Отрицательный коэффициент удлинения
Белок
Структура белка субъединицы E отрицательного фактора элонгации (NELF-E).

В молекулярной биологии NELF (фактор отрицательного удлинения) представляет собой комплекс из четырех субъединиц белка (NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D и NELF-E), который отрицательно влияет на транскрипцию РНК - полимеразой II (Pol II), останавливаясь примерно на 20–60 нуклеотидов ниже точки начала транскрипции (TSS). [1] [2]

Структура

NELF имеет четыре субъединицы в своем комплексе, которые являются следующими: NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D и NELF-E. [2] Субъединица NELF-A кодируется геном WHSC2 ( кандидат синдрома Вольфа-Хиршхорна 2). [3] Анализ микросеквенирования показал, что NELF-B был белком, ранее идентифицированным как кодируемый геном COBRA1 . Неизвестно, являются ли NELF-C и NELF-D пептидами, полученными из одной и той же мРНК с разными сайтами инициации трансляции ; возможно, отличаясь только дополнительными 9 аминокислотами для NELF-C на N-конце , или пептидами из полностью разных мРНК. Один комплекс NELF состоит либо из NELF-C, либо из NELF-D, но не из обоих. NELF-E также известен как RDBP . [1] [4]

Функции и взаимодействия

NELF расположен в ядре . NELF связывается в стабильном комплексе с DSIF (фактор индукции чувствительности к 5,6-дихлоро-1-β-d-рибофуранозилбензимидазолу (DRB)) и РНК-полимеразой II вместе, но не с каждым из них по отдельности. Благодаря своей роли в транскрипции NELF также является ключевым игроком в отрицательной функции DSIF. [5] NELF также работает с DSIF для ингибирования скорости Pol II во время фазы удлинения в транскрипции. [5] У D. melanogaster ген HSP70 подвергается воздействию NELF и DSIF через индукцию проксимальной паузы промотора. [5] Считается, что NELF возник, чтобы помочь DSIF, усиливая его отрицательные эффекты с целью повышения контроля экспрессии генов. [5] P-TEFb (положительный фактор удлинения транскрипции b) ингибирует действие NELF и DSIF на удлинение Pol II посредством фосфорилирования серина -2 С-концевого домена Pol II и субъединицы SPT5 DSIF, вызывая диссоциацию NELF. [1]

Регуляторные элементы, включая отрицательный фактор удлинения (NELF) и энхансерную РНК (eRNA), контролируют транскрипцию гена в информационную РНК у многоклеточных животных (животных). Активная энхансерная регуляторная область ДНК может взаимодействовать с промоторной областью ДНК своего целевого гена путем образования хромосомной петли. Это может инициировать синтез информационной РНК (мРНК) РНК-полимеразой II (РНКП II), связанной с промотором в месте начала транскрипции гена. Петля стабилизируется одним архитектурным белком, прикрепленным к энхансеру, и одним, прикрепленным к промотору, и эти белки соединяются, образуя димер (красные зигзаги). Специфические регуляторные факторы транскрипции связываются с мотивами последовательности ДНК на энхансере. Общие факторы транскрипции связываются с промотором. Когда фактор транскрипции активируется сигналом (здесь обозначенным как фосфорилирование, показанное маленькой красной звездочкой на факторе транскрипции на энхансере), энхансер активируется и теперь может активировать свой целевой промотор. Активный энхансер транскрибируется на каждой нити ДНК в противоположных направлениях связанными РНК-полимеразами II. Медиатор (комплекс, состоящий примерно из 26 белков во взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от факторов транскрипции, связанных с ДНК-энхансером, к промотору. NELF в комплексе с DSIF и РНК-полимеразой II может приостанавливать транскрипцию. Взаимодействие эРНК с NELF может высвобождать NELF и обеспечивать продуктивное удлинение мРНК.

Другой механизм, взаимодействие РНК-энхансера с NELF, вызывает диссоциацию NELF от РНК-полимеразы II , что приводит к продуктивному удлинению мРНК , как было изучено на двух ранних генах .

