Негомологичный фактор соединения концов 1 (NHEJ1), также известный как фактор Cernunnos или XRCC4-подобный фактор ( XLF ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном NHEJ1 . [5] XLF был первоначально обнаружен как белок, мутировавший у пяти пациентов с задержкой роста, микроцефалией и иммунодефицитом. [6] Белок необходим для пути негомологичного соединения концов (NHEJ) репарации ДНК . Пациенты с мутациями XLF также имеют иммунодефицит из-за дефекта в рекомбинации V(D)J , которая использует NHEJ для создания разнообразия в репертуаре антител иммунной системы. XLF взаимодействует с ДНК-лигазой IV и XRCC4 и, как полагают, участвует в этапах мостиковой связи или лигирования NHEJ. Дрожжевой гомолог XLF ( Saccharomyces cerevisiae ) — Nej1. [7]
Фенотипы
В отличие от глубокого иммунодефицитного фенотипа делеции XLF у людей, делеция одного XLF имеет мягкий фенотип у мышей. [8] Однако сочетание делеции XLF с делецией киназы ATM вызывает синтетический дефект в NHEJ, что предполагает частичную избыточность в функции этих двух белков у мышей. [9]
Структура
XLF структурно похож на XRCC4 , существуя как конститутивный димер с N-концевым глобулярным головным доменом, альфа-спиральным стеблем и неструктурированной C-концевой областью (CTR). [10]
Взаимодействия
Было показано, что XLF взаимодействует с XRCC4 [ 11] и с белком Ku [12] , а также может слабо взаимодействовать с ДНК. [13] [14] Сокристаллические структуры XLF и XRCC4 предполагают, что два белка могут образовывать гетероолигомеры посредством взаимодействия голова к голове чередующихся субъединиц XLF и XRCC4. [15] [16] [17] Было предложено, что эти нити XRCC4-XLF соединяют ДНК перед лигированием концов во время NHEJ . Образование олигомеров XRCC4-XLF может быть нарушено взаимодействием C-концевого домена XRCC4 с доменом BRCT ДНК-лигазы IV. [15]
Старение гемопоэтических стволовых клеток
Дефицит NHEJ1 у мышей приводит к преждевременному старению гемопоэтических стволовых клеток, на что указывают несколько линий доказательств, включая доказательства того, что долгосрочная репопуляция является дефектной и ухудшается с течением времени. [18] Используя модель дефицита NHEJ1 с индуцированными человеком плюрипотентными стволовыми клетками, было показано, что NHEJ1 играет важную роль в содействии выживанию примитивных гемопоэтических предшественников. [19] Эти клетки с дефицитом NHEJ1 обладают слабой опосредованной NHEJ1 способностью к восстановлению, которая, по-видимому, неспособна справляться с повреждениями ДНК, вызванными физиологическим стрессом, нормальным метаболизмом и ионизирующим излучением. [19]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000187736 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026162 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Entrez: негомологичный фактор соединения концов NHEJ1 1».
^ Бак Д., Маливер Л., де Шассваль Р., Барро А., Фонданеш MC, Санал О., Плебани А., Стефан Дж.Л., Уфнагель М., Ле Дейст Ф., Фишер А., Дюранди А., де Виллартай Дж.П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией». Клетка . 124 (2): 287–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . PMID 16439204. S2CID 13075378.
^ Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (май 2006 г.). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4 x DNA-ligase IV и гомологичен негомологичному фактору соединения концов дрожжей Nej1». Журнал биологической химии . 281 (20): 13857–60. doi : 10.1074/jbc.C500473200 . PMID 16571728.
^ Li G, Alt FW, Cheng HL, Brush JW, Goff PH, Murphy MM, Franco S, Zhang Y, Zha S (сентябрь 2008 г.). «Лимфоцитарно-специфическая компенсация функций соединения концов XLF/cernunnos при рекомбинации V(D)J». Molecular Cell . 31 (5): 631–40. doi :10.1016/j.molcel.2008.07.017. PMC 2630261 . PMID 18775323.
^ Zha S, Guo C, Boboyla C, Oksenych V, Cheng HL, Zhang Y, Wesemann DR, Yuen G, Patel H, Goff PH, Dubois RL, Alt FW (январь 2011 г.). «Реакция на повреждение ATM и фактор восстановления XLF функционально избыточны при соединении разрывов ДНК». Nature . 469 (7329): 250–4. Bibcode :2011Natur.469..250Z. doi :10.1038/nature09604. PMC 3058373 . PMID 21160472.
^ Андрес СН, Модести М, Цай КДЖ, Чу Г, Джуноп М.С. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого XLF: поворот в негомологичном соединении концов ДНК». Molecular Cell . 28 (6): 1093–101. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.024 . PMID 18158905.
^ Deshpande RA, Wilson TE (октябрь 2007 г.). «Моды взаимодействия между дрожжевыми белками Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4». DNA Repair . 6 (10): 1507–16. doi :10.1016/j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958. PMID 17567543 .
^ Яно К, Моротоми-Яно К, Ван SY, Уемацу Н, Ли KJ, Асаитхамби А, Ветерингс Э, Чен DJ (январь 2008 г.). «Ku рекрутирует XLF для разрывов двойной цепи ДНК». EMBO Reports . 9 (1): 91–6. doi :10.1038/sj.embor.7401137. PMC 2246615. PMID 18064046 .
^ Tsai CJ, Chu G (июнь 2013 г.). «Кооперативная сборка нити белка-ДНК для негомологичного соединения концов». Журнал биологической химии . 288 (25): 18110–20. doi : 10.1074/jbc.M113.464115 . PMC 3689955. PMID 23620595 .
