Гомеобоксный белок Nkx-2.5
Ген, кодирующий белок у человека
НКХ2-5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNKX2-5 , CHNG5, CSX, CSX1, HLHS2, NKX2.5, NKX2E, NKX4-1, VSD3, NK2 гомеобокс 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 600584; МГИ : 97350; гомологен : 3230; Генные карты : NKX2-5; OMA :NKX2-5 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1482

18091

Ансамбль

ENSG00000183072

ENSMUSG00000015579

UniProt

Р52952

Р42582

RefSeq (мРНК)

НМ_004387
НМ_001166175
НМ_001166176

NM_008700

RefSeq (белок)

НП_001159647
НП_001159648
НП_004378

NP_032726

Местоположение (UCSC)Хр 5: 173,23 – 173,24 МбХр 17: 27.06 – 27.06 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Гомеобоксный белок Nkx-2.5 — это белок , который у людей кодируется геном NKX2-5 . [ 5] [6] [7]

Функция

Гены, содержащие гомеобокс, играют важную роль в регуляции экспрессии специфичных для тканей генов, необходимых для дифференциации тканей, а также в определении временных и пространственных закономерностей развития (Shiojima et al., 1995). Было показано, что ген Drosophila , содержащий гомеобокс, называемый «tinman», экспрессируется в развивающемся дорсальном сосуде и в эквиваленте сердца позвоночных. Мутации в tinman приводят к потере формирования сердца у эмбриона, что позволяет предположить, что tinman необходим для формирования сердца Drosophila . Кроме того, обильная экспрессия Csx, предполагаемого мышиного гомолога tinman, наблюдается только в сердце с момента сердечной дифференциации. CSX, человеческий гомолог мышиного Csx, имеет гомеодоменную последовательность, идентичную последовательности Csx, и экспрессируется только в сердце, что снова предполагает, что CSX играет важную роль в формировании человеческого сердца. [7] У людей правильная экспрессия NKX2-5 необходима для развития предсердной, желудочковой и конотрункальной перегородок, формирования атриовентрикулярного (АВ) клапана и поддержания АВ проводимости. Мутации в экспрессии связаны с врожденным пороком сердца (ВПС) и связанными с ним заболеваниями. Пациенты с мутациями NKX2-5 обычно имеют блокаду АВ проводимости и дефекты межпредсердной перегородки (ДМПП). Недавно были широко изучены постнатальные роли факторов транскрипции сердца. В соответствии с прямой трансактивацией многочисленных сердечных генов, реактивируемых в ответ на гипертрофическую стимуляцию, факторы транскрипции сердца глубоко вовлечены в возникновение гипертрофии сердца или в кардиопротекцию от цитотоксического стресса во взрослом сердце. Фактор транскрипции NKX2-5 может помочь миоцитам выдерживать цитотоксический стресс, однако необходимы дальнейшие исследования в этой области. [8]

Гены гомеобокса NK-2 представляют собой семейство генов , которые кодируют многочисленные факторы транскрипции, которые в дальнейшем способствуют развитию многих структур, включая щитовидную железу, толстую кишку и сердце. [9] [10] [11] Из генов NK-2 фактор транскрипции NKX2-5 в основном участвует в развитии сердца, и дефекты этого гена могут привести к врожденным порокам сердца, включая, помимо прочего, дефекты межпредсердной перегородки. [12] NKX2-5 экспрессируется в предшественниках сердечных клеток, и эта экспрессия необходима для того, чтобы привести к правильному развитию сердца. [13] Было обнаружено, что у мышей с нокаутированным геном NKX2-5 у субъектов были вызваны врожденные пороки сердца, что привело к дифференциально экспрессируемым генам. [14] В случае потери функции NKX2-5 у испытуемых развилось учащенное сердцебиение и сниженная изменчивость сердечного ритма. [15] Это открытие показывает, что NKX2-5 необходим для правильного форматирования сердца, а также для правильной работы сердца после форматирования. Также было показано, что NKX2-5 связывается с промотором FGF-16 и регулирует его экспрессию. Это открытие предполагает, что NKX2-5 участвует в повреждении сердца посредством цитотоксических эффектов. [16]

Взаимодействия

Во время эмбриогенеза NKX2-5 экспрессируется в ранних клетках сердечной мезодермы по всему левому желудочку и предсердным камерам. В раннем кардиогенезе сердечные клетки-предшественники из сердечного полумесяца собираются вдоль вентральной средней линии развивающегося эмбриона и формируют линейную сердечную трубку. У мышей с нокаутом Nkx2-5 развитие сердца останавливается на стадии линейной сердечной трубки, а петлевой морфогенез нарушается.

