N1-Метилпсевдоуридин
N1-Метилпсевдоуридин
Имена
Название ИЮПАК
5-[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R )-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-1-метилпиримидин-2,4-дион
Другие имена
1-Метилпсевдоуридин; m1Ψ
Идентификаторы
  • 13860-38-3 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:19068
ChemSpider
  • 89930
CID PubChem
  • 99543
УНИИ
  • 09RAD4M6WF
  • DTXSID50160724
  • InChI=1S/C10H14N2O6/c1-12-2-4(9(16)11-10(12)17)8-7(15)6(14)5(3-13)18-8/h2,5-8,13-15H,3H2,1H3,(H,11,16,17)/t5-,6-,7-,8+/m1/s1
    Ключ: UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N
  • O[C@H]1[C@@](O[C@H](CO)[C@H]1O)(C=2C(=O)NC(=O)N(C)C2)[H]
Характеристики
С10Н14Н2О6​​​​​​​
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

N1-Метилпсевдоуридин (сокращенно m1Ψ ) является природным компонентом архейной тРНК [1] и «гипермодифицированным» пиримидиновым нуклеозидом, используемым в биохимии и молекулярной биологии для транскрипции in vitro , и содержится в вакцинах против мРНК SARS-CoV-2 тозинамеране ( Pfizer – BioNTech ) и эласомеране ( Moderna ). [2]

Характеристики

N1-Метилпсевдоуридин — метилированное производное псевдоуридина . Он используется в транскрипции in vitro и для производства РНК-вакцин. [3] [4] У позвоночных он стимулирует значительно меньшую активацию врожденного иммунного ответа по сравнению с уридином , [5] в то время как трансляция сильнее. [6] [7] В биосинтезе белка он читается как уридин и обеспечивает сравнительно высокий выход белка. [7] [8] Сам нуклеозид может быть получен путем химического метилирования псевдоуридина. [9]

Хотя псевдоуридин может образовывать пары с основаниями, отличными от А, [10] работа по изучению вакцин COVID-19 modRNA, в которых все уридины заменены на N1-метилпсевдоуридин, демонстрирует точное производство белка. [11]

Более поздняя работа Малруни и коллег выявила, что N1-метилпсевдоуридин может приводить к образованию скользких последовательностей, способствующих сдвигу рамки считывания рибосом. [12] Эту проблему легко исправить путем замены скользких последовательностей синонимичными кодонами. Известно, что сдвиг рамки не приводит к каким-либо проблемам безопасности в отношении современных вакцин мРНК, и не было показано, что он ограничивает их эффективность. В работе Малруни и коллег мыши, иммунизированные вакциной Bnt162b2 (Pfizer–BioNTech), демонстрируют более выраженный ответ Т-клеток на белок спайка внутри рамки, чем мыши, получавшие вакцину Vaxzevria (Oxford–AstraZeneca), несмотря на то, что последняя не продемонстрировала значимого образования последовательностей со сдвигом рамки. У людей-доноров степень распознавания пептидов со сдвигом рамки Т-клетками сильно различается, что позволяет предположить, что степень, в которой происходит сдвиг рамки, также может сильно различаться. Важно отметить, что продукты со сдвигом рамки считывания являются редкими, но четко определенными событиями в производстве белка, в том числе при вирусных инфекциях, и могут приводить к появлению последовательностей, которые могут быть мишенью для иммунной системы. [13] [14] Кроме того, несмотря на значительные различия на уровне нуклеотидных последовательностей между вакцинами COVID-19 от Pfizer/BioNTech и Moderna, [15] профиль безопасности обеих вакцин сопоставим, [16] что свидетельствует против какого-либо значимого влияния сдвига рамки считывания на профиль безопасности вакцин.

История

В 2016 году был опубликован протокол крупномасштабного синтеза нуклеозидтрифосфата из рибонуклеозида . [ 17]

В 2017–2018 годах он был испытан в вакцинах против вируса Зика , [18] [19] [20] ВИЧ-1 , [20] гриппа , [20] и Эболы . [21] [2] :  5 