^ Lu H, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.ДНК-лигазы IV». Журнал биологической химии . 282 (15): 11155–62. doi : 10.1074/jbc.M609904200 . PMID 17317666.
^ ab Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (февраль 2012 г.). «Комплекс XRCC4-XLF человека соединяет ДНК». Nucleic Acids Research . 40 (4): 1868–78. doi :10.1093/nar/gks022. PMC 3287209. PMID 22287571 .
^ Ву Q, Очи Т., Матак-Винкович Д., Робинсон К.В., Чиргадзе Д.Ю., Бланделл Т.Л. (октябрь 2011 г.). «Номологичные партнеры, соединяющиеся концами в спиральном танце: структурные исследования взаимодействий XLF-XRCC4». Труды Биохимического общества . 39 (5): 1387–92, доп. 2 стр. после 1392. doi : 10.1042/BST0391387. PMID 21936820. S2CID 8814152.
^ Ropars V, Drevet P, Legrand P, Baconnais S, Amram J, Faure G, Márquez JA, Piétrement O, Guerois R, Callebaut I, Le Cam E, Revy P, de Villartay JP, Charbonnier JB (август 2011 г.). "Структурная характеристика нитей, образованных комплексом Xrcc4-Cernunnos/XLF человека, участвующим в негомологичном соединении концов ДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (31): 12663–8. Bibcode :2011PNAS..10812663R. doi : 10.1073/pnas.1100758108 . PMC 3150875 . PMID 21768349.
^ Avagyan S, Churchill M, Yamamoto K, Crowe JL, Li C, Lee BJ, Zheng T, Mukherjee S, Zha S (2014). «Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток лежит в основе прогрессирующей лимфоцитопении при дефиците XLF/Cernunnos». Blood . 124 (10): 1622–5. doi :10.1182/blood-2014-05-574863. PMC 4155271 . PMID 25075129.
^ ab Tilgner K, Neganova I, Singhapol C, Saretzki G, Al-Aama JY, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (2013). "Краткий отчет: модель человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток дефицита Cernunnos раскрывает важную роль XLF в выживании примитивных гемопоэтических предшественников". Stem Cells . 31 (9): 2015–23. doi : 10.1002/stem.1456 . PMID 23818183. S2CID 3623309.
Дальнейшее чтение
Pastwa E, Malinowski M (май 2007). «Негомологичное соединение концов ДНК в противораковой терапии». Current Cancer Drug Targets . 7 (3): 243–50. doi :10.2174/156800907780618284. PMID 17504121.
Dai Y, Kysela B, Hanakahi LA, Manolis K, Riballo E, Stumm M, Harville TO, West SC, Oettinger MA, Jeggo PA (март 2003 г.). «Негомологичное соединение концов и рекомбинация V(D)J требуют дополнительного фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2462–7. Bibcode : 2003PNAS..100.2462D . doi : 10.1073/pnas.0437964100 . PMC 151363. PMID 12604777.
Бак Д., Маливер Л., де Шассваль Р., Барро А., Фонданеш М.С., Санал О., Плебани А., Стефан Х.Л., Уфнагель М., Ле Дейст Ф., Фишер А., Дюранди А., де Виллартай Ж.П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией». Клетка . 124 (2): 287–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . PMID 16439204. S2CID 13075378.
Ahnesorg P, Smith P, Jackson SP (январь 2006 г.). "XLF взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV, способствуя негомологичному соединению концов ДНК". Cell . 124 (2): 301–13. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.031 . PMID 16439205. S2CID 12902760.
Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (май 2006 г.). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен негомологичному фактору соединения концов дрожжей Nej1». Журнал биологической химии . 281 (20): 13857–60. doi : 10.1074/jbc.C500473200 . PMID 16571728.
Revy P, de Villartay JP (2006). "[Cernunnos, новый фактор восстановления ДНК, необходимый для иммунной системы]". Médecine/Sciences . 22 (6–7): 569–70. doi : 10.1051/medsci/20062267569 . PMID 16828027.
Кантагрел В., Лосси А.М., Лисго С., Миссириан С., Борхес А., Филип Н., Фернандес С., Кардозо С., Фигарелла-Брэнгер Д., Монкла А., Линдси С., Добинс В.Б., Виллард Л. (апрель 2007 г.). «Усечение NHEJ1 у пациента с полимикрогирией». Человеческая мутация . 28 (4): 356–64. дои : 10.1002/humu.20450 . PMID 17191205. S2CID 15221701.
Lu H, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.ДНК-лигазы IV». Журнал биологической химии . 282 (15): 11155–62. doi : 10.1074/jbc.M609904200 . PMID 17317666.
Tsai CJ, Kim SA, Chu G (май 2007 г.). «Cernunnos/XLF способствует лигированию несовпадающих и несвязных концов ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 7851–6. Bibcode : 2007PNAS..104.7851T. doi : 10.1073/pnas.0702620104 . PMC 1859989. PMID 17470781 .
Deshpande RA, Wilson TE (октябрь 2007 г.). «Моды взаимодействия между дрожжевыми белками Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4». DNA Repair . 6 (10): 1507–16. doi :10.1016/j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958 . PMID 17567543.
Wu PY, Frit P, Malivert L, Revy P, Biard D, Salles B, Calsou P (ноябрь 2007 г.). «Взаимодействие между Cernunnos-XLF и негомологичными белками соединения концов ДНК в клетке». Журнал биологической химии . 282 (44): 31937–43. doi : 10.1074/jbc.M704554200 . PMID 17720816.
