Метадоксин
Лекарства, применяемые при алкогольной интоксикации

Фармацевтическая смесь
Метадоксин
Клинические данные
Пути
введения		Перорально , внутривенно
код АТС
Идентификаторы
  • L -Пролин, 5-оксо-, соединение с 5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-диметанолом (1:1)
Номер CAS
  • 74536-44-0
CID PubChem
  • 115198
ChemSpider
  • 103074
УНИИ
  • EJQ7M98H5J
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID80996053
Информационная карта ECHA100.070.809
Химические и физические данные
ФормулаС13Н18Н2О6​​​​​​​
Молярная масса298,295  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Cc1c(c(c(cn1)CO)CO)O.C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)O
  • InChI=1S/C8H11NO3.C5H7NO3/c1-5-8(12)7(4-11)6(3-10)2-9-5;7-4-2-1-3(6-4)5(8)9/h2,10-12H,3-4H2,1H3;3H,1-2H2,(H,6,7)(H,8,9)/t;3-/m.0/s1
  • Ключ:RYKKQQUKJJGFMN-HVDRVSQOSA-N
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Метадоксин , также известный как пиридоксин-пирролидонкарбоксилат, является препаратом, используемым для лечения хронической и острой алкогольной интоксикации . [1] Метадоксин ускоряет выведение алкоголя из крови. [2]

Метадоксин — это ионная пара пиридоксина и пирролидонкарбоксилата (PCA). [1] Пиридоксин (витамин B 6 ) является предшественником коферментов, включая пиридоксаль-5'-фосфат (PLP), который ускоряет метаболическую деградацию этанола и предотвращает инактивацию аденозинтрифосфата (АТФ) ацетальдегидом . Пиридоксальфосфатзависимые ферменты также играют роль в биосинтезе четырех важных нейротрансмиттеров: серотонина (5-HT), адреналина , норадреналина и ГАМК : см. функции витамина B 6 .

Медицинское применение

Для лечения алкогольной интоксикации и заболеваний печени метадоксин обычно вводят внутривенно в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением. [ необходима цитата ]

Острая алкогольная интоксикация

В клинических исследованиях сообщалось, что метадоксин сокращает период полувыведения этанола у здоровых добровольцев и у пациентов с острой интоксикацией; ускоряет метаболизм алкоголя и ацетальдегида в менее токсичные высшие кетоны и улучшает их выведение с мочой; восстанавливает лабораторные показатели, такие как алкоголь, аммиак, γ-ГТ и аланинаминотрансфераза ; и улучшает клинические симптомы алкогольной интоксикации, включая психомоторное возбуждение, депрессию, агрессивность и нарушения равновесия. [1] [3] Также имеются доказательства того, что метадоксин влияет на снижение тяги к алкоголю. [4] Данные клинических исследований также подтверждают влияние метадоксина на снижение индексов некроза клеток печени и накопления жира при алкогольной жировой печени. [4]

Заболевание печени

Метадоксин может блокировать этап дифференциации преадипоцитов, ингибируя фосфорилирование CREB и связывание с элементом ответа цАМФ, тем самым подавляя CCAAT/энхансер-связывающий белок b во время гормонально-индуцированного адипогенеза. [5] Метадоксин, при назначении в форме немедленного высвобождения в дозах от 300 мг дважды в день до 500 мг трижды в день в течение до 3 месяцев, как было показано, улучшает биохимические показатели функции печени, а также уменьшает ультразвуковые признаки жировой болезни печени. [6] [7]

Фармакология

Механизм действия

Метадоксин является селективным антагонистом подтипа серотонинового рецептора 5-HT 2B и проявляет высокое сродство к переносчику гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) . Ферментативный анализ in vitro показал, что метадоксин снижает активность фермента ГАМК-трансаминазы , ответственного за деградацию ГАМК. Электрофизиологические исследования также показали, что метадоксин усиливает ингибирующую ГАМК-ергическую синаптическую передачу через пресинаптический эффект. Поскольку он не влияет на уровни дофамина, норадреналина или серотонина, метадоксин демонстрирует новый механизм действия как моноамин-независимый модулятор ГАМК. [8]

