Нибрин
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

НБН
Идентификаторы
ПсевдонимыNBN , AT-V1, AT-V2, ATV, NBS, NBS1, P95, нибрин
Внешние идентификаторыОМИМ : 602667; МГИ : 1351625; Гомологен : 1858; GeneCards : NBN; OMA :NBN – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4683

27354

Ансамбль

ENSG00000104320

ENSMUSG00000028224

UniProt

О60934

Q9R207

РефСек (мРНК)

NM_001024688
NM_002485

NM_013752

RefSeq (белок)

NP_001019859
NP_002476

NP_038780

Местоположение (UCSC)Хр 8: 89.93 – 90 МбХр 4: 15.96 – 15.99 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Нибрин , также известный как NBN или NBS1 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном NBN . [ 5] [6] [7]

Функция

Нибрин — это белок, связанный с восстановлением двухцепочечных разрывов (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. Это белок из 754 аминокислот, идентифицированный как член комплекса восстановления двухцепочечных разрывов ДНК NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, чаще называемый MRN ) . [8] Этот комплекс распознает повреждение ДНК и быстро перемещается в сайты DSB, образуя ядерные фокусы. Он также играет роль в регуляции активности белкового комплекса N/M/R (MRN), который включает конечную обработку как физиологических, так и мутагенных двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). [9]

Клеточный ответ на DSB

Клеточный ответ осуществляется сенсорами повреждений, эффекторами восстановления повреждений и передачи сигнала. Центральную роль играет атаксия-телеангиэктазия мутированная (ATM) путем активации каскада сигнализации DSB, фосфорилирования нижестоящих субстратов, таких как гистон H2AX и NBS1. NBS1 перемещается в сайты DSB путем взаимодействия доменов FHA / BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. После взаимодействия с доменом связывания h Mre11 нибрина c-terminal, hMre11 и h Rad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, а затем в сайты DSB. В конце концов они перемещаются в N/M/R, где они образуют фокусы в месте повреждения. [10]

Двухцепочечные разрывы (DSB)

DSB возникают во время рекомбинации V(D)J во время раннего развития В- и Т-клеток . Это происходит в тот момент, когда клетки иммунной системы развиваются, и DSB влияют на развитие лимфоидных клеток. DSB также возникают при переключении класса иммуноглобулинов в зрелых В-клетках . [9] Однако чаще DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химикаты и ионизирующее излучение (ИР).

мутации DSB

Как уже упоминалось, DSB вызывают экстремальные повреждения ДНК. Мутации, вызывающие дефектное восстановление DSB, как правило, накапливают невосстановленные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом разрыва Неймегена (NBS), заболеванием, гиперчувствительным к радиации. [11] Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное состояние хромосомной нестабильности. Оно связано с мутациями в экзонах 6–10 гена NBS1, что приводит к укорочению белка. [9] Характеристики NBS включают микроцефалию , черепные характеристики, задержку роста , нарушение полового созревания, иммунодефицит /повторяющиеся инфекции и предрасположенность к раку. Эта предрасположенность к раку может быть связана с DSB, возникающими при развитии лимфоидных клеток.

Плодовитость

Двое взрослых братьев и сестер , оба гетерозиготные по двум конкретным бессмысленным мутациям NBS1, продемонстрировали клеточную чувствительность к радиации , хромосомную нестабильность и дефекты фертильности , но не дефекты развития , которые обычно встречаются у других пациентов с NBS. [12] У этих людей, по-видимому, в первую очередь нарушена гомологичная рекомбинация — процесс, который точно восстанавливает двухцепочечные разрывы как в соматических клетках , так и во время мейоза .

Ортологи NBS1 были изучены на мышах [13] и растении арабидопсис . [14] Мыши-мутанты NBS1 демонстрируют клеточную чувствительность к радиации, а самки мышей бесплодны из-за нарушения оогенеза. [13] Исследования мутантов NBS1 в арабидопсисе показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза. [14]

Повышенная экспрессия NBS1 при раке

NBS1 играет роль в микрогомологичном опосредованном соединении концов (MMEJ) для восстановления двухцепочечных разрывов. Это один из 6 ферментов, необходимых для этого подверженного ошибкам пути восстановления ДНК. [15] NBS1 часто сверхэкспрессируется при раке простаты, [16] при раке печени, [17] при плоскоклеточной карциноме пищевода, [18] при немелкоклеточной карциноме легких, гепатоме и раке пищевода, [19] при раке головы и шеи, [20] и при плоскоклеточной карциноме полости рта. [21]

