Синдром потери репродуктивности у кобыл

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed. Find sources: "Mare reproductive loss syndrome" – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (February 2014) (Learn how and when to remove this message)

Синдром потери репродуктивной функции у кобыл ( MRLS ) — это синдром, состоящий из абортов у лошадей и трех связанных с ними нерепродуктивных синдромов, которые встречаются у лошадей всех пород, полов и возрастов. MRLS впервые наблюдался в американском штате Кентукки в трехнедельный период около 5 мая 2001 года, когда около 20–30% беременных кобыл Кентукки страдали абортами. Первичная инфекционная причина была быстро исключена, и начался поиск токсина-кандидата. Абортогенных токсинов выявлено не было.

Весной 2001 года в Кентукки произошло необычайно сильное нашествие восточных гусениц-колючек (ETC). Эпидемиологическое исследование показало, что ETC связаны с MRLS. Когда ETC вернулись в Кентукки весной 2002 года, было немедленно показано, что воздействие гусениц на лошадей приводит к абортам. Затем исследования сосредоточились на том, как ETC вызывают аборты. Анализируя скорость, с которой ETC вызывают аборты на поздних сроках в экспериментах 2002 года, неспецифические бактериальные инфекции в плаценте/плоде были отнесены к основной движущей роли. Затем возник вопрос, как воздействие гусениц вызывает эти неспецифические бактериальные инфекции пораженной плаценты/плода, а также случаи увеита и перикардита.

Рассматривая колючую природу волосков ETC (щетинок), было показано, что проникновение колючих фрагментов щетинок в кишечные кровеносные сосуды приводит к попаданию колючих фрагментов щетинок и связанных с ними бактериальных загрязнителей в собирающие кровеносные сосуды кишечника (септические проникающие щетинки). Распределение этих материалов после сердечного выброса доставляет эти материалы во все ткани организма (септические проникающие эмболы щетинок). Около 15% сердечного выброса приходится на поздний срок плода, и в этот момент септические колючие фрагменты щетинок располагаются так, чтобы проникать в плацентарные ткани, которые не имеют иммунного ответа. Таким образом, бактериальная пролиферация продолжается бесконтрольно, и поздний плод быстро абортируется.

Похожие события происходят с ранним плодом, но как гораздо меньшая цель, получающая эквивалентно меньшую долю сердечного выброса, ранний плод с меньшей вероятностью будет «поражён» случайно распределяющимся фрагментом щетинки. С тех пор как эта модель патогенеза MRLS была впервые предложена в 2002 году, были признаны другие синдромы абортов, связанные с гусеницами, в частности, амнионит у лошадей и потеря плода в Австралии, а совсем недавно — давно признанная связь между поеданием беременными верблюдицами гусениц и абортами среди скотоводов-верблюдоводов в Западной Сахаре.

То, что стало MRLS, было впервые отмечено 26 апреля 2001 года доктором Томасом Риддлом из Лексингтона, штат Кентукки, который наблюдал необычное количество ранних внутриутробных смертей у 60-дневных плодов, которых он исследовал с помощью ультразвука для определения пола. За этими ранними потерями плода вскоре последовала череда многочисленных ранних и поздних потерь плода и, как было признано несколько позже, совпадающих и относительно небольших количествах перикардита , одностороннего увеита ^[1] и синдромов энцефалита , встречающихся у лошадей всех возрастов и полов.

Число потерь плода было большим. В течение трех недель вокруг первого мая 2001 года около 20–30% беременных кобыл Кентукки перенесли аборты. Из жеребят, зачатых весной 2001 года, было потеряно около 2000, так называемые ранние потери плода (EFL). Из жеребят, зачатых весной 2000 года, а затем близко к сроку, было потеряно по крайней мере 600, так называемые поздние потери плода (LFL). На основании этих подавляющих репродуктивных потерь синдром был назван синдромом репродуктивной потери кобыл (MRLS).

MRLS был определен как включающий четыре синдрома: (1) EFLs, (2) LFLs, (3) уникальный односторонний увеит и (4) синдром перикардита. Сопутствующий синдром энцефалита не был включен в первоначальное определение случая. Необычные случаи перикардита и уникальные случаи одноглазого увеита наблюдались у лошадей всех возрастов, пород и полов, не зависели от состояния беременности и возникали в то же время, что и синдромы ранней и поздней потери плода. Таким образом, с самого начала MRLS был явно не просто синдромом, связанным с беременностью.