В исследованиях на животных метадоксин повышал активность фермента ацетальдегиддегидрогеназы , предотвращал снижение активности алкогольдегидрогеназы у крыс, хронически получавших этанол, ускорял плазменный и мочевой клиренс этанола, ингибировал увеличение эфиров жирных кислот в печени крыс, получавших этанол, предотвращал образование жировой печени у крыс, подвергшихся воздействию дозы этанола, достаточной для того, чтобы вызвать жировую дистрофию печени, повышал уровень глутатиона в гепатоцитах крыс, находящихся в острой и хронической алкогольной интоксикации, предотвращал истощение глутатиона, повреждение липидной перекиси , отложение коллагена и секрецию ФНО-α , вызванную алкоголем и ацетальдегидом в гепатоцитах и ​​звездчатых клетках печени. [1]

История

Метадоксин в основном используется как метадоксин немедленного высвобождения в развивающихся странах для острой алкогольной интоксикации и хронической алкогольной болезни печени. Альтернативные названия включают:

  • Абриксон (Евродраг, Мексика)
  • Alcotel (Иль-Янг, Южная Корея)
  • Ганьсинь (Qidu Pharmaceutical, Китай)
  • Метадоксил (Baldacci, Бразилия; Baldacci Georgia; Baldacci, Италия; Baldacci, Литва; CSC, Российская Федерация; Eurodrug, Колумбия; Eurodrug, Венгрия; Eurodrug, Таиланд)
  • NEXT LABS (Индия)
  • Алкодез ІС (Украина)
  • Viboliv (Dr. Reddy's, Индия)
  • EXTOL (Next Labs, Индия)
  • Синь Ли Де (Zhenyuan Pharm, Китай) [9]

Исследовать

СДВГ

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) является одним из наиболее распространенных нейроповеденческих расстройств у детей и входит в число наиболее распространенных хронических заболеваний, поражающих детей школьного возраста. Основные симптомы СДВГ включают невнимательность, трудности с концентрацией внимания, гиперактивность и импульсивность. [10]

Метадоксин продемонстрировал эффект улучшения когнитивных функций в модели социального распознавания у крыс. [ необходима ссылка ]

Формула метадоксин с пролонгированным высвобождением (MDX), объединяющая формулы метадоксин с немедленным и медленным высвобождением в одной пероральной дозе, была разработана для продления периода полувыведения препарата и для возможности использования MDX при показаниях, требующих более длительного терапевтического окна, таких как расстройства, связанные с когнитивными нарушениями. MDX продемонстрировал значительные и клинически значимые улучшения в нескольких показателях познавательной способности, симптомах СДВГ и качестве жизни в ходе многочисленных исследований взрослых с СДВГ. [8]

Несколько исследований СДВГ фазы II продемонстрировали последовательный сигнал эффективности, достигающей статистической значимости, что было измерено с помощью нейропсихологического тестирования (например, компьютеризированного теста переменных внимания (TOVA) в острых ситуациях) и клинических шкал (в исследованиях с хроническим приемом), без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, или существенных различий в профилях побочных эффектов между группами, принимавшими препарат и плацебо. [11] [12] Наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота, усталость и головная боль. [11] [12] Исследование фазы 3 с участием 300 взрослых с СДВГ было завершено в 2014 году. [13]

Alcobra Ltd., которая проводила испытание фазы III, объявила 17 января 2017 года, что препарат провалил испытание. Объявление о провале последовало через неделю после того, как Alcobra получила согласие FDA на рассмотрение данных, собранных на сегодняшний день в исследовании MEASURE, и их рассмотрение в будущей подаче NDA MDX для лечения СДВГ. FDA также согласилось изменить полное клиническое удержание для испытания на частичное клиническое удержание в ожидании рассмотрения и одобрения предложенного компанией протокола для 6-месячного исследования фазы I для оценки потенциальной значимости неблагоприятных результатов, наблюдаемых в долгосрочных исследованиях метадоксина на животных, в отношении воздействия на человека, заявила Alcobra. [14]

