Дефицит дегидрогеназы ацил-кофермента А средней цепи
Медицинское состояние
Дефицит среднецепочечной ацил-кофермента А дегидрогеназы (MCAD)
Другие именаДефицит карнитина, вторичный по отношению к дефициту ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи , [1] дефицит MCAD или MCADD
Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
СпециальностьЭндокринология 

Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи ( дефицит MCAD или MCADD ) — это нарушение окисления жирных кислот , которое нарушает способность организма расщеплять жирные кислоты средней цепи до ацетил-КоА . Расстройство характеризуется гипогликемией и внезапной смертью без своевременного вмешательства, чаще всего вызванной периодами голодания или рвоты.

До расширенного скрининга новорожденных MCADD была недодиагностированной причиной внезапной смерти младенцев. У людей, у которых заболевание было выявлено до появления симптомов, прогноз был отличным .

MCADD наиболее распространен среди лиц североевропейского европеоидного происхождения, с частотой от 1:4000 до 1:17000 в зависимости от популяции. Лечение MCADD в основном профилактическое, путем избегания голодания и других ситуаций, когда организм полагается на окисление жирных кислот для получения энергии.

Признаки и симптомы

MCAD — один из ферментов, отвечающих за дегидрирование жирных кислот в процессе их прохождения по спирали бета-окисления.

MCADD проявляется в раннем детстве гипокетотической гипогликемией и дисфункцией печени, которым часто предшествуют длительные периоды голодания или инфекция с рвотой. Младенцы, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, могут проявляться таким образом вскоре после рождения из-за плохого питания. У некоторых людей первым проявлением MCADD может быть внезапная смерть после незначительного заболевания. [2] Ряд людей с MCADD могут оставаться полностью бессимптомными , при условии, что они никогда не сталкиваются с ситуацией, которая в достаточной степени нагружает их метаболизм. [2] [3] С появлением расширенного скрининга новорожденных у некоторых матерей был выявлен MCADD после того, как у их детей были положительные результаты скрининга новорожденных на низкий уровень карнитина. [4]

Фермент среднецепочечный ацил-КоА-дегидрогеназа ( MCAD ) отвечает за стадию дегидрогенизации жирных кислот с длиной цепи от 6 до 12 атомов углерода, поскольку они подвергаются бета-окислению в митохондриях . Бета-окисление жирных кислот обеспечивает энергию после того, как организм израсходовал свои запасы глюкозы и гликогена . Это окисление обычно происходит в периоды длительного голодания или болезни, когда потребление калорий снижается, а потребности в энергии увеличиваются. [ необходима цитата ]

Генетика

MCADD наследуется аутосомно -рецессивным способом, то есть пораженный человек должен унаследовать мутировавший аллель от обоих своих родителей. ACADM — это вовлеченный ген , расположенный в 1p31, с 12 экзонами и кодирующий белок из 421 аминокислоты . [3] Существует распространенная мутация среди североевропейских европеоидов, замена аденина в позиции 985 на гуанин , что приводит к замене лизина на глутаминовую кислоту в позиции 304 белка. Другие мутации были выявлены более часто, поскольку скрининг новорожденных расширил спектр мутаций. [3] Распространенная мутация 985A>G присутствует в гомозиготном состоянии у 80% европеоидов, у которых клинически проявился MCADD, и у 60% популяции, выявленной скринингом. [2]

Генотип человека плохо коррелирует с его клиническим фенотипом для MCADD. Клиническая картина человека с MCADD зависит не только от наличия мутаций в гене ACADM , но и от наличия экологических или физиологических стрессоров, которые требуют, чтобы организм зависел от окисления жирных кислот для получения энергии. Некоторые мутации, выявленные в ходе программ скрининга новорожденных и связанные с более высокой остаточной активностью ферментов, не были обнаружены у людей с клиническими симптомами MCADD. Несмотря на это, лечение с избеганием голодания остается нормой для всех тех, у кого диагностирован MCADD. [2]