Общий экономический ущерб для Кентукки и гоночной индустрии в сезоне MRLS 2001 года оценивается в 336–500 миллионов долларов. ^{[2] [ необходима цитата ]}

Совпав с синдромом MRLS в мае 2001 года, Кентукки столкнулся с необычайно сильным заражением гусеницами восточного палаточного кокона (ETCs). ^[3] В рамках обширного и многогранного исследования, возглавляемого Университетом Кентукки, тщательное эпидемиологическое обследование доктора Роберты Дуайер и ее коллег вскоре подтвердило связь MRLS с присутствием гусеницы. Однако еще не было научных доказательств того, что гусеницы были причиной MRLS, и предполагаемого механизма, посредством которого они влияли на лошадей.

Первоначально MRLS характеризовался четырьмя синдромами: (1) EFLs, (2) LFLs и нерепродуктивные синдромы, (3) односторонний увеит, (4) перикардит и позднее (5) актинобациллярный энцефалит . MRLS наблюдался у кобыл всех пород и возрастов. Ранние и поздние потери плода наблюдались в течение первого и последнего триместров беременности соответственно. Для EFLs клинические признаки у больных кобыл включали гнойные выделения из вульвы и плодные оболочки, выступающие из вульвы, поскольку плоды находились либо во влагалище, либо в вульве. За один-три дня до EFLs у нескольких кобыл наблюдались легкие симптомы колик, напряжение в животе или субфебрильная температура. В течение недели после аборта осмотры показали умеренное или сильное воспаление в области матки. Проведение ультразвукового исследования выявило либо мертвые плоды, либо живые плоды с замедленным сердечным ритмом и летаргическими движениями. Все плоды, как живые, так и мертвые, были окружены мутной амниотической жидкостью . ^[4]

Клинические признаки LFL включали взрывные роды , дистоцию , рождение жеребенка стоя, преждевременное отделение плаценты и мертворожденных или слабых жеребят. Наблюдалось, что плаценты имели бледно-коричневый оттенок в отличие от их обычного темно-красновато-коричневого цвета. Пуповины были толстыми, тусклыми, желтоватыми и воспаленными. Слабые жеребята часто были неспособны дышать самостоятельно и требовали реанимации. Эти жеребята также были обезвожены и гипотермичны , с нерегулярным сердцебиением и дыханием. Большинство этих жеребят не выживали дольше четырех дней. ^[4]

Одним из результатов, наблюдавшихся исключительно при MRLS, был односторонний увеит ; изначально у пораженных лошадей наблюдалось воспаление вокруг одного глаза, а также накопление жидкости на роговице, передней и задней камерах из-за воспаления. Жидкость в передних камерах имела оттенки от желтовато-коричневого до желтого и часто сопровождалась кровоизлиянием вокруг поверхности радужной оболочки. ^[4]

Нашествие гусениц восточного палаточного гусеницы весной 2001 года было необычным. Нередко можно было наблюдать более дюжины гусениц на квадратный фут газона или пастбища. На одной фотографии показано ведро с водой, полностью покрытое ETC. ^[1] Считалось, что присутствие ETC на пастбище связано с абортами MRLS, что привело к эпидемиологическим исследованиям ETC. Яйца ETC преимущественно откладываются в паутине на черных вишневых деревьях, а основной пищей ETC являются листья черных вишневых деревьев.

К июню 2001 года ETC Кентукки больше не были доступны для исследования и не появлялись до следующего апреля/мая. Исследования MRLS в это время были сосредоточены на возможной роли цианида, связанного с черной вишней , как непосредственной причины MRLS. Листья черной вишни, как известно, токсичны из-за выработки ими цианида. Первоначально считалось, что возбудителем является цианид, передаваемый кобылам через гусениц. Введение лошадям как цианида, так и нитрила миндальной кислоты (цианидсодержащего химического вещества в листьях вишни) показало, что цианид не вызывает MRLS. ^{[5] [6] [7]}

Когда гусеницы вернулись в центральный Кентукки в конце апреля 2002 года, было легко доказано, что они вызывают как раннюю, так и позднюю гибель плода. ^{[8] [9] [10]}