Раковые заболевания очень часто испытывают дефицит экспрессии одного или нескольких генов репарации ДНК, но избыточная экспрессия гена репарации ДНК встречается при раке реже. Например, по крайней мере 36 ферментов репарации ДНК, когда они мутационно дефектны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные раковые синдромы ). [ необходима цитата ] (Также см. Нарушение репарации ДНК с дефицитом .) Аналогичным образом, по крайней мере 12 генов репарации ДНК часто оказываются эпигенетически репрессированными при одном или нескольких видах рака. [ необходима цитата ] (См. также Эпигенетически сниженная репарация ДНК и рак .) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению нерепарированных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации ( транслезионный синтез ) приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ , опосредованная NBS1 , крайне неточна, поэтому в этом случае избыточная экспрессия, а не недостаточная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.

вирус герпеса

HSV-1 заражает более 90% взрослых людей старше 50 лет. Альфагерпесвирусы сами по себе могут вызывать у хозяина легкие симптомы, но эти вирусы могут быть связаны с тяжелым заболеванием, когда они передаются новому виду. Люди могут даже передавать и также получать инфекцию HSV-1 от других видов приматов. Однако из-за эволюционных различий между видами приматов только некоторые виды могут передавать HSV-1 при межвидовом взаимодействии. Кроме того, хотя передача HSV-1 от людей к другим видам приматов может происходить, не известно о каких-либо устойчивых цепях передачи, которые возникли бы в результате постоянной передачи. Исследование показало, что Nbs1 является наиболее дивергентным в последовательности ДНК в комплексе MRN между различными видами приматов и что существует высокая степень видовой специфичности, вызывающая изменчивость в продвижении жизненного цикла HSV-1. То же исследование показало, что Nbs1 взаимодействует с белками ICP0 HSV-1 в области структурного нарушения нибрина. Это говорит о том, что в целом вирусы обычно взаимодействуют в изначально неупорядоченных доменах в белках хозяина. Возможно, что существуют различия в геномах млекопитающих, которые создают уникальные среды для вирусов. Белки хозяина, специфичные для вида, могут определять, как вирусы должны адаптироваться, чтобы иметь возможность вызвать инфекцию у нового вида. Эволюция повышенного беспорядка в нибрине приносит пользу хозяину, уменьшая взаимодействие ICP0 и захват вируса. Nbs1 может быть не единственным белком хозяина, который эволюционирует таким образом. [22]

Было показано, что инфекция HSV-1 возникает в результате фосфорилирования Nbs1. Исследования показали, что активация комплекса MRN и биохимического каскада ATM соответствует возникновению инфекции HSV-1. При инфекции HSV-1 ядро ​​реорганизуется, что приводит к образованию RC (репликационных отсеков), где происходит экспрессия генов и репликация ДНК. Для производства вируса необходимы белки хозяина, используемые для восстановления ДНК и ответа на повреждение. Известно, что ICP8 , который является вирусным одноцепочечным связывающим белком, взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК, такими как Rad50 , Mre11 , BRG1 и DNA-PKcs . Вирусные белки Ul12 и ICP8 функционируют вместе как рекомбиназа , возможно, показывая, что при работе с факторами рекомбинации хозяина они работают над образованием конкатемера, стимулируя гомологичную рекомбинацию . Эти белки могут перемещать комплекс MRN к вирусному геному, чтобы он мог способствовать гомологичной рекомбинации и предотвращать негомологичную рекомбинацию , поскольку негомологичная рекомбинация может иметь противовирусные эффекты. Это, возможно, показывает, что реакция между UL12 и MRN регулирует комплекс таким образом, что это приносит пользу вирусу герпеса. [23]

