Дефицит мутазы метилмалонил-КоА
| Дефицит мутазы метилмалонил-КоА | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит МЦМ [1] |
| Метилмалонил-КоА мутаза | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Рендеринг на основе PDB 2XIJ . | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | ММУТ | ||||||
| Альтернативные символы | МСМ, МУТ | ||||||
| ген NCBI | 4594 | ||||||
| HGNC | 7526 | ||||||
| ОМИМ | 609058 | ||||||
| РефСек | NP_000246 | ||||||
| UniProt | Р22033 | ||||||
| Другие данные | |||||||
| Номер ЕС | 5.4.99.2 | ||||||
| Локус | Хр. 6 стр. 21 | ||||||
| |||||||
| метилмалонил-КоА мутаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 5.4.99.2 | ||||||||
| Номер CAS | 9023-90-9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| ИнтЭнз | IntEnz вид | ||||||||
| БРЕНДА | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme вид | ||||||||
| КЕГГ | запись KEGG | ||||||||
| МетаЦик | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Метилмалонил-КоА мутаза — это митохондриальный гомодимерный апофермент (EC. 5. 4.99.2), который фокусируется на катализе метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА . Фермент связан с аденозилкобаламином , гормональным производным витамина B12 , чтобы функционировать. Дефицит метилмалонил-КоА мутазы [2] вызван генетическим дефектом в гене MUT [3], ответственном за кодирование фермента. Дефицит этого фермента составляет 60% случаев метилмалоновой ацидемии [4] .
Симптомы и признаки
У людей с дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы наблюдается множество симптомов, схожих с симптомами других заболеваний, связанных с врожденными нарушениями метаболизма . [ необходима ссылка ]
У новорожденных наблюдается рвота, ацидоз , гипераммониемия , гепатомегалия (увеличение печени), гиперглицинемия (высокий уровень глицина ) и гипогликемия (низкий уровень сахара в крови). Позже могут возникнуть случаи тромбоцитопении и нейтропении . [ необходима цитата ]
В некоторых случаях нарушения интеллектуального развития и развития, такие как аутизм , отмечались с большей частотой в группах населения с дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы. [5]
Причины
Хотя метилмалоновая ацидемия имеет множество причин, как генетических, так и диетических, дефицит метилмалонил-КоА-мутазы является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Пациенты с дефицитом имеют либо полное поражение гена, обозначенное как mut0, либо частичную мутацию в форме сдвига рамки, обозначенного как mut-. Этот сдвиг рамки влияет на сворачивание фермента, делая его связывающий домен менее эффективным. [6] Пациенты с полной делецией имеют инактивацию метилмалонил-КоА-мутазы и проявляют наиболее тяжелые симптомы дефицита, в то время как пациенты с частичной мутацией имеют широкий спектр симптомов. Для гена MUT было обнаружено более 49 различных мутаций [7] , но только две из них проявляются с какой-либо заметной частотой. [ необходима цитата ]
Ферментативная активность
Метилмалонил-КоА-мутаза катализирует изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и использует простетическую группу, полученную из B12, аденозилкобаламин, для осуществления этого переноса. Фермент представляет собой гомодимер, расположенный в митохондриальной матрице. Длина фермента составляет 750 аминокислот, с областью связывания лиганда металла для связывания с областью кобальта аденозилкобаламина. [8]
Фермент работает, расщепляя связь аденозилкобаламина C-Co(III), давая атомам углерода и кобальта (III) по электрону. Затем кобальт колеблется между двумя своими степенями окисления: Co(II) и Co(III). Таким образом, аденозилкобаламин работает как обратимый генератор свободных радикалов. Поэтому кобальт отдает электрон обратно метилмалонил-CoA-остову, чтобы перенести группу кофермента A. [8]
Метаболическая активность
Метилмалонил-КоА-мутаза необходима для путей деградации многих молекул, включая аминокислоты и жирные кислоты с нечетной цепью . Метилмалонил-КоА-мутаза связывает побочный продукт деградации пропионил-КоА этих макромолекул с циклом трикарбоновых кислот. [8]
Для метаболизма аминокислот мутаза метилмалонил-КоА работает в путях деградации изолейцина , треонина , валина и метионина . Эти аминокислоты деградируют до пропаноил-КоА , который затем далее деградирует до (S)-метилмалонил-КоА. Этот субстрат должен быть далее метаболизирован очень похожим ферментом, метилмалонил-КоА-эпимеразой, которая преобразует (S)-форму метилмалонил-КоА в (R)-форму. Это окончательно преобразуется с помощью мутазы метилмалонил-КоА. L-метионин также метаболизируется через более длинный суперпуть (см. Рисунок 2). После преобразования в L-гомоцистеин он объединяется с L-серином, образуя L-цистатион, который гидролизуется цистатион-гамма-лиазой, создавая 2-оксобутаноат. Этот субстрат трансформируется в пропионил-КоА и подвергается тому же метаболизму, который ранее был описан для пропионил-КоА. [9]