Было показано, что NKX2-5 взаимодействует с GATA4 [17] [18] [19] и TBX5 . [17] [20] NKX2-5 — это фактор транскрипции, который регулирует развитие сердца из сердечного полумесяца спланхнической мезодермы у людей. [21] NKX2-5 зависит от пути JAK-STAT [22] и работает вместе с факторами транскрипции MEF2, HAND1 и HAND2, направляя сердечную петлю во время раннего развития сердца. NKX2-5 у позвоночных эквивалентен гену «tinman» у Drosophila и напрямую активирует ген MEF2 для контроля дифференциации кардиомиоцитов. NKX2-5 работает в положительной обратной связи с факторами транскрипции GATA, регулируя формирование кардиомиоцитов. NKX2-5 влияет на факторы транскрипции HAND1 и HAND2, которые контролируют необходимое асимметричное развитие желудочков сердца. Было показано, что ген играет роль в системе проводимости сердца в постнатальном периоде. [23] NKX2-5 также участвует во внутренних механизмах, которые определяют судьбу клеток желудочков и предсердий. Во время формирования желудочковой камеры NKX2-5 и NKX2-7 необходимы для поддержания клеточной идентичности кардиомиоцитов. Репрессия любого из генов приводит к тому, что дифференцирующиеся кардиомиоциты движутся в сторону идентичности предсердных камер. Мутация NKX2-5 также связана с преэклампсией; хотя исследования в этой области все еще проводятся. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000183072 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000015579 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Shiojima I, Komuro I, Inazawa J, Nakahori Y, Matsushita I, Abe T, Nagai R, Yazaki Y (май 1995). «Присвоение сердечного гомеобоксного гена CSX человеческой хромосоме 5q34». Genomics . 27 (1): 204– 6. doi :10.1006/geno.1995.1027. PMID  7665173.
  6. ^ Turbay D, Wechsler SB, Blanchard KM, Izumo S (январь 1996 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомное картирование и характеристика человеческого кардиоспецифического гомеобоксного гена hCsx». Молекулярная медицина . 2 (1): 86–96 . doi :10.1007/BF03402205. PMC 2230031. PMID  8900537 . 
  7. ^ ab "Ген Entrez: NKX2-5, связанный с фактором транскрипции NK2, локус 5 (Drosophila)".
  8. ^ Аказава Х., Комуро И. (май 2003 г.). «Роль факторов сердечной транскрипции в гипертрофии сердца». Circulation Research . 92 (10): 1079– 88. doi : 10.1161/01.RES.0000072977.86706.23 . PMID  12775656.
  9. ^ "NKX2-3 NK2 homeobox 3 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 13 апреля 2018 г.
  10. ^ Бартлетт, Винстра, Уикс, Хизер, Герт, Дэниел (2010). «Изучение кардиальных генов NK-2 в раннем развитии сердца». Детская кардиология . 31 (3): 335–341 . doi :10.1007/s00246-009-9605-0. PMC 2981039. PMID  19967350 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ "NKX2-1 NK2 homeobox 1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 13 апреля 2018 г.
  12. ^ Ranganayakulu G, Elliott DA, Harvey RP, Olson EN (август 1998 г.). «Расходящиеся роли генов гомеобокса класса NK-2 в кардиогенезе у мух и мышей». Development . 125 (16): 3037– 48. doi :10.1242/dev.125.16.3037. PMID  9671578.
