Ядерный рецептор 4А1
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
NR4A1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNR4A1 , GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, ядерный рецептор подсемейства 4 группы A член 1, NH41
Внешние идентификаторыОМИМ : 139139; МГИ : 1352454; Гомологен : 1612; Генные карты : NR4A1; OMA :NR4A1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

3164

15370

Ансамбль

ENSG00000123358

ENSMUSG00000023034

UniProt

Р22736

Р12813

РефСек (мРНК)

НМ_001202233
НМ_001202234
НМ_002135
НМ_173157
НМ_173158

NM_010444

RefSeq (белок)

NP_034574

Местоположение (UCSC)Хр 12: 52.02 – 52.06 МбХр 15: 101.15 – 101.17 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Ядерный рецептор 4A1 ( NR4A1 для «ядерных рецепторов подсемейства 4 группы A член 1»), также известный как Nur77 , TR3 и NGFI-B , представляет собой белок , который у людей кодируется геном NR4A1 . [5] [6]

Ядерный рецептор 4A1 (NR4A1) является членом семейства ядерных рецепторов NR4A [7] внутриклеточных факторов транскрипции . [ 6] [8] NR4A1 участвует в регуляции клеточного цикла , воспалении и апоптозе . [9]

Ядерный рецептор 4A1 играет ключевую роль в опосредовании воспалительных реакций в макрофагах . [9] Кроме того, субклеточная локализация белка NR4A1, по-видимому, играет ключевую роль в выживании и смерти клеток. [10]

Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в человеческих лимфоцитах и ​​сывороточной стимуляцией задержанных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Было выявлено несколько альтернативно сплайсированных вариантов, кодирующих один и тот же белок. [5]

Структура

Ген NR4A1 содержит семь экзонов . Аминоконцевой домен трансактивации кодируется в экзоне 2, ДНК-связывающий домен — в экзонах 3 и 4, а димеризация и лиганд-связывающий домен — в экзонах 5–7. [11]

Белок имеет атипичный домен связывания лиганда, который отличается от классического домена связывания лиганда в большинстве ядерных рецепторов. Классический домен содержит карман для приема лиганда и сайт коактиватора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, которая приводит к щели, NR4A1 имеет гидрофильную поверхность. [7]

Кофакторы взаимодействуют с ядерным рецептором 4A1 в гидрофобной области между спиралями 11 и 12, модулируя транскрипцию. [7]

Функция

Наряду с двумя другими членами семейства NR4A , NR4A1 экспрессируется в макрофагах после воспалительных стимулов. Этот процесс опосредован комплексом NF-κB (ядерный фактор-каппа B), вездесущим фактором транскрипции , участвующим в клеточном ответе на стресс. [9]

Ядерный рецептор 4A1 может быть индуцирован многими физиологическими и физическими стимулами. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, форболовые эфиры и нейротрансмиттеры», а также физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое возбуждение (вызывающее сдвиговое напряжение жидкости) и деполяризацию мембраны». [7] Эндогенные лиганды, связывающиеся с NR4A1, пока не идентифицированы, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации. Помимо этого, NR4A1 может опосредовать функцию Т-клеток, фактор транскрипции NR4A1 стабильно экспрессируется на высоких уровнях в толерантных Т-клетках. Сверхэкспрессия ядерного рецептора 4A1 ингибирует дифференцировку эффекторных Т-клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность Т-клеток и усиливает эффекторную функцию, а также усиливает иммунитет против опухолей и хронических вирусов. Механистически NR4A1 преимущественно рекрутируется в сайты связывания фактора транскрипции AP-1, где он подавляет экспрессию эффекторного гена, ингибируя функцию AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 в лизине 27 ( H3K27ac ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью. [12]

Существует несколько лигандов, которые напрямую связывают NR4A1, включая цитоспорон B, целастрол и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Эти лиганды NR4A1 связываются с различными сайтами NR4A1 и проявляют активность, зависящую от структуры лиганда и клеточного контекста. Эти лиганды NR4A1 могут иметь отношение к лечению рака, метаболических заболеваний, воспалений и эндометриоза. [13] NR4A1 может играть роль в лекарственно-индуцированном избыточном росте десен, связанном с воздействием фенитоина, нифедипина и циклоспорина А. [14]

Биохимия

Ядерный рецептор 4A1 связывается как мономер или гомодимер с элементом ответа NBRE [15] и как гомодимер с NurRE. [16] Он также способен к гетеродимеризации с COUP-TF (сиротский ядерный рецептор) и рецептором ретиноида X (RXR) при опосредовании транскрипции в ответ на ретиноиды . [17]

Сайты связывания на элементах ответа для NR4A1, которые являются общими для двух других членов семейства NR4A , следующие: [7]

  • NBRE - 5'-A/TAAAGGTCA,
  • NurRE - повтор AAAT(G/A)(C/T)CA,
  • RXR - DX, мотив .

