Белок гриппа NS1

Димер неструктурного белка 1 вируса гриппа А из A/Vietnam/1203/2004(H5N1)

Белок гриппа NS1 (NS1) — это вирусный неструктурный белок, кодируемый сегментами гена NS вирусов гриппа типа A , B и C. Этот сегмент также кодирует ядерный экспортный белок (NEP), ранее известный как белок NS2, который опосредует экспорт комплексов рибонуклеопротеина (РНП) вируса гриппа из ядра в цитоплазму, где они собираются. [1] [2]

Характеристики

NS1 вируса гриппа А — это белок массой 26 000 дальтон. Он предотвращает полиаденилирование клеточных мРНК , чтобы обойти противовирусные реакции хозяина, например, созревание и трансляцию мРНК интерферона. NS1 также может ингибировать сплайсинг пре-мРНК , связываясь с областью стебель-выпуклость в малой ядерной РНК U6 ( мяРНК ). [3] Кроме того, NS1, вероятно, способен подавлять реакцию интерферона в инфицированной вирусом клетке, что приводит к ненарушенной продукции вируса. [4]

NS1 также связывает dsRNA . Анализы связывания с мутантами белка NS1 установили, что РНК-связывающий домен белка NS1 необходим для связывания с dsRNA, а также для связывания с polyA и U6 snRNA. Кроме того, dsRNA конкурировала с U6 snRNA за связывание с белком NS1, результат, согласующийся с тем, что обе РНК разделяют один и тот же сайт связывания на белке. В результате связывания с dsRNA белок NS1 блокирует активацию протеинкиназы, активируемой dsRNA ( PKR ) in vitro. Эта киназа фосфорилирует альфа-субъединицу эукариотического фактора инициации трансляции 2 (elF-2 alpha), что приводит к снижению скорости инициации трансляции . [ 3] В отсутствие NS1 этот путь ингибируется во время противовирусного ответа, чтобы остановить всю трансляцию белка, тем самым останавливая синтез вирусных белков; Однако белок NS1 вируса гриппа представляет собой агент, который обходит защитные механизмы хозяина, позволяя происходить транскрипции вирусных генов.

Белок NS1 можно разделить на N-концевой (РНК-связывающий) домен и C-концевой (эффекторный домен). РНК-связывающий домен способен нацеливаться на RIG-I и, следовательно, предотвращать активацию индукции ответов интерферона . В эффекторном домене он взаимодействует и ингибирует фактор специфичности расщепления и полиаденилирования (CPSF30). CPSF30 является частью пути процессинга клеточных мРНК, и его ингибирование приводит к неспособности клеточной мРНК экспортироваться за пределы ядра для трансляции, тем самым препятствуя способности клетки-хозяина продуцировать гены, стимулируемые интерфероном . [5]

Птичий

Белок NS1 высокопатогенных вирусов птиц H5N1 , циркулирующих среди домашних и водоплавающих птиц в Юго-Восточной Азии, в настоящее время считается ответственным за повышенную вирулентность штамма. H5N1 NS1 характеризуется заменой одной аминокислоты в позиции 92. Изменив аминокислоту с глутаминовой кислоты на аспарагиновую кислоту, исследователи смогли аннулировать эффект H5N1 NS1. Это изменение одной аминокислоты в гене NS1 значительно увеличило патогенность вируса гриппа H5N1. [6] Однако влияние остатка 92 на функцию H5N1 NS1 представляется сомнительным, как отмечают редакторы Nature Medicine:

В вышеуказанной статье первоначально сообщалось, что вирусы H5N1 устойчивы к интерферону в клеточной линии SJPL. [6] Редакторы хотят предупредить наших читателей о трех фактах, которые могут повлиять на этот вывод. Во-первых, Нгунджири и др. [7] недавно обнаружили, что аликвоты клеточной линии SJPL, полученные из Американской коллекции типовых культур, были сильно загрязнены микоплазмой. Хотя статус микоплазмы в клетках, использованных в оригинальной статье, неизвестен, нельзя исключить, что они были загрязнены. Во-вторых, изначально сообщалось, что клетки SJPL имеют свиное происхождение, но недавний анализ [8] показал, что они имеют обезьянье происхождение. В-третьих, Нгунджири и др. [7] обнаружили, что вирусы H5N1 чувствительны к интерферонам во всех протестированных клеточных линиях от нескольких видов. [9]