В 2002 году внимание исследователей было привлечено к высокотоксичным щетинкам бразильской гусеницы Lonomia obliqua и их ферментативному токсину фибринолизину. ^[11] Механизм защиты гусеницы, основанный на специфических токсинах щетинок, имел больше биологического смысла, чем защита, основанная на содержании цианида в кишечнике. Что еще более важно, если аборты ETC были вызваны ферментом или токсином, то должна быть возможность вакцинировать лошадей против токсина, подход, уже исследованный в отношении токсина Lonomia . В июне 2002 года концепция этой гипотезы ферментативного токсина щетинок ETC была зарегистрирована как раскрытие интеллектуальной собственности (ИС) в офисе ИС Университета Кентукки, в котором было предложено создание вакцины с абортивным токсином против ETC. ^[12]

После этих инициатив, когда ETC снова стали доступны в 2002 году, был проведен ряд экспериментов на беременных мышах, направленных на оценку использования беременных мышей в качестве лабораторной модели MRLS и разработку экспериментальной поддержки фильтруемого белка ETC токсина. Эти эксперименты показали, что неповрежденные щетинки ETC, по-видимому, вызывают резорбцию плода у мышей, но замороженные щетинки ETC и фильтраты щетинок ETC не смогли вызвать резорбцию плода у мышей. ^[13]

Гипотеза септической проникающей щетинковой эмболии (SPSE) является наиболее вероятным механизмом действия воздействия ETC, приводящим к MRLS. SPSE считается совершенно новой гипотезой, не имеющей прецедента в биологии или медицине. ^[8]

Анализ скорости, с которой дозирование ETC приводило к появлению LFL в контролируемых экспериментах, и зазубренной природы ^[1] волосков ETC (щетинок), ^[14] и впоследствии ^[15] проникновения зазубренных фрагментов щетинок ETC в кровеносные сосуды кишечника с последующим их системным распространением в соответствии с сердечным выбросом (SPSE), а затем отдаленного проникновения этих распределенных фрагментов в ткани со сниженным иммунным ответом, т. е. в ранний и поздний плод, глаз и сердце/перикардиальное пространство/жидкость с последующей бактериальной пролиферацией в тканях со сниженным иммунным ответом (плод, глаз, перикардиальная жидкость), позволит как количественно объяснить, так и механистически связать все четыре синдрома MRLS, включая, в частности, уникальные и беспрецедентные поражения одного глаза.

В этой вероятностной модели предполагается, что количество фактически распространяющихся фрагментов щетинок невелико, порядка десятков в день, но вероятность клинически наблюдаемого неблагоприятного события в плохо защищенной иммунитетом ткани, в которую проник фрагмент щетинок, была принята близкой к 1,0, что приводит к многочисленным событиям EFL и LFL и редким, но по сути уникальным событиям одного глаза MRLS. Слабый иммунный ответ в пораженных тканях является неотъемлемой частью гипотезы SPSE. Фрагменты щетинок ETC, распространяющие бактерии в иммунокомпетентные ткани, как это произошло у всех лошадей в центральном Кентукки во время ETC/MRLS, по-видимому, не вызывают никаких наблюдаемых клинических реакций. Однако хорошо известно, что плод плохо защищен иммунитетом, как и глаз, и внеклеточные тканевые жидкости, такие как перикардиальная жидкость, также менее защищены иммунитетом, т. е. четыре ткани, в которых наблюдались клинические поражения MRLS.

События перикардита и одиночного глаза, произошедшие в то же время, что и события репродуктивной потери, но у лошадей всех возрастов и полов, означали, что фактор MRLS "прошел" по существу через всех лошадей центрального Кентукки во время репродуктивных событий MRLS. Однако только у беременных кобыл наблюдались наиболее многочисленные, драматичные и коммерчески значимые события.