Ссылки

  1. ^ Wurm JP, Griese M, Bahr U, Held M, Heckel A, Karas M и др. (март 2012 г.). «Идентификация фермента, ответственного за N1-метилирование псевдоуридина 54 в архейных тРНК». РНК . 18 (3): 412– 420. doi :10.1261/rna.028498.111. PMC  3285930 . PMID  22274954. Напротив, у большинства архей эта позиция занята другим гипермодифицированным нуклеотидом: изостерическим N1-метилированным псевдоуридином
  2. ^ ab Morais P, Adachi H, Yu YT (2021-11-04). "Критический вклад псевдоуридина в вакцины мРНК COVID-19". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 : 789427. doi : 10.3389 /fcell.2021.789427 . PMC 8600071. PMID  34805188. 
  3. ^ Knudson CJ, Alves-Peixoto P, Muramatsu H, Stotesbury C, Tang L, Lin PJ и др. (сентябрь 2021 г.). «Вакцины с инкапсулированными в липидные наночастицы мРНК индуцируют защитные клетки памяти CD8 T против летальной вирусной инфекции». Molecular Therapy . 29 (9): 2769– 2781. doi :10.1016/j.ymthe.2021.05.011. PMC 8417516 . PMID  33992803. 
  4. ^ Krienke C, Kolb L, Diken E, Streuber M, Kirchhoff S, Bukur T и др. (январь 2021 г.). «Невоспалительная мРНК-вакцина для лечения экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита». Science . 371 (6525): 145– 153. Bibcode :2021Sci...371..145K. doi :10.1126/science.aay3638. PMID  33414215. S2CID  231138578.
  5. ^ Нельсон Дж., Соренсен Э.В., Минтри С., Рабидо А.Е., Чжэн В., Бесин Г. и др. (июнь 2020 г.). «Влияние химии мРНК и процесса производства на активацию врожденного иммунитета». Достижения науки . 6 (26): eaaz6893. Бибкод : 2020SciA....6.6893N. doi : 10.1126/sciadv.aaz6893. ПМК 7314518 . ПМИД  32637598. 
  6. ^ Andries O, Mc Cafferty S, De Smedt SC, Weiss R, Sanders NN, Kitada T (ноябрь 2015 г.). «МРНК с включенным N(1)-метилпсевдоуридином превосходит мРНК с включенным псевдоуридином, обеспечивая повышенную экспрессию белка и сниженную иммуногенность в линиях клеток млекопитающих и мышах». Journal of Controlled Release . 217 : 337–344 . doi :10.1016/j.jconrel.2015.08.051. hdl : 1854/LU-6993270 . PMID  26342664.
  7. ^ ab Svitkin YV, Cheng YM, Chakraborty T, Presnyak V, John M, Sonenberg N (июнь 2017 г.). "N1-метил-псевдоуридин в мРНК усиливает трансляцию через eIF2α-зависимые и независимые механизмы за счет увеличения плотности рибосом". Nucleic Acids Research . 45 (10): 6023– 6036. doi :10.1093/nar/gkx135. PMC 5449617 . PMID  28334758. 
  8. ^ Parr CJ, Wada S, Kotake K, Kameda S, Matsuura S, Sakashita S и др. (апрель 2020 г.). «Замена N 1-метилпсевдоуридина повышает производительность синтетических переключателей мРНК в клетках». Nucleic Acids Research . 48 (6): e35. doi :10.1093/nar/gkaa070. PMC 7102939. PMID 32090264  . 
  9. ^ Earl RA, Townsend LB (июнь 1977). «Химический синтез нуклеозида 1-метилпсевдоуридина». Журнал гетероциклической химии . 14 (4): 699–700 . doi :10.1002/jhet.5570140437.
  10. ^ Киржек Э., Мальговска М., Лисовец Дж., Тернер Д.Х., Гданец З., Киржек Р. (март 2014 г.). «Вклад псевдоуридина в стабильность и структуру РНК». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (5): 3492–3501 . doi :10.1093/nar/gkt1330. ПМЦ 3950712 . ПМИД  24369424. 
  11. ^ Ким, Кьюсик К.; Бургут, Бхагьяшри Д.; Ценг, Шин-Ченг; Цзин, Кристал; Юнгерс, Кортни; Чжан, Джунья; Ян, Ливэй Л.; Виерстра, Ричард Д.; Джуранович, Сергей; Эванс, Брэдли С.; Захер, Хани С. (2022-08-30). "N1-метилпсевдоуридин, обнаруженный в вакцинах мРНК COVID-19, производит точные белковые продукты". Cell Reports . 40 (9): 111300. doi :10.1016/j.celrep.2022.111300. ISSN  2211-1247. PMC 9376333 . PMID  35988540. 
  12. ^ Малруни, Томас Э.; Пойри, Туйя; Ям-Пук, Хуан Карлос; Руст, Мария; Харви, Роберт Ф.; Кальмар, Лайош; Хорнер, Эмили; Бут, Люси; Феррейра, Александр П.; Стоунли, Марк; Саваркар, Ритвик; Ментцер, Александр Дж.; Лилли, Кэтрин С.; Смейлс, К. Марк; фон дер Хаар, Тобиас (06 декабря 2023 г.). «N1-метилпсевдоуридилирование мРНК вызывает сдвиг рамки рибосомы на +1». Природа . 625 (7993): 189–194 . doi : 10.1038/s41586-023-06800-3 . ISSN  1476-4687. ПМЦ 10764286 . PMID  38057663. 