Диагноз

Клинически MCADD или другое нарушение окисления жирных кислот подозревается у лиц, у которых наблюдается летаргия , судороги , кома и гипокетотическая гипогликемия , особенно если они вызваны незначительным заболеванием. MCADD также может проявляться острым заболеванием печени и гепатомегалией , что может привести к неправильной диагностике синдрома Рейе . У некоторых лиц единственным проявлением MCADD является внезапная, необъяснимая смерть, которой часто предшествует незначительное заболевание, которое обычно не приводит к летальному исходу. [3]

Профиль ацилкарнитина у человека с MCADD, показывающий характерное повышение октаноилкарнитина (C8)

В районах с расширенным скринингом новорожденных с использованием тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) MCADD обычно обнаруживается вскоре после рождения путем анализа пятен крови, собранных на фильтровальной бумаге. Профили ацилкарнитина с МС/МС покажут очень характерную картину повышенного гексаноилкарнитина (C6), октаноилкарнитина (C8), деканоилкарнитина (C10) или деценоилкарнитина (C10:1), причем C8 больше, чем C6 и C10. Вторичный дефицит карнитина иногда наблюдается при MCADD, и в этих случаях профили ацилкарнитина могут быть неинформативными. [3] Анализ органических кислот мочи с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) покажет картину дикарбоновой ацидурии с низким уровнем кетонов . Также могут быть обнаружены следы видов ацилглицина. У бессимптомных лиц могут быть нормальные результаты биохимических лабораторных анализов. Для этих людей диагностическим может быть целевой анализ видов ацилглицина с помощью ГХ-МС, в частности гексаноилглицина и суберилглицина. [3] [5] После биохимического подозрения на MCADD, молекулярно-генетический анализ ACADM может быть использован для подтверждения диагноза. [6] Анализ активности MCAD в культивируемых фибробластах также может быть использован для диагностики. [3]

В случаях внезапной смерти, когда предыдущее заболевание обычно не было бы смертельным, часто подозревают MCADD. Вскрытие часто показывает жировые отложения в печени. В случаях, когда подозревают MCADD, анализ ацилкарнитина желчи и крови может быть проведен посмертно для диагностики. Если образцы недоступны, может быть полезна остаточная кровь от скрининга новорожденных. Биохимическое тестирование бессимптомных братьев и сестер и родителей также может быть информативным. [7] MCADD и другие нарушения окисления жирных кислот были признаны в последние годы недиагностированными причинами синдрома внезапной детской смерти . [8] [9]

Уход

Как и при большинстве других расстройств окисления жирных кислот, людям с MCADD необходимо избегать голодания в течение длительных периодов времени. Во время болезней им требуется тщательное лечение, чтобы предотвратить метаболическую декомпенсацию , которая может привести к смерти. [2] Добавление простых углеводов или глюкозы во время болезни является ключом к предотвращению катаболизма . [3] Продолжительность голодания для людей с MCADD варьируется с возрастом, младенцам обычно требуются частые кормления или медленно высвобождающийся источник углеводов, такой как сырой кукурузный крахмал . Болезни и другие стрессы могут значительно снизить переносимость голодания у затронутых людей. [10]

Лица с MCADD должны иметь «экстренное письмо», которое позволяет медицинскому персоналу, незнакомому с пациентом и его состоянием, назначить правильное лечение надлежащим образом в случае острой декомпенсации. В этом письме должны быть описаны шаги, необходимые для вмешательства в кризисную ситуацию, и контактная информация специалистов, знакомых с лечением данного лица. [3]

Проблемы с неправильной диагностикой

Прогноз

Исследование 1994 года всего населения Нового Южного Уэльса ( Австралия ) выявило 20 пациентов. Из них 5 (25%) умерли в возрасте 30 месяцев или раньше. Из выживших 1 (5%) был тяжело инвалидом, а остальные либо страдали легкой инвалидностью, либо нормально учились в школе. [11] Голландское исследование 2006 года отследило 155 случаев и обнаружило, что 27 человек (17%) умерли в раннем возрасте. Из выживших 24 (19%) страдали некоторой степенью инвалидности, из которых большинство были легкой. Все 18 пациентов, диагностированных в неонатальном периоде, были живы на момент последующего наблюдения. [12]

