НЛРП1
Ген, кодирующий белок человека

НЛРП1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNLRP1 , CARD7, CIDED, CLR17.1, DEFCAP, DEFCAP-L/S, NAC, NALP1, PP1044, SLEV1, VAMAS1, семейство NLR, домен пирина, содержащий 1, семейство NLR, домен пирина, содержащий 1, MSPC, AIADK, JRRP
Внешние идентификаторыОМИМ : 606636; МГИ : 3582959; Гомологен : 19080; GeneCards : NLRP1; OMA :NLRP1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

22861

637515

Ансамбль

ENSG00000091592

ENSMUSG00000070390

UniProt

Q9C000

Q2LKV5
Q2LKV2
Q2LKW6
Q0GKD5

РефСек (мРНК)

NM_033007
NM_001033053
NM_014922
NM_033004
NM_033006

NM_001039680
NM_001040696
NM_001162414

RefSeq (белок)

НП_001028225
НП_055737
НП_127497
НП_127499
НП_127500

NP_001035786
NP_001155886

Местоположение (UCSC)Хр 17: 5.5 – 5.62 МбХр 11: 71.04 – 71.12 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

NLRP1 кодирует белок 1, содержащий домены NACHT, LRR, FIIND, CARD и PYD, у людей. [5] [6] [7] NLRP1 был первым белком , для которого было показано образование инфламмасомы . [8] NLRP1 экспрессируется различными типами клеток , которые преимущественно являются эпителиальными или гемопоэтическими . Экспрессия также наблюдается в железистых эпителиальных структурах, включая слизистую оболочку тонкого кишечника , желудка , эпителий дыхательных путей и в безволосой или гладкой коже. [9] Полиморфизмы NLRP1 связаны с кожными внекишечными проявлениями при CD. [9] Его самая высокая экспрессия была обнаружена в коже человека, при псориазе и витилиго. Полиморфизмы NLRP1 были обнаружены при красной волчанке и диабете 1 типа. [10] Было обнаружено, что варианты мышиного NLRP1 активируются при расщеплении N-конца протеазой в летальном факторе сибирской язвы . [8]

Функция

Этот ген кодирует член семейства белков апоптоза Ced-4 . Члены семейства Ced содержат домен рекрутирования каспазы (CARD) и известны как ключевые медиаторы запрограммированной клеточной смерти . Кодируемый белок содержит отчетливый N-концевой пирин-подобный мотив , который, возможно, участвует в белок-белковых взаимодействиях . Белок NLRP1 сильно взаимодействует с каспазой 2 и слабо с каспазой 9. Было показано, что сверхэкспрессия этого гена вызывает пироптоз в клетках. Для этого гена были обнаружены множественные альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы, но биологическая ценность некоторых вариантов не была определена. [7]

Механизм активации

NLRP1 активирует антибактериальный или противовирусный иммунный ответ . Антибактериальный иммунный ответ компенсирует потерю ответа MAP-киназы . Люди вырабатывают NLRP1, но человеческий NLRP1 не активируется летальным фактором. [8] NLRP1 может быть активирован протеолитическим расщеплением, что приводит к удалению аутоингибиторного PYD и высвобождению домена CARD, ответственного за набор и активацию прокаспазы-1 в активной форме каспазы-1. [8] Активация человеческого NLRP1 может быть вызвана несколькими способами, включая энтеровирусные протеазы 3C . [11] Его функция в иммунитете только начинает изучаться. [8]

Взаимодействия

Было показано, что NLRP1 взаимодействует с каспазой 9 [12] [13] и APAF1 . [12] Через свой домен FIIND NLRP1 напрямую взаимодействует с DPP9 и DPP8 , которые необходимы для предотвращения активации NLRP1. [14]

Потеря DPP9 у людей и мышей приводит к активации NLRP1. [15]

Варианты NLRP1 у человека

Согласно публикации Бруно Реверсаде и коллег, было описано несколько менделевских заболеваний, вызванных мутациями зародышевой линии NLRP1. [16] К ним относятся множественная самоизлечивающаяся ладонно-подошвенная карцинома, семейная болезнь Никама и аутовоспаление с артритом и дискератозом. Мутации в NLRP1, будь то доминантные или рецессивные, как правило, являются аллелями усиления функции, которые запускают сигнализацию инфламмасомы с высвобождением IL1B и IL18 .

