Хр 5: 41,73 – 41,87 МбХр 15: 4.06 – 4.18 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

3-оксокислота CoA-трансфераза 1 (OXCT1) — это фермент , который у людей кодируется геном OXCT1 . [5] [6] Он также известен как сукцинил-CoA-3-оксалокислота CoA-трансфераза ( SCOT ). Мутации в гене OXCT1 связаны с дефицитом сукцинил-CoA:3-оксокислота CoA-трансферазы . [7] Этот ген кодирует члена семейства генов 3-оксокислота CoA-трансферазы. Кодируемый белок представляет собой гомодимерный митохондриальный матричный фермент, который играет центральную роль в катаболизме внепеченочных кетоновых тел , катализируя обратимый перенос кофермента A (CoA) из сукцинил-CoA в ацетоацетат . [6]

Структура

Ген

Ген OXCT1 находится на хромосоме 5 в полосе 5p13. OXCT1 охватывает длину более 100 кб и включает 17 экзонов . [8]

Белок

Кристаллическая структура человеческого OXCT1 показывает, что он является гомодимером с двумя активными сайтами . Каждый из его мономеров содержит N- и C-концевые домены, которые разделяют α/β структурную складчатость, характерную для членов семейства трансфераз I CoA. Эти концевые домены соединены линкерной областью и образуют активный сайт фермента. В частности, консервативный остаток Glu344 в активном сайте отвечает за каталитическую функцию фермента, атакуя субстрат сукцинил-CoA, что приводит к образованию промежуточного тиоэфира фермент-CoA . [9]

Функция

OXCT1 является членом семейства CoA-трансфераз I, которое, как известно, катализирует перенос CoA между группами карбоновых кислот . [9] [10] В частности, OXCT1 катализирует первый, лимитирующий скорость шаг в кетолизе , перенося CoA из сукцинил-CoA в ацетоацетат, давая ацетоацетил-CoA (AcAc-CoA). Продукт AcAc-CoA затем может быть преобразован ацетоацетил -CoA-тиолазой в ацетил-CoA , который входит в цикл лимонной кислоты для генерации энергии для клетки. [9] В результате OXCT1 позволяет клеткам использовать энергию, запасенную в кетоновых телах, синтезируемых печенью в условиях дефицита энергии, таких как низкий уровень глюкозы . [11] Кроме того, активность OXCT1 приводит к образованию ацетил-КоА, который служит предшественником короткоцепочечных ацил-КоА и липидов в цитозоле . [12]

OXCT1 обнаружен в митохондриальном матриксе всех тканей, за исключением печени , хотя наиболее обильно он экспрессируется в тканях сердца , мозга и почек . [9] [11] Учитывая, что клетки печени функционируют в кетогенезе, а OXCT1 в кетолизе, OXCT1 может отсутствовать в печени, что позволяет образованию кетоновых тел продолжаться. [11]

Клиническое значение

Метаболические нарушения

Дефицит SCOT является редким аутосомно-рецессивным метаболическим расстройством , которое может привести к рецидивирующим эпизодам кетоацидоза и даже постоянному кетозу . Двадцать четыре мутации в гене человека OXCT1 были идентифицированы и связаны с дефицитом SCOT: три бессмысленные мутации, две вставочные мутации и 19 миссенс-мутаций. Эти мутации изменяют форму OXCT1 и, таким образом, функционируют различными способами, и они определяют, какие фенотипические осложнения могут возникнуть у пациента. Например, несколько миссенс-мутаций, которые заменяют более объемные или заряженные остатки, препятствуют правильному сворачиванию OXCT1, что приводит к более серьезным последствиям, таким как постоянный ацидоз. [9]

OXCT1 также был связан с диабетом. В исследовании Макдональда и др. было показано, что активность OXCT1 была ниже на 92% в островках поджелудочной железы пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с таковыми у здоровых пациентов, хотя причина в настоящее время неизвестна. [12]