Заболеваемость

MCADD наиболее распространен среди лиц североевропейского европеоидного происхождения. Заболеваемость в Северной Германии составляет 1:4000, в настоящее время самая высокая в мире. Северная Европа также является источником распространенной мутации в MCADD. Для популяций без происхождения в Северной Европе заболеваемость значительно ниже, 1:51 000 в Японии и 1:700 000 на Тайване . Распространенная мутация не была выявлена ​​в случаях MCADD, выявленных в азиатских популяциях. [3]

Ссылки

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. "Orphanet: Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи". www.orpha.net . Получено 14 апреля 2019 г. .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abcde Моррис, Эндрю AM; Шпикеркеттер, Юте (2012). «Нарушения окисления жирных кислот в митохондриях и связанные с ними метаболические пути». В Saudubray, Жан-Мари; ван ден Берге, Жорж; Уолтер, Джон Х. (ред.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение (5-е изд.). Нью-Йорк: Springer. стр. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
  3. ^ abcdefghij Matern, D.; Rinaldo, P.; Pagon, RA; Bird, TD; Dolan, CR; Stephens, K.; Adam, MP (1993). «Дефицит среднецепочечного ацил-кофермента а-дегидрогеназы». PMID  20301597. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  4. ^ Leydiker, KB; Neidich, JA; Lorey, F.; Barr, EM; Puckett, RL; Lobo, RM; Abdenur, JE (2011). «Материнская недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи, выявленная с помощью скрининга новорожденных». Молекулярная генетика и метаболизм . 103 (1): 92–95 . doi :10.1016/j.ymgme.2011.01.011. PMID  21354840.
  5. ^ Ринальдо, П.; О'Ши, Дж. Дж.; Коутс, П. М.; Хейл, Д. Э.; Стэнли, К.; Танака, К. (1988). «Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы средней цепи». New England Journal of Medicine . 319 (20): 1308– 1313. doi :10.1056/NEJM198811173192003. PMID  3054550.
  6. ^ "C8 Elevated + Lesser Elevations of C6 and C10" (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Получено 2012-06-09 .
  7. ^ Ринальдо, П.; Матерн, Д.; Беннетт, М.Дж. (2002). «Расстройства окисления жирных кислот». Annual Review of Physiology . 64 : 477–502 . doi :10.1146/annurev.physiol.64.082201.154705. PMID  11826276.
  8. ^ Хеги, Т.; Остфельд, Б.; Гарднер, К. (1992). «Дефицит ацил-кофермента а дегидрогеназы средней цепи и СВДС». New Jersey Medicine . 89 (5): 385–392 . PMID  1635678.
  9. ^ Кеппен, Л. Д.; Рэндалл, Б. (1999). «Врожденные дефекты окисления жирных кислот: предотвратимая причина СВДС». Медицинский журнал Южной Дакоты . 52 (6): 187–188 , обсуждение 188–9. PMID  10388343.
  10. ^ Уолтер, Дж. Х. (2009). «Толерантность к голоданию: рациональная и практическая оценка у детей с гипокетонемией». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 32 (2): 214– 217. doi :10.1007/s10545-009-1087-y. PMID  19255872. S2CID  28507050.
  11. ^ Wilcken, B.; Hammond, J.; Silink, M. (1994-05-01). «Заболеваемость и смертность при дефиците среднецепочечного ацил-коэнзима А-дегидрогеназы». Архивы детских болезней . 70 (5): 410– 412. doi :10.1136/adc.70.5.410. ISSN  1468-2044. PMC 1029830. PMID  8017963 . 
  12. ^ Derks, Terry GJ; Reijngoud, Dirk-Jan; Waterham, Hans R.; Gerver, Willem-Jan M.; Berg, Maarten P. van den; Sauer, Pieter JJ; Smit, G. Peter A. (2006). «Естественное течение дефицита среднецепочечного ацил-КоА-дегидрогеназы в Нидерландах: клиническая картина и исход». Журнал педиатрии . 148 (5): 665–670.e3. doi :10.1016/j.jpeds.2005.12.028. PMID  16737882.
  • NIH MCADD
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дефицит_ацил-кофермента_А_дегидрогеназы_средней_цепи&oldid=1253729553"