[6]

[7]

[8]

Однако многие механизмы, посредством которых действуют NELF и DSIF, остаются неясными. [5] Гомологи NELF существуют у некоторых метазоа (например, насекомых и позвоночных), но не были обнаружены у растений, дрожжей или нематод (червей). [1] [5]

Взаимодействия по субъединицам:

NELF-A: комплекс Pol II. [3]

NELF-B: KIAA1191, NELF-E и ранняя последовательность BRCA1 . [9]

NELF-C/D: ARAF1, PCF11 и KAT8. [10]

NELF-E: NELF-B и РНК TAR ВИЧ. [11]

NELF подвергается фазовому разделению in vitro и конденсации in vivo [12]

Клиническое значение

Комплекс NELF также, возможно, играет роль в привлечении гена PCF11 к остановленной Pol II в латентности ВИЧ-1 . [10] NELF-A может играть роль в фенотипе синдрома Вольфа-Хиршхорна (WHS), поскольку он сопоставлен с критической областью делеции на коротком плече хромосомы 4. [ 3] [13] Остановка Pol II, контролируемая NELF, является ключевым источником агрегации R-петли в эпителиальных клетках молочной железы с дефицитом BRCA1, что в конечном итоге может привести к опухолеобразованию . [14]

Ссылки

  1. ^ abcd Adelman K, Lis JT (октябрь 2012 г.). «Промоторно-проксимальная пауза РНК-полимеразы II: новые роли у метазоа». Nature Reviews. Genetics . 13 (10): 720– 31. doi :10.1038/nrg3293. PMC 3552498.  PMID 22986266  .
  2. ^ ab Aoi Y, Smith ER, Shah AP, Rendleman EJ, Marshall SA, Woodfin AR и др. (апрель 2020 г.). «NELF регулирует промоторно-проксимальный шаг, отличный от паузы-высвобождения РНК-полимеразы II». Molecular Cell . 78 (2): 261–274.e5. doi :10.1016/j.molcel.2020.02.014. PMC 7402197 . PMID  32155413. 
  3. ^ abc "Комплекс факторов отрицательной элонгации NELFA, член A [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 15.11.2020 .
  4. ^ Narita T, Yamaguchi Y, Yano K, Sugimoto S, Chanarat S, Wada T и др. (март 2003 г.). «Фактор удлинения транскрипции человека NELF: идентификация новых субъединиц и восстановление функционально активного комплекса». Molecular and Cellular Biology . 23 (6): 1863– 73. doi :10.1128/MCB.23.6.1863-1873.2003. PMC 149481 . PMID  12612062. 
  5. ^ abcdef Peterlin BM, Price DH (август 2006). «Контроль фазы удлинения транскрипции с помощью P-TEFb». Molecular Cell . 23 (3): 297–305 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.014 . PMID  16885020.
  6. ^ Schaukowitch K, Joo JY, Liu X, Watts JK, Martinez C, Kim TK (октябрь 2014 г.). «Усилительная РНК облегчает высвобождение NELF из немедленных ранних генов». Mol Cell . 56 (1): 29– 42. doi :10.1016/j.molcel.2014.08.023. PMC 4186258 . PMID  25263592. 
  7. ^ Hou TY, Kraus WL (февраль 2021 г.). «Духи в материальном мире: РНК-энхансеры в регуляции транскрипции». Trends Biochem Sci . 46 (2): 138– 153. doi :10.1016/j.tibs.2020.08.007. PMC 7855021. PMID 32888773.  S2CID 221502021  . 
  8. ^ Dollinger R, Gilmour DS (июль 2021 г.). «Регуляция проксимальной остановки промотора РНК-полимеразы II у метазоанов». J Mol Biol . 433 (14): 166897. doi :10.1016/j.jmb.2021.166897. PMC 8184617. PMID 33640324.  S2CID 232078500  . 
  9. ^ ""NELFB - Отрицательный фактор удлинения B - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFB"".
  10. ^ ab ""NELFCD - Отрицательный фактор удлинения C/D - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFCD"".
  11. ^ ""NELFE - Отрицательный фактор удлинения E - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFE"".
  12. ^ Стресс-индуцированная ядерная конденсация NELF приводит к снижению транскрипционной регуляции Рават и др., 2021, Molecular Cell 81, 1–14 4 марта 2021 г. ª 2021 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016
  13. ^ Kerzendorfer C, Hannes F, Colnaghi R, Abramowicz I, Carpenter G, Vermeesch JR, O'Driscoll M (май 2012 г.). «Характеристика функциональных последствий гаплонедостаточности NELF-A (WHSC2) и SLBP выявляет новые клеточные фенотипы при синдроме Вольфа-Хиршхорна». Human Molecular Genetics . 21 (10): 2181– 93. doi : 10.1093/hmg/dds033 . PMID  22328085.
  14. ^ Zhang X, Chiang HC, Wang Y, Zhang C, Smith S, Zhao X и др. (март 2018 г.). «Исправление автора: ослабление остановки РНК-полимеразы II смягчает накопление R-петли, связанное с BRCA1, и возникновение опухолей». Nature Communications . 9 (1): 16211. doi :10.1038/ncomms16211. PMC 5882462 . PMID  29600804. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Отрицательный_коэффициент_удлинения&oldid=1177406364"