Синдром ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) — это генетическое заболевание, которое является наиболее распространенной причиной интеллектуальной инвалидности и аутизма, связанной с одним геном. [15] У людей с FXS часто наблюдается ряд поведенческих симптомов, включая когнитивные нарушения, невнимательность, гиперактивность, импульсивность, аутистические симптомы, застенчивость, агрессию, тревожность, хлопанье руками, кусание рук и высокую чувствительность к прикосновениям. [16] [17] Расстройство аутистического спектра наблюдается примерно у 30% мужчин и 20% женщин с FXS, а еще у 30% людей с FXS проявляются аутистические симптомы без диагноза аутизма. [15] СДВГ обычно диагностируется при FXS и, как сообщается, встречается у 59-80% людей с FXS. [15] [18]

В модели животных FXS (модель мышей с нокаутом Fmr1) лечение метадоксином улучшило поведенческие нарушения обучения, памяти и социального взаимодействия и обратило вспять чрезмерную активацию биомаркеров Akt и внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) в крови и мозге молодых и взрослых мышей. Метадоксин также продемонстрировал восстановление аномальной нейронной морфологии, а также снизил чрезмерное базальное производство белка, оба вовлечены в патофизиологию FXS и предположительно ответственны за нарушение обучения и памяти. [19] [20]

Безопасность и эффективность MDX у подростков и взрослых с синдромом Хейли-Сайклс была оценена в исследовании фазы II, которое было завершено в 2015 году. [21]