Патогенность

Тот факт, что NS1 участвует в патогенности вирусов гриппа А, делает его хорошей мишенью для ослабления этих вирусов. Несколько исследований показали, что вирусы гриппа с частичными делециями в белках NS1 ослаблены и не вызывают заболевания, но вызывают защитный иммунный ответ у разных видов, включая мышей, [10] [11] свиней, [12] [13] лошадей, [14] птиц [15] и макак. [16] Хотя уже более десяти лет было известно, что вирусы гриппа с частичными делециями в белках NS1 ослаблены, все, кроме одного [17], варианты усечения NS1 вирусов гриппа А были получены путем мутагенеза in vitro. Позже Ван и др. продемонстрировали, что естественно усеченный вариант [17] имел склонность к образованию новых вариантов при пассировании in ovo. [18] Примечательно, что новые варианты оказались превосходными кандидатами на роль живых ослабленных вакцин против гриппа. [18] Возможность ослаблять вирусы гриппа путем усечения белка NS1 представляет собой новый подход к проектированию и разработке следующего поколения живых ослабленных вакцин против гриппа как для птиц, так и для людей.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Белки вируса гриппа B и C NEP (NS2) обладают ядерной экспортной активностью. Журнал вирусологии, август 2001 г., стр. 7375-7383, том 75, № 16.
  2. ^ O'Neill RE, Talon J, Palese P (1998). «Вирус гриппа NEP (белок NS2) опосредует ядерный экспорт вирусных рибонуклеопротеинов». EMBO J . 17 (1): 288– 296. doi :10.1093/emboj/17.1.288. PMC  1170379 . PMID  9427762.
  3. ^ ab Lu, Y et al., 1995. Связывание белка NS1 вируса гриппа с двухцепочечной РНК ингибирует активацию протеинкиназы, которая фосфорилирует фактор инициации трансляции elF-2. Вирусология. 1 декабря 1995 г.;214(1):222-8.
  4. ^ Kumar KU, Srivastava SP, Kaufman RJ (февраль 1999). "Двуцепочечная РНК-активируемая протеинкиназа (PKR) отрицательно регулируется 60S рибосомальным субъединичным белком L18". Mol Cell Biol . 19 (2): 1116– 25. doi :10.1128/mcb.19.2.1116. PMC 116041. PMID  9891046 . 
  5. ^ Hale BG1, Randall RE, Ortín J, Jackson D (2008). «Многофункциональный белок NS1 вирусов гриппа A». J Gen Virol . 89 (10): 2359–76 . doi : 10.1099/vir.0.2008/004606-0 . hdl : 10023/3001 . PMID  18796704.
  6. ^ ab Seo SH, Hoffmann E, Webster RG (2002). «Смертельные вирусы гриппа H5N1 избегают реакции противовирусных цитокинов хозяина». Nat. Med . 8 (9): 950– 4. doi :10.1038/nm757. PMID  12195436. S2CID  8293109.
  7. ^ ab Ngunjiri JM, Mohni KN, Sekellick MJ, Schultz-Cherry S, Webster RG, Marcus PI (2012). «Смертельные вирусы гриппа H5N1 не устойчивы к действию интерферона в клетках человека, обезьяны, свиньи или курицы». Nature Medicine . 18 (10): 1456– 1457. doi :10.1038/nm.2879. PMID  23042343. S2CID  205389804.
  8. ^ Silversides DW, Music N, Jacques M, Gagnon CA, Webby R (2010). «Исследование видового происхождения эпителиальной линии легких свиньи St. Jude (SJPL) предоставлено исследователям». J. Virol . 84 (10): 5454– 5. doi :10.1128/jvi.00042-10. PMC 2863845. PMID  20200241 . 
  9. ^ (2012) Nature Medicine 18: 1592