Вероятность события MRLS, при прочих равных условиях, напрямую связана с долей сердечного выброса, доставленного в рассматриваемую ткань. Это объясняет очень быстрое (36 часов) начало событий LFL с высокой дозой, гораздо более медленную скорость начала событий EFL из-за гораздо меньшего размера и соответственно меньшей доли сердечного выброса, поступающей в ранний срок плода. Доля сердечного выброса, поступающая в один глаз, явно очень мала, что объясняет очень небольшую частоту (по оценкам, один на 60 000 глаз лошадей в центральном Кентукки) уникальных событий с одним глазом. Фактически, основываясь на частоте событий с одним глазом, оценки фактического числа циркулирующих фрагментов щетинок составляют порядка десяти в день, небольшое число которых объясняет отсутствие клинических признаков у лошадей ETC MRLS и сложность культивирования бактерий из кровотока кобыл MRLS. ^[8]

^{Было обнаружено [14],} что патогенез MRLS зависит просто от механических свойств колючих фрагментов щетинок и их способности переносить бактериальные патогены через сердечно-сосудистую систему и распространять их путем проникновения в ткани с плохой иммунной защитой, такие как ранний и поздний плод, глаз и перикардиальная жидкость. Таким образом, проникновение фрагментов щетинок вполне может быть древним защитным механизмом гусениц, и, учитывая эту возможность, синдромы, подобные MRLS, вполне могут быть обнаружены в ассоциации с другими видами гусениц.

Этот предложенный патогенез, гипотеза SPSE MRLS, был обсужден в частном порядке среди коллег и администраторов университета ^[14] , а затем публично на лекциях в колледже Бэйн-Фаллон в Голд-Косте, Австралия, в июле 2002 года, а в следующем месяце — среди участников Первого международного симпозиума по синдрому потери репродуктивной функции у кобыл.

В 2003 году (выходные Дня памяти) были получены убедительные статистические доказательства в поддержку этого вероятностного механизма, когда комбинированный анализ данных по уровню абортов LFL за 2012 и 2013 годы показал, что их временные изменения тесно следовали вероятностному математическому уравнению, называемому моделью ускоренного времени отказа (AFT). Этот анализ AFT был немедленно записан как токсикокинетический анализ MRLS, представлен в черновом варианте коллегам перед отправкой для публикации, а затем была записана и опубликована полная гипотеза SPSE. ^{[8] [16]}

Примерно в это же время осенью 2003 года коллеги, которым предоставили предварительный черновик аналитической статьи AFT, проводили вскрытия свиней, которым вводили ETC. Они отметили, что в кишечном тракте этих свиней было обнаружено большое количество кишечных микрогранулем, каждая из которых заключала в себе фрагмент щетинки ETC. Обсуждая слухи об этих результатах с доктором Терри Фицджеральдом, он отметил, что подобные кишечные микрогранулемы ранее наблюдались у крыс, которым вводили ETC, коллегами, экспериментировавшими с ETC, и он поделился некоторыми секциями H и E таких слайдов кишечной микрогранулемы ETC для включения во вторую статью. ^[17]

Гипотеза SPSE включала проникновение в кишечник и, по-видимому, летальный перитонит как один из логических результатов воздействия на кишечник септических проникающих фрагментов щетинок ETC. Можно обоснованно предположить, что все живые обладатели кишечных трактов имеют эволюционно хорошо развитую и эффективную защиту от воздействия на кишечник таких повреждений, как фрагменты щетинок ETC и/или эквивалентные структуры. Полностью последовательная и логичная природа защитного механизма, а именно инкапсуляция проникающего фрагмента в соединительную ткань, так что движения ткани, приводящие к перемещению фрагмента, эффективно минимизируются, и тем самым предотвращается перистальтическая миграция фрагмента.

Модель AFT, изначально разработанная для описания механического отказа, часто применялась к биологическим и медицинским ситуациям. ^{[18] [19] [20] [21]} В большинстве токсикологических моделей эффект пропорционален концентрации токсина или количеству повреждения. Однако в модели AFT как эффект (аборт), так и время до эффекта зависят от концентрации. Эта статистическая модель соответствует данным MRLS, которые показали, что аборты происходили быстро и с большей частотой при высоких дозах ETC, а начало абортов было отсрочено, и аборты происходили с меньшей частотой при низких дозах. ^[8]