Эволюция и гомология

Ядерный рецептор 4A1 имеет систематический символ гена HUGO NR4A1 . Он принадлежит к группе из трех тесно связанных рецепторов-сирот, семейству NR4A ( NR4A ). Два других члена — это ядерный рецептор 4A2 ( NR4A2 ) и ядерный рецептор 4A3 ( NR4A3 ).

Ядерный рецептор 4A1 имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с 91-95% консервации последовательности . С-концевой лиганд-связывающий домен сохраняется в меньшей степени на 60%, а N-концевая область AB не сохраняется, отличаясь у каждого члена. [7]

Три члена похожи по биохимии и функции. Это немедленные ранние гены, активируемые лиганд-независимым образом, которые связываются с гомологичными сайтами на элементах ответа. [11]

Ядерный рецептор 4A1 и остальная часть семейства NR4A структурно похожи на других членов суперсемейства ядерных рецепторов , но содержат дополнительный интрон . ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 гена NR4A1 сохраняется среди всех членов ядерного рецептора. [11]

NR4A1 имеет гомологичные гены у ряда видов, включая клон B, индуцированный фактором роста нейронов у крыс , Nur77 у мышей и TR3 у людей . [18]

Патология

Наряду с 16 другими генами, NR4A1 является геном-сигнатурой в метастазах некоторых первичных солидных опухолей. Он подавляется в этом процессе. [19]

Взаимодействия

Было показано, что ядерный рецептор 4А1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000123358 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023034 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: ядерный рецептор NR4A1 подсемейства 4, группа A, член 1".
  6. ^ ab Chang C, Kokontis J, Liao SS, Chang Y (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: члена суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал биохимии стероидов . 34 ( 1– 6): 391– 395. doi : 10.1016/0022-4731(89)90114-3. PMID  2626032.
  7. ^ abcdef Максвелл MA, Маскат GE (2006). "Подгруппа NR4A: гены немедленного раннего ответа с плейотропными физиологическими ролями". Сигнализация ядерных рецепторов . 4 : e002. doi :10.1621/nrs.04002. PMC 1402209. PMID  16604165 . 
  8. ^ Milbrandt J (май 1988). «Фактор роста нервов индуцирует ген, гомологичный гену рецептора глюкокортикоидов». Neuron . 1 (3): 183– 188. doi :10.1016/0896-6273(88)90138-9. PMID  3272167. S2CID  41639878.
  9. ^ abc Pei L, Castrillo A, Tontonoz P (апрель 2006 г.). «Регуляция экспрессии воспалительных генов макрофагов с помощью ядерного рецептора Nur77». Молекулярная эндокринология . 20 (4): 786–794 . doi : 10.1210/me.2005-0331 . PMID  16339277.
  10. ^ Zhang XK (январь 2007). «Нацеливание на транслокацию Nur77». Мнение экспертов о терапевтических мишенях . 11 (1): 69– 79. doi :10.1517/14728222.11.1.69. PMID  17150035. S2CID  2217539.
  11. ^ abc Saucedo-Cardenas O, Kardon R, Ediger TR, Lydon JP, Conneely OM (март 1997). "Клонирование и структурная организация гена, кодирующего фактор транскрипции ядерного рецептора мыши, NURR1". Gene . 187 (1): 135– 139. doi :10.1016/S0378-1119(96)00736-6. PMID  9073077.
  12. ^ Liu X, Wang Y, Lu H, Li J, Yan X, Xiao M и др. (март 2019 г.). «Анализ генома выявляет NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток». Nature . 567 (7749): 525– 529. Bibcode :2019Natur.567..525L. doi :10.1038/s41586-019-0979-8. PMC 6507425 . PMID  30814730. 
  13. ^ Safe S, Shrestha R, Mohankumar K (декабрь 2021 г.). «Орфанный ядерный рецептор 4A1 (NR4A1) и новые лиганды». Очерки по биохимии . 65 (6): 877– 886. doi :10.1042/EBC20200164. PMC 11410023. PMID 34096590.  S2CID 235360253  . 
