Норкетотифен

Норкетотифен
Идентификаторы
  • 34580-20-6
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
CID PubChem
  • 9904236
  • C1CNCCC1=C2C3=C(C(=O)CC4=CC=CC=C42)SC=C3
Характеристики
С 18 Н 17 Н.У.К.
Молярная масса295.4
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Норкетотифен — это фармацевтический препарат, который пока не одобрен для использования и проходит клинические испытания. Он является биологически активным деметилированным метаболитом кетотифена и обладает аналогичной с кетотифеном эффективностью в качестве антигистаминного препарата H1 и стабилизатора тучных клеток , но при этом лишен выраженного седативного эффекта кетотифена, что потенциально позволяет вводить более высокие дозы без седации как ограничивающего фактора. [1] Норкетотифен исследуется на предмет его потенциальной противовоспалительной активности, вызванной дозозависимым ингибированием высвобождения провоспалительного цитокина TNF-α , [1] и на предмет его других потенциальных свойств. [2]

Фармацевтические свойства

Пролекарством норкетотифена является кетотифен , запатентованный в 1970 году швейцарской компанией Sandoz Pharmaceuticals (в настоящее время является частью Novartis ) [3] [4] [5] и вошедший в медицинское применение в 1976 году. [5] Кетотифен можно считать седативным (вызывающим сонливость) пролекарством , которое превращается в норкетотифен, неседативный метаболит с противовоспалительными свойствами, при использовании в качестве противовоспалительного препарата . [5]

Направления исследований

Грипп

Потенциальные будущие применения норкетотифена, включая лечение неосложненного гриппа , исследуются американской компанией Emergo Therapeutics. [6] [7] [8] [9] [10]

Малярия

Норкетотифен, деметилированный метаболит кетотифена, показал многообещающий потенциал в качестве противомалярийного препарата, но исследования находятся на очень ранней стадии. [2] Было обнаружено, что норкетотифен является более мощным противомалярийным средством in vitro по сравнению с кетотифеном, и он продемонстрировал эквивалентную активность in vivo против бесполых кровяных и развивающихся паразитов на стадии печени . [2] После введения кетотифена уровни норкетотифена были намного выше, чем у кетотифена относительно IC50 (полуминимальной ингибирующей концентрации) соединений против Plasmodium falciparum in vitro. [2] Это говорит о том, что противомалярийная активность кетотифена у мышей опосредована норкетотифеном. [2] Учитывая эти результаты, будущие исследования могут быть сосредоточены на дальнейшем понимании фармакокинетики и метаболизма норкетотифена, а также механизма его действия против Plasmodium falciparum. [2] Также было бы полезно исследовать эффективность препарата против других штаммов плазмодия и на различных моделях животных. [2] Если норкетотифен продолжит демонстрировать многообещающие результаты в будущих исследованиях, его потенциально можно будет разработать в качестве нового противомалярийного препарата. Это может быть особенно ценно, учитывая растущую устойчивость малярийных паразитов к существующим препаратам. [2]

Седация

И кетотифен, и его активный метаболит норкетотифен существуют в виде оптически активных атропоизомеров. Они оба обладают антигистаминными и противовоспалительными свойствами. Однако S-атропоизомер норкетотифена (SN) вызывает меньшую седацию, чем кетотифен и R-атропоизомер норкетотифена (RN) у грызунов. Более низкий седативный эффект SN у грызунов, вероятно, обусловлен сочетанием более низкого поглощения норкетотифена, чем кетотифена, в мозг и меньшим сродством SN к гистаминовым H 1 рецепторам в центральной нервной системе . Это направление исследований может потенциально привести к разработке антигистаминных препаратов с уменьшенным седативным эффектом. [11]

Ссылки

  1. ^ ab Аберг А.К., Арулнесан Н., Болджер Г.Т., Чиофало В.Б., Пукай К., Валле К. и др. (апрель 2022 г.). «Кетотифен — это пролекарство. Норкетотифен — активный метаболит». Исследования по разработке лекарств . 83 (2): 362–367 . doi :10.1002/ddr.21865. PMID  34410005. S2CID  237216445.
  2. ^ abcdefgh Milner E, Sousa J, Pybus B, Auschwitz J, Caridha D, Gardner S и др. (март 2012 г.). «Кетотифен — противомалярийное пролекарство норкетотифена с шизонтоцидным действием в крови и эффективностью на печеночной стадии». Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 37 (1): 17– 22. doi :10.1007/s13318-012-0080-2. PMID  22314893.
  3. ^ "Кетотифен". Drugbank . 12 апреля 2024 г. Архивировано из оригинала 6 августа 2019 г. Получено 16 ноября 2023 г.
  4. ^ "Кетотифена фумарат". Inxight Drugs . Bethesda MD, США: Национальный центр развития трансляционных наук (NCATS). 12 апреля 2024 г. Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  5. ^ abc MacDonald G (1982). "Обзор кетотифена". Chest . 82 (1 Suppl): 30s – 32s . doi :10.1378/chest.82.1.30S. PMID  6806019. Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  6. ^ "Фаза 2b, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, параллельно-групповое исследование эффективности и безопасности норкетотифена (NKT) при лечении острого неосложненного гриппоподобного заболевания (ГПЗ)". 25 января 2023 г. Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  7. ^ "Эффективность и безопасность Норкетотифена при неосложненном гриппоподобном заболевании: Клинический грипп". 30 января 2023 г. Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  8. ^ "Эффективность и безопасность Норкетотифена при неосложненном гриппоподобном заболевании". 25 января 2023 г. Архивировано из оригинала 20 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  9. ^ "Emergo находит средний успех в разработке препарата для борьбы с гриппом norketotifen + | Bioworld | BioWorld". Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  10. ^ "Норкетотифен при гриппоподобных заболеваниях - Реестр клинических испытаний - ICH GCP". Архивировано из оригинала 13 апреля 2024 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  11. ^ Feng F, Fawcett JP, Zhang H, Tucker IG (апрель 2020 г.). «Исследования связывания рецепторов H1 на основе клеток, животных и относительно седативного действия атропоизомеров кетотифена и норкетотифена». J Pharm Pharmacol . 72 (4): 507–518 . doi :10.1111/jphp.13220. PMID  32030755.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Норкетотифен&oldid=1271325867"