Рак

Поскольку OXCT1 функционирует в метаболизме кетоновых тел, было предложено способствовать росту опухоли, предоставляя опухолевым клеткам дополнительный источник энергии. Поэтому ингибиторы кетонов могут оказаться эффективными при лечении пациентов с рецидивирующими и метастатическими опухолями. [13] Протеомное исследование выявило, что OXCT1 является одним из 16 белков, уровень которых повышается в клетках карциномы HepG2, обработанных противораковым средством Platycodin D. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000083720 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022186 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kassovska-Bratinova S, Fukao T, Song XQ, Duncan AM, Chen HS, Robert MF, Pérez-Cerdá C, Ugarte M, Chartrand C, Vobecky S, Kondo N, Mitchell GA (сентябрь 1996 г.). «Сукцинил-КоА: 3-оксокислотный КоА-трансфераза (SCOT): клонирование человеческой кДНК, картирование хромосом человека в 5p13 и обнаружение мутаций у пациента с дефицитом SCOT». American Journal of Human Genetics . 59 (3): 519–28 . PMC 1914926 . PMID  8751852. 
  6. ^ ab "Ген Entrez: OXCT1 3-оксокислота CoA трансфераза 1".
  7. ^ Fukao T, Mitchell G, Sass JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y (июль 2014 г.). «Метаболизм кетоновых тел и его дефекты». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 37 (4): 541– 51. doi :10.1007/s10545-014-9704-9. PMID  24706027. S2CID  21840932.
  8. ^ Fukao T, Mitchell GA, Song XQ, Nakamura H, Kassovska-Bratinova S, Orii KE, Wraith JE, Besley G, Wanders RJ, Niezen-Koning KE, Berry GT, Palmieri M, Kondo N (сентябрь 2000 г.). «Сукцинил-КоА:3-кетокислотная КоА-трансфераза (SCOT): клонирование гена человеческого SCOT, третичное структурное моделирование мономера человеческого SCOT и характеристика трех патогенных мутаций». Genomics . 68 (2): 144– 51. doi :10.1006/geno.2000.6282. PMID  10964512.
  9. ^ abcde Shafqat N, Kavanagh KL, Sass JO, Christensen E, Fukao T, Lee WH, Oppermann U, Yue WW (ноябрь 2013 г.). "Структурное картирование мутаций, вызывающих дефицит сукцинил-КоА:3-кетокислотного КоА-трансферазы (SCOT)". Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (6): 983– 7. doi :10.1007/s10545-013-9589-z. PMC 3825524 . PMID  23420214. 
  10. ^ EMBL-EBI, InterPro. "Семейство I трансферазы коэнзима А (IPR004165) < InterPro < EMBL-EBI". www.ebi.ac.uk . Получено 22 июля 2016 г.
  11. ^ abc Orii KE, Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Kondo N (июль 2008 г.). «Специфическое для печени подавление гена человека, кодирующего сукцинил-КоА: 3-кетокислоту КоА трансферазу». Журнал экспериментальной медицины Tohoku . 215 (3): 227–36 . doi : 10.1620/tjem.215.227 . PMID  18648183.
  12. ^ ab MacDonald MJ, Longacre MJ, Langberg EC, Tibell A, Kendrick MA, Fukao T, Ostenson CG (июнь 2009 г.). «Снижение уровня метаболических ферментов в островках поджелудочной железы у пациентов с диабетом 2 типа». Diabetologia . 52 (6): 1087– 91. doi :10.1007/s00125-009-1319-6. PMC 2903059 . PMID  19296078. 
  13. ^ Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, Whitaker-Menezes D, Howell A, Sotgia F, Lisanti MP (ноябрь 2012 г.). «Утилизация кетоновых тел стимулирует рост опухоли и метастазы». Cell Cycle . 11 (21): 3964– 71. doi :10.4161/cc.22137. PMC 3507492 . PMID  23082722. 
  14. ^ Lu JJ, Lu DZ, Chen YF, Dong YT, Zhang JR, Li T, Tang ZH, Yang Z (сентябрь 2015 г.). «Протеомный анализ клеток гепатоцеллюлярной карциномы HepG2, обработанных платикодином D». Chinese Journal of Natural Medicines . 13 (9): 673– 9. doi :10.1016/S1875-5364(15)30065-0. PMID  26412427.

Дальнейшее чтение

  • Перес-Серда С, Меринеро Б, Санс П, Хименес А, Эрнандес С, Гарсиа МХ, Угарте М (1992). «Новый случай сукцинил-КоА: дефицит ацетоацетаттрансферазы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 15 (3): 371–3 . doi : 10.1007/BF02435979. PMID  1405472. S2CID  13058612.
  • Золнерович С., Шисловский П.В., Сверчинский Ю., Зелевский Л. (1985). «Утилизация ацетоацетата митохондриями плаценты человека». Плацента . 5 (3): 271–6 . doi :10.1016/S0143-4004(84)80037-5. ПМИД  6150478.
  • Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Yamaguchi S, Sukegawa K, Orii T, Kondo N (октябрь 1997 г.). "Ферменты утилизации кетоновых тел в тканях человека: уровни белка и информационной РНК сукцинил-кофермента A (CoA):3-кетокислота CoA трансферазы и митохондриальные и цитозольные ацетоацетил-CoA тиолазы". Pediatric Research . 42 (4): 498– 502. doi : 10.1203/00006450-199710000-00013 . PMID  9380443.
  • Song XQ, Fukao T, Watanabe H, Shintaku H, Hirayama K, Kassovska-Bratinova S, Kondo N, Mitchell GA (1998). "Дефицит сукцинил-КоА:3-кетокислотного КоА-трансферазы (SCOT): две патогенные мутации, V133E и C456F, у японских братьев и сестер". Human Mutation . 12 (2): 83– 8. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:2<83::AID-HUMU2>3.0.CO;2-P . PMID  9671268. S2CID  42111273.
  • Tanaka H, ​​Kohroki J, Iguchi N, Onishi M, Nishimune Y (январь 2002 г.). «Клонирование и характеристика человеческого ортолога семенниковой специфической сукцинил-КоА: 3-оксокислота КоА-трансферазы (Scot-t) кДНК». Молекулярная репродукция человека . 8 (1): 16– 23. doi : 10.1093/molehr/8.1.16 . PMID  11756565.
  • Fukao T, Shintaku H, Kusubae R, Zhang GX, Nakamura K, Kondo M, Kondo N (декабрь 2004 г.). «Пациенты, гомозиготные по мутации T435N сукцинил-КоА:3-кетокислотного КоА-трансферазы (SCOT), не демонстрируют постоянного кетоза». Pediatric Research . 56 (6): 858– 63. doi : 10.1203/01.PDR.0000145297.90577.67 . PMID  15496607.
  • Fukao T, Sakurai S, Rolland MO, Zabot MT, Schulze A, Yamada K, Kondo N (ноябрь 2006 г.). «Делеция 6 пар оснований в донорном сайте сплайсинга первого интрона привела к аберрантному сплайсингу с использованием скрытого сайта сплайсинга в экзоне 1 у пациента с дефицитом сукцинил-КоА: 3-кетокислотного КоА-трансферазы (SCOT)». Молекулярная генетика и метаболизм . 89 (3): 280– 2. doi :10.1016/j.ymgme.2006.04.014. PMID  16765626.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=OXCT1&oldid=1178938786"