N-ацетилглутаматсинтаза
Класс ферментов
N -ацетилглутаматсинтаза
Тетрамер N -ацетилглутаматсинтазы/киназы, Maricaulis maris
Идентификаторы
СимволНАГС
ген NCBI162417
HGNC17996
ОМИМ608300
РефСекNM_153006
UniProtQ8N159
Другие данные
Номер ЕС2.3.1.1
ЛокусХр. 17 кв. 21.31
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

N -ацетилглутаматсинтаза ( NAGS ) — фермент , катализирующий образование N -ацетилглутамата (NAG) из глутамата и ацетил-КоА .

Проще говоря, NAGS катализирует следующую реакцию:

ацетил-КоА + L -глутамат → КоА + N -ацетил- L -глутамат

NAGS, член семейства ферментов N -ацетилтрансфераз , присутствует как у прокариот , так и у эукариот , хотя его роль и структура сильно различаются в зависимости от вида. NAG может использоваться в производстве орнитина и аргинина , двух важных аминокислот , или в качестве аллостерического кофактора для карбамоилфосфатсинтазы (CPS1). У млекопитающих NAGS экспрессируется в основном в печени и тонком кишечнике и локализуется в митохондриальном матриксе . [1]

Общая схема реакции синтеза N -ацетилглутамата (НАГ) через N -ацетилглутаматсинтазу (НАГС)

Биологическая функция

Большинство прокариот ( бактерий ) и низших эукариот ( грибов , зеленых водорослей , растений и т. д.) производят NAG через орнитинацетилтрансферазу (OAT), которая является частью «циклического» пути производства орнитина. Поэтому NAGS используется в вспомогательной роли, пополняя запасы NAG по мере необходимости. Однако у некоторых растений и бактерий NAGS катализирует первый шаг в «линейном» пути производства аргинина. [2]

Белковые последовательности NAGS между прокариотами, низшими эукариотами и высшими эукариотами показали заметное отсутствие сходства. Идентичность последовательностей между прокариотическими и эукариотическими NAGS в основном <30%, [3] тогда как идентичность последовательностей между низшими и высшими эукариотами составляет ~20%. [4]

Активность фермента NAGS модулируется L -аргинином , который действует как ингибитор в растительном и бактериальном NAGS, но как эффектор у позвоночных . [5] [6] Хотя роль аргинина как ингибитора NAG в синтезе орнитина и аргинина хорошо изучена, существуют некоторые разногласия относительно роли NAG в цикле мочевины . [7] [8] В настоящее время общепринятая роль NAG у позвоночных заключается в том, что он является существенным аллостерическим кофактором для CPS1, и, следовательно, он действует как основной регулятор потока через цикл мочевины. В этой роли регуляция обратной связи от аргинина будет действовать, чтобы сигнализировать NAGS, что аммиак в изобилии находится в клетке и его необходимо удалить, ускоряя функцию NAGS. На данный момент эволюционный путь NAGS от существенного синтетического фермента до основного регулятора цикла мочевины еще не полностью изучен. [9]

Механизм

Упрощенный механизм реакции N -ацетилглутаматсинтазы (NAGS)

Было предложено два механизма для функции N -ацетилтрансферазы: двухступенчатый механизм пинг-понга, включающий перенос соответствующей ацетильной группы на активированный остаток цистеина [10] и одноступенчатый механизм посредством прямой атаки азота аминогруппы на карбонильную группу. [11] Исследования, проведенные с использованием NAGS, полученного из Neisseria gonorrhoeae, предполагают, что NAGS действует посредством ранее описанного одноступенчатого механизма. [12] В этом предложении карбонильная группа ацетил-КоА напрямую подвергается атаке азота α-аминогруппы глутамата. Этот механизм подтверждается активацией карбонила посредством поляризации водородной связи , а также отсутствием подходящего цистеина в активном центре, который мог бы действовать как промежуточный акцептор ацетильной группы. [13] [14]

Клиническое значение

Бездействие NAGS приводит к дефициту N -ацетилглутаматсинтазы , форме гипераммониемии . [15] У многих позвоночных N -ацетилглутамат является существенным аллостерическим кофактором CPS1, фермента, который катализирует первый этап цикла мочевины. [16] Без стимуляции NAG CPS1 не может преобразовывать аммиак в карбамоилфосфат , что приводит к накоплению токсичного аммиака. [17] Карбамоилглутамат показал себя многообещающим в качестве возможного лечения дефицита NAGS. [15] Предполагается, что это является результатом структурного сходства между NAG и карбамоилглутаматом, что позволяет карбамоилглутамату действовать как эффективный агонист CPS1. [14]