Варианты NLRP1 у мышей

У мышей есть три паралога гена Nlrp1 ( Nlrp1a, b, c ). Nlrp1c является псевдогеном. [17] Мышиный NLRP1B не активируется механизмом типа рецептор-лиганд. Варианты NLRP1B из определенных инбредных линий мышей, BALB/c и 129, могут активироваться протеазой летального фактора (LF) . Протеаза летального фактора вырабатывается и секретируется Bacillus anthracis , возбудителем сибирской язвы . [18] Вместе с защитным антигеном (PA) LF образует двухкомпонентный токсин, летальный токсин. Роль PA заключается в формировании транслокационного канала, который доставляет LF в цитозоль клетки-хозяина , где LF играет роль в иммунном ответе, расщепляя и инактивируя MAP-киназы. [19] [20] LF также напрямую расщепляет NLRP1B проксимальнее его N-конца , это необходимо и достаточно для образования инфламмасомы NLRP1B и активации CASP1. [21] Активация зависимых от NLRP1B инфламмасомных реакций проявляется в защите хозяина с помощью механизма, подобного IL-1β и нейтрофилам . [22] [23] NLRP1B может функционировать как сенсор бактериальных протеаз , иммунные реакции специфически активируются факторами вирулентности . [24] [25]

Неясно, какие стимулы могут активировать NLRP1A, другой известный функциональный мышиный паралог NLRP1. Исследование выявило мышь, несущую миссенс- мутацию усиления функции в NLRP1A (Q593P), которая активирует инфламмасомные реакции. Механизм активации NLRP1A дикого типа неясен. [26]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000091592 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000070390 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Thorpe KL, Abdulla S, Kaufman J, et al. (октябрь 1996 г.). «Филогения и структура гена RING3». Иммуногенетика . 44 (5): 391– 6. doi :10.1007/BF02602785. PMID  8781126. S2CID  44613743.
  6. ^ Tschopp J, Martinon F, Burns K (февраль 2003 г.). «NALP: новое семейство белков, участвующих в воспалении». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 4 (2): 95–104 . doi :10.1038/nrm1019. PMID  12563287. S2CID  31417018.
  7. ^ ab "Ген Entrez: семейство NLRP1 NLR, домен пирина, содержащий 1".
  8. ^ abcde Chavarría-Smith J, Mitchell PS, Ho AM и др. (декабрь 2016 г.). «Функциональный и эволюционный анализ выявляет протеолиз как общий механизм активации инфламмасомы NLRP1». PLOS Pathogens . 12 (12): e1006052. doi : 10.1371/journal.ppat.1006052 . PMC 5142783. PMID  27926929 .  Материал скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.
  9. ^ ab Kummer JA, Broekhuizen R, Everett H, et al. (Май 2007). «Компоненты инфламмасомы NALP 1 и 3 показывают различные, но отдельные профили экспрессии в тканях человека, предполагая сайт-специфическую роль в воспалительной реакции». Журнал гистохимии и цитохимии . 55 (5): 443– 52. doi : 10.1369/jhc.6A7101.2006 . PMID  17164409.
  10. ^ Grandemange S, Sanchez E, Louis-Plence P и др. (июль 2017 г.). «Аутовоспаление, ассоциированное с NLRP1, при артрите и дискератозе)». Annals of the Rheumatic Diseases . 76 (7): 1191– 1198. doi :10.1136/annrheumdis-2016-210021. PMID  27965258. S2CID  206852426.
  11. ^ Robinson KS, Teo DE, Tan KS и др. (декабрь 2020 г.). «Энтеровирусная протеаза 3C активирует инфламмасому человека NLRP1 в эпителии дыхательных путей». Science . 370 (6521): eaay2002. doi :10.1126/science.aay2002. PMID  33093214. S2CID  225052810.
  12. ^ ab Chu ZL, Pio F, Xie Z, et al. (март 2001 г.). «Новый усилитель апоптосомы Apaf1, участвующий в активации каспазы, зависящей от цитохрома c, и апоптозе». Журнал биологической химии . 276 (12): 9239– 45. doi : 10.1074/jbc.M006309200 . PMID  11113115.