  14. ^ Хатано С., Мацуда С., Оканобу А., Фурутама Д., Мемида Т., Каджия М. и др. (Июль 2021 г.). «Роль ядерного рецептора 4A1 (NR4A1) в лекарственно-индуцированном избыточном разрастании десны». Журнал FASEB . 35 (7): e21693. doi : 10.1096/fj.202100032R . PMID  34109683. S2CID  235393903.
  15. ^ Хиромура М., Суизу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М. (сентябрь 2006 г.). «Идентификация элемента, чувствительного к фактору роста нервов, промотора TCL1 как нового отрицательного регуляторного элемента». Журнал биологической химии . 281 (38): 27753– 27764. doi : 10.1074/jbc.M602420200 . hdl : 2115/14759 . PMID  16835233.
  16. ^ Philips A, Lesage S, Gingras R, Maira MH, Gauthier Y, Hugo P, Drouin J (октябрь 1997 г.). «Новый димерный сигнальный механизм Nur77 в эндокринных и лимфоидных клетках». Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5946– 5951. doi :10.1128/MCB.17.10.5946. PMC 232442. PMID  9315652 . 
  17. ^ Han YH, Cao X, Lin B, Lin F, Kolluri SK, Stebbins J, et al. (Май 2006). "Регулирование ядерного экспорта Nur77 с помощью c-Jun N-терминальной киназы и Akt". Oncogene . 25 (21): 2974– 2986. doi : 10.1038/sj.onc.1209358 . PMID  16434970.
  18. ^ Wei T, Geiser AG, Qian HR, Su C, Helvering LM, Kulkarini NH и др. (апрель 2007 г.). «Интеграция данных ДНК-микрочипов с помощью анализа ортологичных генов раскрывает потенциальные молекулярные механизмы эстроген-зависимого роста фибромиомы матки у человека». BMC Women's Health . 7 : 5. doi : 10.1186/1472-6874-7-5 . PMC 1852551. PMID  17407572. 
  19. ^ Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR (январь 2003 г.). «Молекулярная сигнатура метастазов в первичных солидных опухолях». Nature Genetics . 33 (1): 49– 54. doi :10.1038/ng1060. PMID  12469122. S2CID  12059602.
  20. ^ Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y и др. (март 2001 г.). «Akt фосфорилирует и регулирует ядерный рецептор Nur77». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690– 3694. Bibcode : 2001PNAS...98.3690P. doi : 10.1073/pnas.051003198 . PMC 31113. PMID  11274386 . 
  21. ^ ab Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X и др. (февраль 2004 г.). «Преобразование Bcl-2 из протектора в киллер путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77/TR3». Cell . 116 (4): 527– 540. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . PMID  14980220.
  22. ^ ab Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (февраль 2008 г.). «Nur77 повышает регуляцию HIF-альфа путем ингибирования деградации, опосредованной pVHL». Experimental & Molecular Medicine . 40 (1): 71– 83. doi :10.3858/emm.2008.40.1.71. PMC 2679322 . PMID  18305400. 
  23. ^ Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Заглушение медиатора рецепторов ретиноидных и тиреоидных гормонов и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как транскрипционные корегуляторы ядерного рецептора Nur77». Журнал биологической химии . 276 (47): 43734– 43739. doi : 10.1074/jbc.M107208200 . PMID  11559707.
  24. ^ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002 г.). «Промиелоцитарный лейкозный белок PML ингибирует транскрипцию, опосредованную Nur77, посредством специфических функциональных взаимодействий». Oncogene . 21 (24): 3925– 3933. doi :10.1038/sj.onc.1205491. PMID  12032831. S2CID  23367035.