  13. ^ Хоган, Майкл Дж.; Махешвари, Никита; Бегг, Бриджит Э.; Никастри, Анналиса; Хеджепет, Эмма Дж.; Мурамацу, Хироми; Парди, Норберт; Миллер, Майкл А.; Рейли, Шанель П.; Броссей, Лоран; Линч, Кристен В.; Тернетт, Никола; Эйзенлор, Лоуренс К. (ноябрь 2023 г.). «Криптический эпитоп MHC-E от гриппа вызывает мощный цитолитический ответ Т-клеток». Nature Immunology . 24 (11): 1933–1946 . doi :10.1038/s41590-023-01644-5. ISSN  1529-2916. PMID  37828378. S2CID  260829874.
  14. ^ Долан, Брайан П.; Ли, Лили; Такеда, Казуё; Беннинк, Джек Р.; Юделл, Джонатан В. (2010-02-01). «Дефектные рибосомальные продукты являются основным источником антигенных пептидов, эндогенно генерируемых нейраминидазой вируса гриппа А». Журнал иммунологии . 184 (3): 1419– 1424. doi :10.4049/jimmunol.0901907. ISSN  0022-1767. PMC 2940057. PMID 20038640  . 
  15. ^ Чжан, Личжоу; Мор, Кунал Р.; Ойха, Амрита; Джексон, Коди Б.; Куинлан, Брайан Д.; Ли, Хао; Хэ, Вэньхуэй; Фарзан, Майкл; Парди, Норберт; Чхве, Херюн (11.10.2023). «Влияние компонентов мРНК-LNP двух глобально продаваемых вакцин от COVID-19 на эффективность и стабильность». npj Vaccines . 8 (1): 156. doi :10.1038/s41541-023-00751-6. ISSN  2059-0105. PMC 10567765. PMID 37821446  . 
  16. ^ Дикерман, Барбра А.; Маденчи, Арин Л.; Герловин, Ханна; Курганский, Кэтрин Э.; Уайз, Джессика К.; Фигероа Муньис, Майкл Дж.; Феролито, Брайан Р.; Ганьон, Дэвид Р.; Газиано, Дж. Майкл; Чо, Келли; Касас, Хуан П.; Эрнан, Мигель А. (01 июля 2022 г.). «Сравнительная безопасность вакцин BNT162b2 и мРНК-1273 в общенациональной группе ветеранов США». JAMA Внутренняя медицина . 182 (7): 739–746 . doi :10.1001/jamainternmed.2022.2109. ISSN  2168-6106. ПМЦ 9194743 . PMID  35696161. 
  17. ^ Shanmugasundaram M, Senthilvelan A, Kore AR (декабрь 2016 г.). «Граммовый химический синтез модифицированных основанием рибонуклеозид-5'-O-трифосфатов». Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry . 67 : 13.15.1–13.15.10. doi : 10.1002/cpnc.20. PMID  27911496. S2CID  5143935.
  18. ^ Pardi N, Hogan MJ, Pelc RS, Muramatsu H, Andersen H, DeMaso CR и др. (март 2017 г.). «Защита от вируса Зика с помощью однократной вакцинации с использованием модифицированной нуклеозидами мРНК в низкой дозе». Nature . 543 (7644): 248– 251. Bibcode :2017Natur.543..248P. doi :10.1038/nature21428. PMC 5344708 . PMID  28151488. мы разработали мощную вакцину против вируса Зика … содержащую модифицированный нуклеозид 1-метилпсевдоуридин (m1Ψ) 
  19. ^ Richner JM, Himansu S, Dowd KA, Butler SL, Salazar V, Fox JM и др. (март 2017 г.). «Модифицированные вакцины мРНК защищают от заражения вирусом Зика». Cell . 168 (6): 1114–1125.e10. doi :10.1016/j.cell.2017.02.017. PMC 5388441 . PMID  28222903. мРНК была синтезирована … где UTP был заменен на 1-метилпсевдоUTP 
  20. ^ abc Pardi N, Hogan MJ, Naradikian MS, Parkhouse K, Cain DW, Jones L и др. (июнь 2018 г.). «Вакцины с модифицированной нуклеозидами мРНК вызывают мощные реакции Т-фолликулярных хелперов и В-клеток зародышевого центра». Журнал экспериментальной медицины . 215 (6): 1571– 1588. doi : 10.1084/jem.20171450. PMC 5987916. PMID 29739835.  В этом исследовании мы характеризуем иммуногенность трех вакцин, состоящих из m1Ψ-модифицированных, очищенных FPLC мРНК-LNP, кодирующих оболочку ВИЧ-1 (Env), prM-E вируса Зика и гемагглютинин вируса гриппа (HA). 
  21. ^ Meyer M, Huang E, Yuzhakov O, Ramanathan P, Ciaramella G, Bukreyev A (январь 2018 г.). «Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают надежные иммунные ответы и защищают морских свинок от заболевания, вызванного вирусом Эбола». Журнал инфекционных заболеваний . 217 (3): 451– 455. doi : 10.1093/infdis/jix592. PMC 5853918. PMID 29281112.  Были синтезированы две вакцины на основе мРНК… где UTP были заменены на 1-метилпсевдо UTP 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=N1-Метилпсевдоуридин&oldid=1262447324"