Взаимодействия

Было показано, что нибрин взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000104320 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028224 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Entrez Gene: Нибрин".
  6. ^ Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanová E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A (май 1998 г.). «Нибрин, новый белок восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, мутирует при синдроме разрыва Неймегена». Cell . 93 (3): 467– 76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . PMID  9590180.
  7. ^ Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR, Hays L, Morgan WF, Petrini JH (май 1998). «Комплекс белков hMre11/hRad50 и синдром разрыва Неймегена: связь восстановления двухцепочечных разрывов с клеточным ответом на повреждение ДНК». Cell . 93 (3): 477– 86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . PMID  9590181.
  8. ^ "Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии - NBS1" . Получено 2008-02-12 .
  9. ^ abc "eMedicine - Синдром перелома Неймегена" . Получено 12.02.2008 .
  10. ^ "Молекулярная биология". Архивировано из оригинала 2006-11-01 . Получено 2008-02-23 .
  11. ^ Kobayashi J (2004). «Молекулярный механизм привлечения комплекса NBS1/hMRE11/hRAD50 к двухцепочечным разрывам ДНК: NBS1 связывается с гамма-H2AX через домен FHA/BRCT». J. Radiat. Res . 45 (4): 473– 8. Bibcode :2004JRadR..45..473K. doi : 10.1269/jrr.45.473 . PMID  15635255.
  12. ^ Warcoin M, Lespinasse J, Despouy G, Dubois d'Enghien C, Laugé A, Portnoï MF, Christin-Maitre S, Stoppa-Lyonnet D, Stern MH (2009). «Дефекты фертильности, выявляющие зародышевые двуаллельные нонсенс-мутации NBN». Хм. Мутат . 30 (3): 424–30 . doi : 10.1002/humu.20904 . PMID  19105185. S2CID  23883591.
  13. ^ ab Kang J, Bronson RT, Xu Y (2002). «Целенаправленное разрушение NBS1 раскрывает его роль в развитии мышей и восстановлении ДНК». EMBO J . 21 (6): 1447– 55. doi :10.1093/emboj/21.6.1447. PMC 125926 . PMID  11889050. 
  14. ^ ab Waterworth WM, Altun C, Armstrong SJ, Roberts N, Dean PJ, Young K, Weil CF, Bray CM, West CE (2007). "NBS1 участвует в репарации ДНК и играет синергическую роль с ATM в опосредовании мейотической гомологичной рекомбинации у растений". Plant J . 52 (1): 41– 52. doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . PMID  17672843.
  15. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Гомология и ферментативные требования к альтернативному соединению концов, зависящему от микрогомологии". Cell Death Dis . 6 (3): e1697. doi :10.1038/cddis.2015.58. PMC 4385936. PMID  25789972 . 
  16. ^ Berlin A, Lalonde E, Sykes J, Zafarana G, Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A, Sendorek DH, Pasic I, Lam WL, Jurisica I, van der Kwast T, Milosevic M, Boutros PC, Bristow RG (2014). «Усиление NBN является предиктором неблагоприятного исхода после лучевой терапии под визуальным контролем при локализованном раке простаты». Oncotarget . 5 (22): 11081– 90. doi :10.18632/oncotarget.2404. PMC 4294365 . PMID  25415046. 
  17. ^ Wang Y, Li M, Long J, Shi XY, Li Q, Chen J, Tong WM, Jia JD, Huang J (2014). «Клиническое значение повышенной экспрессии гена синдрома разрыва Ниймегена (NBS1) при первичном раке печени человека». Hepatol Int . 8 (2): 250– 9. doi :10.1007/s12072-013-9500-x. PMID  26202506. S2CID  12372024.
  18. ^ Kuo KT, Chou TY, Hsu HS, Chen WL, Wang LS (2012). «Прогностическое значение экспрессии NBS1 и Snail при плоскоклеточной карциноме пищевода». Ann. Surg. Oncol . 19 (Suppl 3): S549–57. doi :10.1245/s10434-011-2043-2. ​​PMID  21881923. S2CID  20657947.
  19. ^ Chen YC, Su YN, Chou PC, Chiang WC, Chang MC, Wang LS, Teng SC, Wu KJ (2005). «Сверхэкспрессия NBS1 способствует трансформации посредством активации фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt». J. Biol. Chem . 280 (37): 32505– 11. doi : 10.1074/jbc.M501449200 . PMID  16036916.
  20. ^ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ (2006). «Повышенная экспрессия NBS1 является маркером агрессивного рака головы и шеи, а повышенная экспрессия NBS1 способствует трансформации». Clin. Cancer Res . 12 (2): 507– 15. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1231. PMID  16428493. S2CID  45292671.
  21. ^ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH (2010). «Идентификация повышенной экспрессии NBS1 как прогностического маркера плоскоклеточного рака полости рта». Cancer Sci . 101 (4): 1029–37 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . PMC 11159783. PMID  20175780. S2CID  25185174. 