  13. ^ Hlaing T, Guo RF, Dilley KA и др. (март 2001 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика DEFCAP-L и -S, двух изоформ нового члена семейства млекопитающих Ced-4 белков апоптоза». Журнал биологической химии . 276 (12): 9230– 8. doi : 10.1074/jbc.M009853200 . PMID  11076957.
  14. ^ Zhong FL, Robinson K, Teo DE и др. (декабрь 2018 г.). «Человеческий DPP9 подавляет инфламмасому NLRP1 и защищает от аутовоспалительных заболеваний посредством как пептидазной активности, так и связывания домена FIIND». Журнал биологической химии . 293 (49): 18864– 18878. doi : 10.1074/jbc.RA118.004350 . PMC 6295727. PMID  30291141. 
  15. ^ Harapas CR, Robinson KS, Lay K и др. (2021-02-03). «Дефицит DPP9: инфламмасомопатия, которую можно устранить, снизив сигнализацию NLRP1/IL-1». medRxiv 10.1101/2021.01.31.21250067 . 
  16. ^ Zhong FL, Mamaï O, Sborgi L, et al. (сентябрь 2016 г.). «Мутации гена NLRP1 зародышевой линии вызывают синдромы воспалительной и восприимчивой к раку кожи посредством активации инфламмасомы». Cell . 167 (1): 187–202.e17. doi : 10.1016/j.cell.2016.09.001 . PMID  27662089.
  17. ^ Sastalla I, Crown D, Masters SL и др. (март 2013 г.). «Транскрипционный анализ трех паралогов Nlrp1 у мышей». BMC Genomics . 14 (1): 188. doi : 10.1186/1471-2164-14-188 . PMC 3641005 . PMID  23506131. 
  18. ^ Boyden ED, Dietrich WF (февраль 2006 г.). «Nalp1b контролирует восприимчивость макрофагов мышей к летальному токсину сибирской язвы». Nature Genetics . 38 (2): 240– 4. doi :10.1038/ng1724. PMID  16429160. S2CID  23316987.
  19. ^ Turk BE (март 2007 г.). «Манипуляция сигнальными путями хозяина с помощью токсинов сибирской язвы». Биохимический журнал . 402 (3): 405–17 . doi :10.1042/BJ20061891. PMID  17313374.
  20. ^ Moayeri M, Leppla SH (декабрь 2009 г.). «Клеточные и системные эффекты летального токсина сибирской язвы и отечного токсина». Молекулярные аспекты медицины . 30 (6): 439–55 . doi :10.1016/j.mam.2009.07.003. PMC 2784088. PMID 19638283  . 
  21. ^ Chavarría-Smith J, Vance RE (2013). «Прямое протеолитическое расщепление NLRP1B необходимо и достаточно для активации инфламмасомы летальным фактором сибирской язвы». PLOS Pathogens . 9 (6): e1003452. doi : 10.1371/journal.ppat.1003452 . PMC 3688554. PMID  23818853 . 
  22. ^ Terra JK, Cote CK, France B, et al. (Январь 2010). «Передовая грань: устойчивость к инфекции Bacillus anthracis, опосредованная летальным токсином, чувствительным к аллелю Nalp1b/Nlrp1b». Журнал иммунологии . 184 (1): 17– 20. doi :10.4049/jimmunol.0903114. PMC 2811128. PMID  19949100 . 
  23. ^ Moayeri M, Crown D, Newman ZL и др. (декабрь 2010 г.). «Сенсор инфламмасомы Nlrp1b-зависимая устойчивость к сибирской язве опосредуется каспазой-1, сигнализацией IL-1 и привлечением нейтрофилов». PLOS Pathogens . 6 (12): e1001222. doi : 10.1371/journal.ppat.1001222 . PMC 3000361. PMID  21170303 . 
  24. ^ de Zoete MR, Bouwman LI, Keestra AM и др. (март 2011 г.). «Расщепление и активация Toll-подобного рецептора микробными протеазами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (12): 4968– 73. Bibcode : 2011PNAS..108.4968D. doi : 10.1073/pnas.1018135108 . PMC 3064367. PMID  21383168 . 
  25. ^ Sarris PF, Duxbury Z, Huh SU, et al. (Май 2015). «Растительный иммунный рецептор обнаруживает эффекторы патогенов, которые нацелены на факторы транскрипции WRKY». Cell . 161 (5): 1089– 1100. doi : 10.1016/j.cell.2015.04.024 . PMID  26000484.
  26. ^ Мастерс СЛ, Герлик М, Меткалф Д и др. (декабрь 2012 г.). «Активация инфламмасомы NLRP1 индуцирует пироптоз гемопоэтических клеток-предшественников». Иммунитет . 37 (6): 1009– 23. doi :10.1016/j.immuni.2012.08.027. PMC 4275304. PMID  23219391 . 