Суперпуть холестерина следует за деградацией холестерина до различных субстратов, однако только пара из этих биотрансформированных молекул видят пропионил-КоА в качестве побочного продукта. Превращение 3,24-диоксохолест-4-ен-26-оил-КоА в 2-оксохол-4-ен-24-оил-КоА приводит к высвобождению молекулы пропионил-КоА. Кроме того, преобразование 3-оксо-23,24-биснорхол-4-ен-17-ол-22-оил-КоА в андрост-4-ен-3,17-дион приводит к высвобождению молекулы пропионил-КоА. Наконец, деградация (S)-4-гидрокси-2-оксогексаноата до пирувата и пропаналя, в свою очередь, высвобождает субстрат пропионил-КоА после преобразования пропаналя. Все эти субстраты пропионил-КоА преобразуются в сукцинил-КоА по метилмалонильному пути. Для метаболизма аминокислот мутаза метилмалонил-КоА работает в путях деградации изолейцина , треонина , валина и метионина . Эти аминокислоты распадаются на пропаноил-КоА , который затем далее распадается на (S)-метилмалонил-КоА. Этот субстрат должен далее метаболизироваться очень похожим ферментом, метилмалонил-КоА-эпимеразой, которая преобразует (S)-форму метилмалонил-КоА в (R)-форму. Это окончательно преобразуется с помощью мутазы метилмалонил-КоА. L-метионин также метаболизируется по более длинному суперпути (см. Рисунок 2). После преобразования в L-гомоцистеин он соединяется с L-серином, образуя L-цистатион, который гидролизуется цистатион-гамма-лиазой, образуя 2-оксобутаноат. Этот субстрат преобразуется в пропаноил-КоА и подвергается тому же метаболизму, который ранее был описан для пропаноил-КоА. [9]
Жирные кислоты с нечетной цепью также метаболизируются через метилмалонильный путь. Деградация жирных кислот с нечетной цепью высвобождает ацетил-КоА и пропионил-КоА. Затем пропионил-КоА преобразуется в сукцинил-КоА, и как сукцинил-КоА, так и пропионил-КоА вводятся в цикл трикарбоновых кислот для продолжения производства восстановителя. [10]
Метаболическая патология
Конечным продуктом мутазной активности метилмалонил-КоА является сукцинил-КоА, который является субстратом цикла трикарбоновых кислот. Побочным эффектом избытка метилмалонил-КоА является прерывание ферментов, ответственных за другие преобразования ранее в метаболизме пропионил-КоА, что также приводит к пропионовой ацидемии. Избыток метилмалонил-КоА приводит к окислительному стрессу, ингибируя путь метилирования и образование глутатиона, который зависит от этого пути. Это нарушает биосинтез миелина, мочевины и глюкозы. [11] В частности, избыток метилмалонил-КоА вызывает окислительный стресс на митохондриальных ферментах, участвующих в цикле мочевины (таких как аммиак-зависимая-карбамоил-фосфатсинтаза или CPS1), и ингибирует механизм его действия. [12] Сочетание подавленного синтеза мочевины и плохого метаболизма белков, а также слабо восполняемого цикла трикарбоновых кислот способствуют возникновению симптомов метилмалоновой ацидемии. [ необходима цитата ]
Диагноз
Несколько тестов могут быть сделаны, чтобы обнаружить дисфункцию метилмалонил-КоА мутазы. Анализ на аммиак, анализ крови, КТ, МРТ, уровни электролитов, генетическое тестирование , анализ крови на метилмалоновую кислоту и тесты на аминокислоты плазмы крови, все это может быть проведено для определения дефицита. [ необходима цитата ]
Уход
Лечения полного поражения гена mut0 не существует, хотя несколько методов лечения могут помочь тем, у кого есть небольшая генетическая дисфункция. Трансплантация печени и почек, а также диета с низким содержанием белка помогают регулировать последствия заболеваний. [13]
Прогноз
Младенческая смертность высока у пациентов с диагнозом раннего начала; смертность может наступить менее чем за 2 месяца, в то время как дети с диагнозом позднего начала, по-видимому, имеют более высокие показатели выживаемости. [14] Пациенты с полным поражением mut0 имеют не только самый плохой исход среди тех, у кого дефицит метилаонил-КоА-мутазы, но и среди всех людей с любой формой метилмалоновой ацидемии. [ необходима цитата ]
Смотрите также
Ссылки
- ^ "Methylmalonyl-Coenzyme A mutase Deficiency". Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям . NIH . Получено 19 марта 2019 г.