Дальнейшее чтение

  • Winoto A, Littman DR (апрель 2002 г.). «Ядерные гормональные рецепторы в Т-лимфоцитах». Cell . 109 Suppl (2): S57 – S66 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00710-9 . PMID  11983153.
  • Engelse MA, Arkenbout EK, Pannekoek H, de Vries CJ (ноябрь 2003 г.). «Орфанный рецептор активина и TR3: два «атеропротекторных» гена, подтвержденных в специализированных мышиных моделях». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 30 (11): 894– 899. doi :10.1046/j.1440-1681.2003.03928.x. PMID  14678255. S2CID  11046562.
  • Bondy GP (апрель 1991 г.). «Форболовый эфир, форсколин и индукция сывороткой гена ядерного гормонального рецептора толстой кишки человека, связанного с генами NUR 77/NGFI-B». Cell Growth & Differentiation . 2 (4): 203–208 . PMID  1651101.
  • Nakai A, Kartha S, Sakurai A, Toback FG, DeGroot LJ (октябрь 1990 г.). «Ген раннего ответа человека, гомологичный мышиному nur77 и крысиному NGFI-B и относящийся к суперсемейству ядерных рецепторов». Молекулярная эндокринология . 4 (10): 1438– 1443. doi :10.1210/mend-4-10-1438. PMID  2283997.
  • Ryseck RP, Macdonald-Bravo H, Mattéi MG, Ruppert S, Bravo R (ноябрь 1989 г.). «Структура, картирование и экспрессия гена, индуцируемого фактором роста, кодирующего предполагаемый ядерный гормональный связывающий рецептор». The EMBO Journal . 8 (11): 3327– 3335. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb08494.x. PMC  401469 . PMID  2555161.
  • Uemura H, Mizokami A, Chang C (март 1995). «Идентификация нового энхансера в области промотора гена человеческого рецептора TR3-сироты. Член суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал биологической химии . 270 (10): 5427– 5433. doi : 10.1074/jbc.270.10.5427 . PMID  7890657.
  • Hirata Y, Kiuchi K, Chen HC, Milbrandt J, Guroff G (ноябрь 1993 г.). «Фосфорилирование и связывание ДНК домена связывания ДНК сиротского ядерного рецептора NGFI-B». Журнал биологической химии . 268 (33): 24808– 24812. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74536-0 . PMID  8227042.
  • Harrison DC, Roberts J, Campbell CA, Crook B, Davis R, Deen K и др. (2000). «Экспрессия рецептора смерти TR3 в нормальном и ишемическом мозге». Neuroscience . 96 (1): 147– 160. doi :10.1016/S0306-4522(99)00502-3. PMID  10777386. S2CID  42030769.
  • Li H, Kolluri SK, Gu J, Dawson MI, Cao X, Hobbs PD и др. (август 2000 г.). «Высвобождение цитохрома c и апоптоз, вызванные митохондриальным нацеливанием ядерного сиротского рецептора TR3». Science . 289 (5482): 1159– 1164. Bibcode :2000Sci...289.1159L. doi :10.1126/science.289.5482.1159. PMID  10947977.
  • Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y и др. (март 2001 г.). «Akt фосфорилирует и регулирует ядерный рецептор Nur77, оставшийся без клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690– 3694. Bibcode : 2001PNAS...98.3690P. doi : 10.1073 /pnas.051003198 . PMC  31113. PMID  11274386.
  • Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Заглушение медиатора рецепторов ретиноидных и тиреоидных гормонов и активирующий сигнальный коинтегратор-2 как транскрипционные корегуляторы ядерного рецептора Nur77». Журнал биологической химии . 276 (47): 43734– 43739. doi : 10.1074/jbc.M107208200 . PMID  11559707.
  • Lee MO, Kang HJ, Cho H, Shin EC, Park JH, Kim SJ (ноябрь 2001 г.). «Экспрессия гена Nur77, вызванная белком вируса гепатита B X». Biochemical and Biophysical Research Communications . 288 (5): 1162– 1168. doi :10.1006/bbrc.2001.5910. PMID  11700033.
  • Slagsvold HH, Østvold AC, Fallgren AB, Paulsen RE (март 2002 г.). «Ядерный рецептор и инициатор апоптоза NGFI-B является субстратом для киназы ERK2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 291 (5): 1146– 1150. doi :10.1006/bbrc.2002.6579. PMID  11883936.
  • Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002 г.). «Промиелоцитарный лейкозный белок PML ингибирует транскрипцию, опосредованную Nur77, посредством специфических функциональных взаимодействий». Oncogene . 21 (24): 3925– 3933. doi :10.1038/sj.onc.1205491. PMID  12032831. S2CID  23367035.
  • Liu S, Wu Q, Ye XF, Cai JH, Huang ZW, Su WJ (июнь 2002 г.). «Индукция апоптоза TPA и VP-16 происходит через транслокацию TR3». World Journal of Gastroenterology . 8 (3): 446– 450. doi : 10.3748/wjg.v8.i3.446 . PMC  4656418 . PMID  12046067.
  • Wansa KD, Harris JM, Muscat GE (сентябрь 2002 г.). «Домен функции активации-1 Nur77/NR4A1 опосредует трансактивацию, клеточную специфичность и набор коактиватора». Журнал биологической химии . 277 (36): 33001– 33011. doi : 10.1074/jbc.M203572200 . PMID  12082103.
  • Chtarbova S, Nimmrich I, Erdmann S, Herter P, Renner M, Kitajewski J, Müller O (ноябрь 2002 г.). «Мышиные Nr4a1 и Herpud1 активируются Wnt-1, но гомологичные человеческие гены не зависят от активации бета-катенина». The Biochemical Journal . 367 (Pt 3): 723– 728. doi :10.1042/BJ20020699. PMC  1222938 . PMID  12153396.
  • Wu Q, Liu S, Ye XF, Huang ZW, Su WJ (октябрь 2002 г.). «Двойная роль Nur77 в селективной регуляции апоптоза и клеточного цикла с помощью TPA и ATRA в клетках рака желудка». Канцерогенез . 23 (10): 1583– 1592. doi : 10.1093/carcin/23.10.1583 . PMID  12376465.
На Викискладе есть медиафайлы по теме NR4A1 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ядерный_рецептор_4A1&oldid=1256706558"