  10. ^ Хай Р., Мартинес-Собридо Л., Фрейзер К.А., Эйллон Дж., Гарсия-Састре А., Палезе П. (2008). «Укороченные мутанты NS1 вируса гриппа B: подход к использованию живой аттенуированной вакцины». Дж Вирол . 82 (21): 10580–10590 . doi :10.1128/jvi.01213-08. ПМЦ 2573209 . ПМИД  18768976. 
  11. ^ Talon J, Salvatore M, O'Neill RE, Nakaya Y, Zheng H, Muster T, Garcia-Sastre A, Palese P (2000). «Вирусы гриппа A и B, экспрессирующие измененные белки NS1: подход к вакцинации». Proc Natl Acad Sci USA . 97 (8): 4309– 4314. Bibcode : 2000PNAS...97.4309T. doi : 10.1073/pnas.070525997 . PMC 18238. PMID  10725408 . 
  12. ^ Солорцано А., Уэбби Р.Дж., Лагер К.М., Янке Б.Х., Гарсия-Састре А., Рихт Дж.А. (2005). «Мутации в белке NS1 вируса свиного гриппа ухудшают антиинтерфероновую активность и приводят к ослаблению у свиней». Дж Вирол . 79 (12): 7535–7543 . doi :10.1128/jvi.79.12.7535-7543.2005. ПМЦ 1143661 . ПМИД  15919908. 
  13. ^ Vincent AL, Ma W, Lager KM, Janke BH, Webby RJ, Garcia-Sastre A, Richt JA (2007). "Эффективность интраназального введения укороченной модифицированной живой вакцины против гриппа NS1 свиньям". Vaccine . 25 (47): 7999– 8009. doi :10.1016/j.vaccine.2007.09.019. PMC 2099695 . PMID  17933442. 
  14. ^ Куинливан М., Замарин Д., Гарсиа-Састре А., Куллинан А., Чемберс Т., Палезе П. (2005). «Аттенуация вирусов гриппа лошадей за счет усечения белка NS1». Дж Вирол . 79 (13): 8431–8439 . doi :10.1128/jvi.79.13.8431-8439.2005. ПМЦ 1143746 . ПМИД  15956587. 
  15. ^ Steel J, Lowen AC, Pena L, Angel M, Solorzano A, Albrecht R, Perez DR, Garcia-Sastre A, Palese P (2009). «Живые ослабленные вирусы гриппа, содержащие усечения NS1, как кандидаты на вакцины против высокопатогенного птичьего гриппа H5N1». Журнал вирусологии . 83 (4): 1742– 1753. doi :10.1128/jvi.01920-08. PMC 2643794. PMID 19073731  . 
  16. ^ Baskin CR, Bielefeldt-Ohmann H, Garcia-Sastre A, Tumpey TM, Hoeven N Van, Carter VS, Thomas MJ, Proll S, Solorzano A, Billharz R, Fornek JL, Thomas S, Chen CH, Clark EA, Murali-Krishna K, Katze MG (2007). «Функциональный геномный и серологический анализ защитного иммунного ответа, возникающего в результате вакцинации макак вирусом гриппа с усеченным NS1». J Virol . 81 (21): 11817– 11827. doi :10.1128/jvi.00590-07. PMC 2168783. PMID 17715226  . 
  17. ^ ab Гарсия-Састре А, Егоров А, Матасов Д, Брандт С, Леви ДЭ, Дурбин Дж. Э., Палезе П., Мустер Т (1998). «Вирус гриппа А, лишенный гена NS1, реплицируется в системах с дефицитом интерферона». Вирусология . 252 (2): 324–30 . doi : 10.1006/viro.1998.9508 . ПМИД  9878611.
  18. ^ ab Wang L, Suarez DL, Pantin-Jackwood M, Mibayashi M, García-Sastre A, Saif YM, Lee CW (2008). "Характеристика вариантов вируса гриппа с различными размерами неструктурных (NS) генов и их потенциал в качестве живой вакцины против гриппа у домашней птицы". Vaccine . 26 ( 29– 30): 3580– 3586. doi :10.1016/j.vaccine.2008.05.001. PMC 2785844 . PMID  18539366. 
  • База данных генома гриппа NCBI
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NS1_influenza_protein&oldid=1239097864"