  13. ^ Harvey RP (сентябрь 1996 г.). «Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца». Developmental Biology . 178 (2): 203–16 . doi : 10.1006/dbio.1996.0212 . PMID  8812123.
  14. ^ Li J, Cao Y, Wu Y, Chen W, Yuan Y, Ma X, Huang G (декабрь 2015 г.). «Анализ профиля экспрессии эмбриональных мышей с нокаутом NKX2-5 для изучения патогенеза врожденных заболеваний сердца». Журнал кардиологии . 66 (6): 527–31 . doi : 10.1016/j.jjcc.2014.12.022 . PMID  25818641.
  15. ^ Harrington JK, Sorabella R, Tercek A, Isler JR, Targoff KL (сентябрь 2017 г.). «Nkx2.5 необходим для установления нормальной вариабельности сердечного ритма у эмбриона данио-рерио». American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 313 (3): R265 – R271 . doi : 10.1152 /ajpregu.00223.2016. PMC 5625277. PMID  28615160.  
  16. ^ Wang J, Jin Y, Cattini PA (февраль 2017 г.). «Экспрессия гена сердечного фактора поддержания и выживания FGF-16 регулируется Csx/Nkx2.5 и является ранней мишенью кардиотоксичности доксорубицина». ДНК и клеточная биология . 36 (2): 117– 126. doi : 10.1089/dna.2016.3507. PMID  27929351.
  17. ^ ab Garg V, Kathiriya IS, Barnes R, Schluterman MK, King IN, Butler CA, Rothrock CR, Eapen RS, Hirayama-Yamada K, Joo K, Matsuoka R, Cohen JC, Srivastava D (июль 2003 г.). "Мутации GATA4 вызывают врожденные пороки сердца у человека и обнаруживают взаимодействие с TBX5". Nature . 424 (6947): 443– 7. Bibcode :2003Natur.424..443G. doi :10.1038/nature01827. PMID  12845333. S2CID  4304709.
  18. ^ Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M (сентябрь 1997 г.). «Факторы сердечной транскрипции Nkx2-5 и GATA-4 являются взаимными кофакторами». The EMBO Journal . 16 (18): 5687– 96. doi : 10.1093 /emboj/16.18.5687. PMC 1170200. PMID  9312027. 
  19. ^ Чжу В., Сиодзима И., Хирои Ю., Зоу Ю., Акадзава Х., Мизуками М., Токо Х., Ядзаки Ю., Нагай Р., Комуро I (ноябрь 2000 г.). «Функциональный анализ трех мутаций Csx/Nkx-2,5, вызывающих врожденные пороки сердца у человека». Журнал биологической химии . 275 (45): 35291–6 . doi : 10.1074/jbc.M000525200 . ПМИД  10948187.
  20. ^ Hiroi Y, Kudoh S, Monzen K, Ikeda Y, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I (июль 2001 г.). «Tbx5 ассоциируется с Nkx2-5 и синергически способствует дифференцировке кардиомиоцитов». Nature Genetics . 28 (3): 276– 80. doi :10.1038/90123. PMID  11431700. S2CID  13250085.
  21. ^ Карлсон Б. (2013). Эмбриология человека и биология развития . Saunders. стр.  104–105 , 425.
  22. ^ Бодмер Р. (июль 1993 г.). «Ген tinman необходим для спецификации сердечных и висцеральных мышц у дрозофилы». Развитие . 118 (3): 719– 29. doi :10.1242/dev.118.3.719. PMID  7915669.
  23. ^ Уинслоу Р. «В гене «Железного человека» ученые видят корень двух пороков сердца». Wall Street Journal .
  24. ^ Fugate E. «Разработка генетических методов лечения врожденных пороков сердца». www.muschealth.org . Архивировано из оригинала 2016-04-12 . Получено 2016-04-14 .