Ссылки

  1. ^ abcd Addolorato G, Ancona C, Capristo E, Gasbarrini G (2003). «Метадоксин в лечении острого и хронического алкоголизма: обзор». Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 16 (3): 207– 14. doi : 10.1177/039463200301600304 . PMID  14611722.
  2. ^ Вонгиа Л., Леджио Л., Феррулли А., Бертини М., Гасбаррини Дж., Аддолорато Дж. (декабрь 2008 г.). «Острая алкогольная интоксикация». Европейский журнал внутренней медицины . 19 (8): 561–7 . doi :10.1016/j.ejim.2007.06.033. ПМИД  19046719.
  3. ^ Диас Мартинес MC, Диас Мартинес А, Вильямиль Сальседо V, Крус Фуэнтес С (2002). «Эффективность метадоксина в лечении острой алкогольной интоксикации». Журнал международных медицинских исследований . 30 (1): 44–51 . doi : 10.1177/147323000203000107 . PMID  11921498. S2CID  72850459.
  4. ^ ab Шпиленя ЛС, Музыченко АП, Гасбаррини Г, Аддолорато Г (март 2002 г.). «Метадоксин при острой алкогольной интоксикации: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 26 (3): 340– 6. doi :10.1111/j.1530-0277.2002.tb02543.x. PMID  11923586.
  5. ^ Yang YM, Kim HE, Ki SH, Kim SG (август 2009). «Метадоксин, ионная пара пиридоксина и L-2-пирролидон-5-карбоксилата, блокирует дифференциацию адипоцитов в связи с ингибированием пути PKA-CREB». Архивы биохимии и биофизики . 488 (2): 91– 9. doi :10.1016/j.abb.2009.07.007. PMID  19607801.
  6. ^ Caballería J, Parés A, Brú C, Mercader J, García Plaza A, Caballería L, et al. (Январь 1998). «Метадоксин ускоряет восстановление жировой печени у пациентов с алкоголизмом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Испанская группа по изучению алкогольной жировой печени». Журнал гепатологии . 28 (1): 54– 60. doi :10.1016/s0168-8278(98)80202-x. PMID  9537864.
  7. ^ Шеной КТ, Балакумаран ЛК, Мэтью П, Прасад М, Прабхакар Б, Суд А и др. (июнь 2014 г.). «Метадоксин против плацебо для лечения неалкогольного стеатогепатита: рандомизированное контролируемое исследование». Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (2): 94–100 . doi :10.1016/j.jceh.2014.03.041. PMC 4116708. PMID  25755546. 
  8. ^ ab "Метадоксин пролонгированного действия (MDX) для взрослых с СДВГ". Alcobra Ltd. 2014. Архивировано из оригинала 2014-09-04 . Получено 2014-05-07 .
  9. ^ "Метадоксин - Drugs.com". Drugs.com. 2014. Архивировано из оригинала 2019-08-17 . Получено 2014-05-08 .
  10. ^ Wolraich M, Brown L, Brown RT, DuPaul G, Earls M, Feldman HM и др. (ноябрь 2011 г.). «СДВГ: клиническое практическое руководство по диагностике, оценке и лечению синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков». Pediatrics . 128 (5): 1007–22 . doi :10.1542/peds.2011-2654. PMC 4500647 . PMID  22003063. 
  11. ^ ab Manor I, Ben-Hayun R, Aharon-Peretz J, Salomy D, Weizman A, Daniely Y и др. (декабрь 2012 г.). «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование, оценивающее эффективность, безопасность и переносимость метадоксина пролонгированного действия у взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Журнал клинической психиатрии . 73 (12): 1517– 23. doi : 10.4088/jcp.12m07767 . PMID  23290324.
  12. ^ ab Manor I, Rubin J, Daniely Y, Adler LA (сентябрь 2014 г.). «Повышение внимания после однократной дозы метадоксинового пролонгированного действия у взрослых с преимущественно невнимательным СДВГ». Postgraduate Medicine . 126 (5): 7– 16. doi :10.3810/pgm.2014.09.2795. PMID  25295645. S2CID  25669853.
  13. ^ Weisler R, Adler LA, Rubin J, Daniely Y, Manor I (2014). Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование метадоксина пролонгированного высвобождения 1400 мг по сравнению с плацебо один раз в день у 300 взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (PDF) . 61-е заседание AACAP. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-12-30 . Получено 2016-12-30 .
  14. ^ "Alcobra ADHD Candidate MDX провалил испытание III фазы | GEN". Архивировано из оригинала 28.12.2017.
  15. ^ abc Hersh JH, Saul RA (май 2011). «Медицинское наблюдение за детьми с синдромом ломкой Х-хромосомы». Педиатрия . 127 (5): 994–1006 . doi :10.1542/peds.2010-3500. PMID  21518720. S2CID  25190676.
  16. ^ Garber KB, Visootsak J, Warren ST (июнь 2008 г.). «Синдром ломкой X-хромосомы». European Journal of Human Genetics . 16 (6): 666–72 . doi :10.1038/ejhg.2008.61. PMC 4369150. PMID  18398441 . 
  17. ^ Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, Ono MY, Tartaglia N, Lachiewicz A и др. (январь 2009 г.). «Достижения в лечении синдрома ломкой Х-хромосомы». Pediatrics . 123 (1): 378– 90. doi :10.1542/peds.2008-0317. PMC 2888470 . PMID  19117905. 
  18. ^ Tranfaglia MR (2011). «Психиатрическое проявление синдрома ломкой Х-хромосомы: эволюция диагностики и лечения сопутствующих психиатрических заболеваний синдрома ломкой Х-хромосомы». Developmental Neuroscience . 33 (5): 337–48 . doi : 10.1159/000329421 . PMID  21893938.
  19. ^ Шуманн Дж., Рубин Дж., Даниэли Й., Снейп М., Кограм П. (2014). Эффекты метадоксина у мышей с нокаутом Fmr1: новый фармакологический подход к лечению синдрома ломкой Х-хромосомы . Научно-исследовательская конференция Гордона по ломкой Х-хромосоме и расстройствам, связанным с аутизмом.
  20. ^ Dölen G, Osterweil E, Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, et al. (декабрь 2007 г.). «Коррекция синдрома ломкой X-хромосомы у мышей». Neuron . 56 (6): 955– 62. doi :10.1016/j.neuron.2007.12.001. PMC 2199268 . PMID  18093519. 
  21. ^ "Alcobra объявляет результаты клинического исследования MDX фазы 2 для лечения синдрома ломкой Х-хромосомы". Alcobra Ltd. 2015. Архивировано из оригинала 2019-02-13 . Получено 2015-06-24 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Метадоксин&oldid=1259435871"