Простая интуитивная модель анализа AFT заключается в том, чтобы представить, что происходит, когда человек, вооруженный пулеметом, появляется в дверях переполненного бального зала и стреляет наугад в комнату. Рано или поздно все в бальном зале будут убиты. Однако, если стрелок просто стреляет очень медленно, то время до первой смерти будет относительно больше, а частота попаданий будет низкой, что, конечно, является более длительным «периодом задержки» и низкой частотой, которые можно увидеть с MRLS в обычный год, когда гусеницы редки (или экспериментальная доза гусениц мала). Однако, если стрелок стреляет очень быстро, то время до первой смерти будет очень коротким, а частота смертей будет высокой, что эквивалентно очень короткому времени до первых абортов и высокой частоте абортов, когда воздействие гусениц необычно велико, как это произошло в Кентукки в 2001 году (или если экспериментальная доза гусениц велика). При высоком уровне воздействия гусениц первые аборты происходят очень скоро после первого воздействия, что немедленно привлекает внимание к связи между гусеницами и абортами. Эта случайная модель стрельбы также актуальна для отдельных глаз. Заболевание глаз обычно поражает оба глаза, но при MRLS были зафиксированы случаи поражения одного глаза. При аналогии с оружием вероятность попадания любого человека в глаз мала; однако вероятность попадания человека в оба глаза исчезающе мала. Таким образом, модель стрельбы объясняет уникальные случаи поражения одного глаза при MRLS, возможно, самую необычную и изначально сбивающую с толку характеристику всего синдрома MRLS.

Когда был идентифицирован механизм SPSE, объясняющий MRLS, сразу стало очевидно, что эта модель может быть древним защитным механизмом гусениц, и что синдромы, подобные MRLS, вполне могут существовать и быть идентифицированы в других местах. В 2004 году с доктором Томасом Тобином связалась фермерша из Нового Южного Уэльса, Австралия, которая столкнулась с тем, что, по ее мнению, было абортами, связанными с гусеницами, на ее ферме в восточной Австралии. Она познакомила Тобина с ветеринаром-расследователем, доктором Найджелом Перкинсом, который в то время считал, что вспышка MRLS в Кентукки была вызвана черной вишней/цианидом. Совет Перкинсу был кратким и недвусмысленным — учитывая сходство между MRLS и синдромом, который он описывал, и возможную роль гусениц в его синдроме, его экспериментальные подходы должны были заключаться в том, чтобы сначала проверить гусениц, а затем всех других абортивных кандидатов. ^[22] Следуя этому совету, были проведены рекомендуемые эксперименты по введению гусениц, и местная процессионная гусеница была идентифицирована как причина австралийского синдрома абортов, вызываемых гусеницами, который был назван «лошадиный амнионит и потеря плода». ^{[23] [24]}

Еще одно указание на возможную повсеместность абортов, связанных с гусеницами, исходит из Западной Сахары, где традиционные скотоводы/пастухи верблюдов давно знали, что беременные верблюдицы, подвергшиеся воздействию гусениц, имеют высокую вероятность аборта или рождения в состоянии, похожем на состояние плодов MRLS на поздних сроках. В Западной Сахаре это состояние известно как duda , местный термин для гусеницы, и связь с гусеницей очень хорошо понятна в местных культурах сахарских скотоводов-верблюдов. Учитывая трудности, с которыми некоторые группы в Кентукки столкнулись при принятии теории о том, что гусеницы вызывают MRLS, интересна давняя знакомость традиционной культуры верблюдоводов с концепцией абортов, вызванных гусеницами. ^[25]

Поскольку черная вишня является предпочтительным деревом-хозяином для гусеницы восточной палаточной гусеницы, один из подходов к профилактике заключается в том, чтобы просто убрать деревья из окрестностей коневодческих ферм, что было одной из первых рекомендаций, данных в отношении MRLS. Далее, поскольку короткое время, в течение которого взрослые ETC находятся на земле в непосредственной близости от беременных кобыл, простое удержание беременных кобыл от контакта с ними также является эффективным профилактическим механизмом. В связи с этим одна коневодческая ферма в Кентукки приняла подход, заключающийся в том, чтобы просто надевать намордники на кобыл в период воздействия ETC, подход, который, как сообщается, оказался эффективным. ^[26]

Эффективного лечения MRLS не выявлено. Кобылы, у которых произошел аборт, лечатся антибиотиками широкого спектра действия, чтобы избежать бактериальных инфекций. Жеребятам, рожденным от кобыл, инфицированных MRLS, оказывается поддерживающая терапия и выдаются лекарства для снижения воспалительной реакции и улучшения кровотока, но ни одно из этих методов лечения не оказывается эффективным, поскольку большинство жеребят не выживают. Односторонний увеит лечится симптоматически антибиотиками и противовоспалительными препаратами. ^[4]