Дальнейшее чтение

  • Harvey RP, Lai D, Elliott D, Biben C, Solloway M, Prall O, Stennard F, Schindeler A, Groves N, Lavulo L, Hyun C, Yeoh T, Costa M, Furtado M, Kirk E (2003). "Гомеодоменный фактор Nkx2-5 в развитии сердца и болезнях". Симпозиумы Cold Spring Harbor по количественной биологии . 67 : 107– 14. doi :10.1101/sqb.2002.67.107. PMID  12858530.
  • Chen CY, Schwartz RJ (ноябрь 1996 г.). «Набор гомолога оловянного человека Nkx-2.5 фактором ответа сыворотки активирует транскрипцию гена сердечного альфа-актина». Молекулярная и клеточная биология . 16 (11): 6372– 84. doi :10.1128/mcb.16.11.6372. PMC 231639.  PMID 8887666  .
  • Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M (сентябрь 1997 г.). «Факторы сердечной транскрипции Nkx2-5 и GATA-4 являются взаимными кофакторами». The EMBO Journal . 16 (18): 5687– 96. doi :10.1093/emboj/16.18.5687. PMC  1170200. PMID  9312027 .
  • Schott JJ, Benson DW, Basson CT, Pease W, Silberbach GM, Moak JP, Maron BJ, Seidman CE, Seidman JG (июль 1998 г.). «Врожденное заболевание сердца, вызванное мутациями в факторе транскрипции NKX2-5». Science . 281 (5373): 108– 11. Bibcode :1998Sci...281..108S. doi :10.1126/science.281.5373.108. PMID  9651244.
  • Kim YH, Choi CY, Lee SJ, Conti MA, Kim Y (октябрь 1998 г.). «Протеинкиназы, взаимодействующие с гомеодоменом, новое семейство корепрессоров для факторов транскрипции гомеодомена». Журнал биологической химии . 273 (40): 25875– 9. doi : 10.1074/jbc.273.40.25875 . PMID  9748262.
  • Kasahara H, Izumo S (январь 1999). "Идентификация участка фосфорилирования in vivo казеинкиназы II в пределах гомеодомена специфического для сердечной ткани гомеобоксного генного продукта Csx/Nkx2.5". Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 526–36 . doi :10.1128/mcb.19.1.526. PMC  83910. PMID  9858576.
  • Benson DW, Silberbach GM, Kavanaugh-McHugh A, Cottrill C, Zhang Y, Riggs S, Smalls O, Johnson MC, Watson MS, Seidman JG, Seidman CE, Plowden J, Kugler JD (декабрь 1999 г.). «Мутации в сердечном факторе транскрипции NKX2.5 влияют на различные пути развития сердца». Журнал клинических исследований . 104 (11): 1567– 73. doi :10.1172/JCI8154. PMC  409866. PMID  10587520.
  • Касахара Х., Ли Б., Шотт Дж.Дж., Бенсон Д.В., Зейдман Дж.Г., Зейдман К.Э., Идзумо С. (июль 2000 г.). «Потеря функции и ингибирующие эффекты мутаций гомеопротеина CSX/NKX2.5 человека, связанных с врожденными пороками сердца». Журнал клинических исследований . 106 (2): 299–308 . doi : 10.1172/JCI9860. ПМК  314312 . ПМИД  10903346.
  • Чжу В., Сиодзима И., Хирои Ю., Зоу Ю., Акадзава Х., Мизуками М., Токо Х., Ядзаки Ю., Нагай Р., Комуро I (ноябрь 2000 г.). «Функциональный анализ трех мутаций Csx/Nkx-2,5, вызывающих врожденные пороки сердца у человека». Журнал биологической химии . 275 (45): 35291–6 . doi : 10.1074/jbc.M000525200 . ПМИД  10948187.
  • Hiroi Y, Kudoh S, Monzen K, Ikeda Y, Yazaki Y, Nagai R, Komuro I (июль 2001 г.). «Tbx5 ассоциируется с Nkx2-5 и синергически способствует дифференциации кардиомиоцитов». Nature Genetics . 28 (3): 276– 80. doi :10.1038/90123. PMID  11431700. S2CID  13250085.
  • Goldmuntz E, Geiger E, Benson DW (ноябрь 2001 г.). «Мутации NKX2.5 у пациентов с тетрадой Фалло». Circulation . 104 (21): 2565– 8. doi : 10.1161/hc4601.098427 . PMID  11714651.
  • Токо Х, Чжу В, Такимото Э, Сиодзима И, Хирои Ю, Зоу Ю, Ока Т, Акадзава Х, Мизуками М, Сакамото М, Терасаки Ф, Китаура Ю, Такано Х, Нагай Т, Нагай Р, Комуро I (июль 2002 г.) ). «Csx/Nkx2-5 необходим для гомеостаза и выживания кардиомиоцитов в сердце взрослого человека». Журнал биологической химии . 277 (27): 24735– 43. doi : 10.1074/jbc.M107669200 . ПМИД  11889119.
  • Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, Campione M, Christoffels VM (май 2002 г.). «Совместное действие Tbx2 и Nkx2.5 ингибирует экспрессию ANF в атриовентрикулярном канале: последствия для формирования камер сердца». Genes & Development . 16 (10): 1234– 46. doi :10.1101/gad.222902. PMC  186286 . PMID  12023302.
  • Ikeda Y, Hiroi Y, Hosoda T, Utsunomiya T, Matsuo S, Ito T, Inoue J, Sumiyoshi T, Takano H, Nagai R, Komuro I (июнь 2002 г.). «Новая точечная мутация в сердечном транскрипционном факторе CSX/NKX2.5, связанная с врожденным пороком сердца». Circulation Journal . 66 (6): 561– 3. doi : 10.1253/circj.66.561 . PMID  12074273.
  • Shirai M, Osugi T, Koga H, Kaji Y, Takimoto E, Komuro I, Hara J, Miwa T, Yamauchi-Takihara K, Takihara Y (июль 2002 г.). «Ген группы Polycomb Rae28 поддерживает экспрессию Nkx2.5/Csx и необходим для морфогенеза сердца». Журнал клинических исследований . 110 (2): 177– 84. doi :10.1172/JCI14839. PMC  151044. PMID  12122109 .
  • Watanabe Y, Benson DW, Yano S, Akagi T, Yoshino M, Murray JC (ноябрь 2002 г.). «Две новые мутации сдвига рамки считывания в NKX2.5 приводят к новым признакам, включая висцеральную инверсию и синдром дефицита внимания типа синус-венозный». Журнал медицинской генетики . 39 (11): 807– 11. doi :10.1136/jmg.39.11.807. PMC  1735007 . PMID  12414819.
  • Fan C, Liu M, Wang Q (март 2003 г.). «Функциональный анализ миссенс-мутаций TBX5, связанных с синдромом Холта-Орама». Журнал биологической химии . 278 (10): 8780– 5. doi : 10.1074/jbc.M208120200 . PMC  1579789. PMID  12499378 .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Homeobox_protein_Nkx-2.5&oldid=1236164698"