  22. ^ Дайан И. Лу, Юй Тэ Ким, Николас Р. Мейерсон, Неха Дж. Панчоли, Карим Н. Мони, Дэвид Энард, Дмитрий А. Петров, Сандра К. Уэллер, Мэтью Д. Вайцман, Сара Л. Сойер (август 2016 г.). «Внутренне нарушенный регион белка репарации ДНК Nbs1 является видоспецифическим барьером для вируса простого герпеса 1 у приматов». Cell Host and Microbe. 20 (2): 179-88. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
  23. ^ Нандакумар Баласубраманиан, Пин Бай, Грегори Бучек, Джордж Корза и Сандра К. Уэллер (декабрь 2010 г.). «Физическое взаимодействие между экзонуклеазой вируса простого герпеса типа 1, UL12, и комплексом MRN, распознающим двухцепочечный разрыв ДНК». J. Virol. 84 (24): 12504-12514. https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
  24. ^ abcd Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (апрель 2000 г.). "BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК". Genes Dev . 14 (8): 927–39 . doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID  10783165 . 
  25. ^ Ким СТ, Лим ДС, Канман CE, Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратная специфичность и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM». J. Biol. Chem . 274 (53): 37538– 43. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID  10608806.
  26. ^ Chiba N, Parvin JD (октябрь 2001 г.). «Перераспределение BRCA1 среди четырех различных белковых комплексов после блокировки репликации». J. Biol. Chem . 276 (42): 38549– 54. doi : 10.1074/jbc.M105227200 . PMID  11504724.
  27. ^ Zhong Q, Chen CF, Li S, Chen Y, Wang CC, Xiao J, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH (июль 1999). «Связь BRCA1 с комплексом hRad50-hMre11-p95 и реакцией на повреждение ДНК». Science . 285 (5428): 747– 50. doi :10.1126/science.285.5428.747. PMID  10426999.
  28. ^ Kobayashi J, Tauchi H, Sakamoto S, Nakamura A, Morishima K, Matsuura S, Kobayashi T, Tamai K, Tanimoto K, Komatsu K (октябрь 2002 г.). "NBS1 локализуется в фокусах гамма-H2AX через взаимодействие с доменом FHA/BRCT". Curr. Biol . 12 (21): 1846– 51. Bibcode : 2002CBio...12.1846K. doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . PMID  12419185.
  29. ^ ab Cerosaletti KM, Concannon P (июнь 2003 г.). «Домен, ассоциированный с вилкообразной головкой нибрина, и С-концевой домен рака молочной железы необходимы для формирования ядерного фокуса и фосфорилирования». J. Biol. Chem . 278 (24): 21944– 51. doi : 10.1074/jbc.M211689200 . PMID  12679336.
  30. ^ ab Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY , Sung P (август 1998 г.). «Активность нуклеазы в комплексе факторов рекомбинации и репарации ДНК человека Rad50, Mre11 и p95». J. Biol. Chem . 273 (34): 21447– 50. doi : 10.1074/jbc.273.34.21447 . PMID  9705271.
  31. ^ Matsuzaki K, Shinohara A, Shinohara M (май 2008). "Forkhead-ассоциированный домен дрожжевого Xrs2, гомолога человеческого Nbs1, способствует негомологичному соединению концов посредством взаимодействия с партнерским белком лигазы IV, Lif1". Genetics . 179 (1): 213– 25. doi :10.1534/genetics.107.079236. PMC 2390601 . PMID  18458108. 
  32. ^ ab Desai-Mehta A, Cerosaletti KM, Concannon P (март 2001 г.). «Отдельные функциональные домены нибрина опосредуют связывание Mre11, формирование фокуса и ядерную локализацию». Mol. Cell. Biol . 21 (6): 2184– 91. doi :10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001. PMC 86852. PMID  11238951 . 
  33. ^ Zhu XD, Küster B, Mann M, Petrini JH, de Lange T (июль 2000 г.). «Регулируемая клеточным циклом ассоциация RAD50/MRE11/NBS1 с TRF2 и человеческими теломерами». Nat. Genet . 25 (3): 347–52 . doi :10.1038/77139. PMID  10888888. S2CID  6689794.

Дальнейшее чтение

  • Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). "NBS1 и его функциональная роль в реакции на повреждение ДНК". DNA Repair (Amst.) . 3 ( 8– 9): 855– 61. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.023. PMID  15279770.
  • Digweed M, Sperling K (2005). «Синдром разрыва Неймегена: клиническое проявление дефектного ответа на двухцепочечные разрывы ДНК». DNA Repair (Amst.) . 3 ( 8–9 ): 1207–17 . doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.004. PMID  15279809.
  • Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). «Синдром разрыва Неймегена и восстановление двухцепочечных разрывов ДНК комплексом NBS1». Adv. Biophys . 38 : 65–80 . doi :10.1016/S0065-227X(04)80076-5. PMID  15493328.
  • Zhang Y, Zhou J, Lim CU (2006). «Роль NBS1 в репарации двухцепочечных разрывов ДНК, стабильности теломер и контроле контрольных точек клеточного цикла». Cell Res . 16 (1): 45–54 . doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID  16467875.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Нибрин&oldid=1240744143"