Дальнейшее чтение

  • Bertin J, DiStefano PS (декабрь 2000 г.). «Домен PYRIN: новый мотив, обнаруженный в белках апоптоза и воспаления». Cell Death and Differentiation . 7 (12): 1273– 4. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID  11270363.
  • Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY и др. (апрель 1996 г.). «Метод «двойного адаптера» для улучшенного построения библиотеки дробовика». Аналитическая биохимия . 236 (1): 107– 13. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID  8619474.
  • Yu W, Andersson B, Worley KC и др. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование ДНК». Genome Research . 7 (4): 353– 8. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC  139146 . PMID  9110174.
  • Nagase T, Ishikawa K, Suyama M и др. (февраль 1999 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 6 (1): 63– 70. doi : 10.1093/dnares/6.1.63 . PMID  10231032.
  • Hlaing T, Guo RF, Dilley KA и др. (март 2001 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика DEFCAP-L и -S, двух изоформ нового члена семейства млекопитающих Ced-4 белков апоптоза». Журнал биологической химии . 276 (12): 9230– 8. doi : 10.1074/jbc.M009853200 . PMID  11076957.
  • Chu ZL, Pio F, Xie Z и др. (март 2001 г.). «Новый усилитель апоптосомы Apaf1, участвующий в активации каспазы, зависящей от цитохрома c, и апоптозе». Журнал биологической химии . 276 (12): 9239– 45. doi : 10.1074/jbc.M006309200 . PMID  11113115.
  • Martinon F, Hofmann K, Tschopp J (февраль 2001 г.). "Домен пирина: возможный член семейства доменов смерти-фолда, вовлеченный в апоптоз и воспаление". Current Biology . 11 (4): R118-20. Bibcode :2001CBio...11.R118M. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00056-2 . PMID  11250163. S2CID  18564343.
  • Damiano JS, Stehlik C, Pio F и др. (июль 2001 г.). «CLAN, новый ген, подобный человеческому CED-4». Genomics . 75 ( 1– 3): 77– 83. doi :10.1006/geno.2001.6579. PMID  11472070.
  • Nath SK, Kelly JA, Namjou B, et al. (декабрь 2001 г.). «Доказательства наличия гена восприимчивости SLEV1 на хромосоме 17p13 у семей с системной красной волчанкой, связанной с витилиго». American Journal of Human Genetics . 69 (6): 1401– 6. doi :10.1086/324470. PMC  1235552 . PMID  11592035.
  • Martinon F, Burns K, Tschopp J (август 2002 г.). «Инфламмасома: молекулярная платформа, запускающая активацию воспалительных каспаз и обработку proIL-beta». Molecular Cell . 10 (2): 417– 26. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00599-3 . PMID  12191486.
  • Хиллер С., Коль А., Фиорито Ф. и др. (октябрь 2003 г.). "ЯМР-структура пиринового домена NALP1, связанного с апоптозом и воспалением" (PDF) . Структура . 11 (10): 1199–205 . doi :10.1016/j.str.2003.08.009. PMID  14527388.
  • Spritz RA, Gowan K, Bennett DC и др. (январь 2004 г.). «Новые локусы восприимчивости к витилиго на хромосомах 7 (AIS2) и 8 (AIS3), подтверждение SLEV1 на хромосоме 17 и их роль в аутоиммунном диатезе». American Journal of Human Genetics . 74 (1): 188– 91. doi :10.1086/381134. PMC  1181907 . PMID  14691733.
  • Дамиано Дж. С., Оливейра В., Уэлш К. и др. (июль 2004 г.). «Гетеротипические взаимодействия между доменами NACHT: последствия для регуляции врожденных иммунных реакций». Биохимический журнал . 381 (ч. 1): 213– 9. doi : 10.1042/BJ20031506. PMC  1133779. PMID  15107016 .
  • Liu F, Lo CF, Ning X и др. (сентябрь 2004 г.). «Экспрессия NALP1 в мозжечковых гранулярных нейронах стимулирует апоптоз». Cellular Signalling . 16 (9): 1013– 21. doi :10.1016/j.cellsig.2004.02.006. PMID  15212762.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9C000 (белок 1, содержащий домены NACHT, LRR и PYD) в PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NLRP1&oldid=1218378235"