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251000
- ^ "База генов на MUT".
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 251100
- ^ Brismar J, Ozand PT (сентябрь 1994 г.). «КТ и МРТ головного мозга при нарушениях метаболизма пропионата и метилмалоната». AJNR Am J Neuroradiol . 15 (8): 1459–73 . PMC 8334421. PMID 7985563 .
- ^ Kennedy DG, Cannavan A, Molloy A, O'Harte F, Taylor SM, Kennedy S, Blanchflower WJ (ноябрь 1990 г.). «Methylmalonyl-CoA mutase (EC 5.4.99.2) and methionine synthetase (EC 2.1.1.13) in the tissues of cobalt-vitamin B12 deficit of sheep». Br. J. Nutr . 64 (3): 721– 32. doi : 10.1079/bjn19900074 . PMID 1979918.
- ^ Аквавива С, Бенуа Дж. Ф., Каллебо I, Гуффон Н, Ожье де Баульни Х, Туати Г, Айдин А, Порке Д, Элион Дж (август 2001 г.). «N219Y, новая частая мутация среди mut (степеней) форм метилмалоновой ацидемии у пациентов европеоидной расы». Евро. Дж. Хум. Жене . 9 (8): 577–82 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5200675 . ПМИД 11528502.
- ^ abc Ledley FD, Rosenblatt DS (1997). "Мутации при mut methylmalonic acidemia: clinical and enzymatic matchings". Hum. Mutat . 9 (1): 1– 6. doi :10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:1<1::AID-HUMU1>3.0.CO;2-E. PMID 8990001. S2CID 41661834.
- ^ ab Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). «Раздел 22.3: Некоторые жирные кислоты требуют дополнительных этапов для деградации». Биохимия (5-е изд.).
- ^ Jansen R, Kalousek F, Fenton WA, Rosenberg LE, Ledley FD (февраль 1989). «Клонирование полноразмерной метилмалонил-КоА-мутазы из библиотеки кДНК с использованием полимеразной цепной реакции». Genomics . 4 (2): 198– 205. doi :10.1016/0888-7543(89)90300-5. PMID 2567699.
- ^ Юдкофф М., Сигел Г.Дж., Агранофф Б.В., Альберс Р.В. (1999). «Метаболизм органических кислот». Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.).
- ^ Hudak ML, Jones MD, Brusilow SW (ноябрь 1985 г.). «Дифференциация транзиторной гипераммониемии новорожденных и дефектов ферментов цикла мочевины по клиническим проявлениям». J. Pediatr . 107 (5): 712– 9. doi :10.1016/s0022-3476(85)80398-x. PMID 4056969.
- ^ "Medline infomatics".[ мертвая ссылка ]
- ^ Kaplan P, Ficicioglu C, Mazur AT, Palmieri MJ, Berry GT (август 2006 г.). «Трансплантация печени не излечивает метилмалоновую ацидопатию, вызванную дефицитом метилмалонил-КоА-мутазы». Mol. Genet. Metab . 88 (4): 322– 6. doi :10.1016/j.ymgme.2006.04.003. PMID 16750411.
Внешние ссылки