Ссылки

  1. ^ Meijer AJ, Lof C, Ramos IC, Verhoeven AJ (апрель 1985 г.). «Контроль уреогенеза». European Journal of Biochemistry . 148 (1): 189–96 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb08824.x . PMID  3979393.
  2. ^ Cunin R, Glansdorff N, Piérard A, Stalon V (сентябрь 1986 г.). «Биосинтез и метаболизм аргинина у бактерий». Microbiological Reviews . 50 (3): 314– 52. doi :10.1128/MMBR.50.3.314-352.1986. PMC 373073 . PMID  3534538. 
  3. ^ Yu YG, Turner GE, Weiss RL (ноябрь 1996 г.). "Ацетилглутаматсинтаза из Neurospora crassa : структура и регуляция экспрессии". Молекулярная микробиология . 22 (3): 545–54 . doi :10.1046/j.1365-2958.1996.1321494.x. PMID  8939437. S2CID  38149253.
  4. ^ Калдовик Л., Ах Мью Н., Ши Д., Моризоно Х., Юдкофф М., Тухман М. (2010). «N-ацетилглутаматсинтаза: структура, функции и дефекты». Молекулярная генетика и обмен веществ . 100 (Приложение 1): С13–9. дои : 10.1016/j.ymgme.2010.02.018. ПМЦ 2876818 . ПМИД  20303810. 
  5. ^ Cybis J, Davis RH (июль 1975). «Организация и контроль в пути биосинтеза аргинина у Neurospora». Журнал бактериологии . 123 (1): 196–202 . doi : 10.1128 /JB.123.1.196-202.1975. PMC 235707. PMID  166979. 
  6. ^ Sonoda T, Tatibana M (август 1983). «Очистка N-ацетил-L-глутаматсинтетазы из митохондрий печени крысы и субстратная и активаторная специфичность фермента». Журнал биологической химии . 258 (16): 9839– 44. doi : 10.1016/S0021-9258(17)44574-1 . PMID  6885773.
  7. ^ Meijer AJ, Verhoeven AJ (октябрь 1984). "N-ацетилглутамат и синтез мочевины". The Biochemical Journal . 223 (2): 559– 60. doi :10.1042/bj2230559. PMC 1144333. PMID  6497864 . 
  8. ^ Lund P, Wiggins D (март 1984). «Является ли N-ацетилглутамат краткосрочным регулятором синтеза мочевины?». The Biochemical Journal . 218 (3): 991– 4. doi :10.1042/bj2180991. PMC 1153434. PMID  6721845 . 
  9. ^ Caldovic L, Tuchman M (июнь 2003 г.). «N-ацетилглутамат и его меняющаяся роль в ходе эволюции». The Biochemical Journal . 372 (Pt 2): 279– 90. doi :10.1042/BJ20030002. PMC 1223426. PMID  12633501 . 
  10. ^ Wong LJ, Wong SS (сентябрь 1983 г.). «Кинетический механизм реакции, катализируемой ядерной гистонацетилтрансферазой из тимуса теленка». Биохимия . 22 (20): 4637– 41. doi :10.1021/bi00289a004. PMID  6626521.
  11. ^ Dyda F, Klein DC, Hickman AB (2000). "GCN5-related N-acetyltransferases: a structure Overview". Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 29 : 81–103 . doi :10.1146/annurev.biophys.29.1.81. PMC 4782277. PMID 10940244  . 
  12. ^ Shi D, Sagar V, Jin Z, Yu X, Caldovic L, Morizono H, Allewell NM, Tuchman M (март 2008 г.). «Кристаллическая структура N-ацетил-L-глутаматсинтазы из Neisseria gonorrhoeae дает представление о механизмах катализа и регуляции». Журнал биологической химии . 283 (11): 7176– 84. doi : 10.1074/jbc.M707678200 . PMC 4099063. PMID  18184660 . 
  13. ^ Min L, Jin Z, Caldovic L, Morizono H, Allewell NM, Tuchman M, Shi D (февраль 2009 г.). «Механизм аллостерического ингибирования N-ацетил-L-глутаматсинтазы L-аргинином». Журнал биологической химии . 284 (8): 4873– 80. doi : 10.1074/jbc.M805348200 . PMC 2643497. PMID  19095660 . 
  14. ^ аб Моризоно Х., Калдович Л., Ши Д., Тухман М. (апрель 2004 г.). «N-ацетилглутаматсинтаза млекопитающих». Молекулярная генетика и обмен веществ . 81 (Приложение 1): С4–11. дои : 10.1016/j.ymgme.2003.10.017. ПМК 3031861 . ПМИД  15050968. 
  15. ^ ab Caldovic L, Morizono H, Panglao MG, Cheng SF, Packman S, Tuchman M (апрель 2003 г.). «Нулевые мутации в гене N -ацетилглутаматсинтазы, связанные с острым неонатальным заболеванием и гипераммониемией». Генетика человека . 112 (4): 364– 8. doi :10.1007/s00439-003-0909-5. PMID  12594532. S2CID  27479847.
  16. ^ McCudden CR, Powers-Lee SG (июль 1996 г.). «Требуемый аллостерический эффекторный сайт для N-ацетилглутамата на карбамоилфосфатсинтетазе I». Журнал биологической химии . 271 (30): 18285– 94. doi : 10.1074/jbc.271.30.18285 . PMID  8663466.
  17. ^ Калдовик Л., Моризоно Х., Дайхин Ю., Ниссим И., Маккартер Р.Дж., Юдкофф М., Тухман М. (октябрь 2004 г.). «Восстановление уреагенеза при дефиците N -ацетилглутаматсинтазы N -карбамилглутаматом». Журнал педиатрии . 145 (4): 552–4 . doi :10.1016/j.jpeds.2004.06.047. ПМИД  15480384.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=N-ацетилглутамат_синтаза&oldid=1170296131"