Маннан-связывающий лектин
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
МБЛ2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, маннозосвязывающий лектин 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 154545; МГИ : 96924; гомологен : 110436; Генные карты : MBL2; OMA :MBL2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4153

17195

Ансамбль

ENSG00000165471

ENSMUSG00000024863

UniProt

Р11226

Р41317

РефСек (мРНК)

НМ_000242
НМ_001378373
НМ_001378374

NM_010776
NM_001365058

RefSeq (белок)

NP_000233
NP_001365302
NP_001365303

NP_034906
NP_001351987

Местоположение (UCSC)Хр 10: 52.77 – 52.77 МбХр 19: 30.21 – 30.22 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Маннозосвязывающий лектин ( MBL ), также называемый маннан-связывающим лектином или маннан-связывающим белком ( MBP ), представляет собой лектин , который играет важную роль во врожденном иммунитете [5] [6] как опсонин и через лектиновый путь .

Структура

MBL имеет олигомерную структуру (400–700 кДа), состоящую из субъединиц, содержащих три предположительно идентичные пептидные цепи массой около 30 кДа каждая.

Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть указания на то, что димеры и тримеры биологически неактивны как опсонин, и для активации комплемента необходима по крайней мере тетрамерная форма. [7]

Гены и полиморфизмы

Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. [8] У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них был утерян. Низкий уровень экспрессии псевдогена MBL1 1 (MBL1P1) был обнаружен в печени. Псевдоген кодирует укороченный белок из 51 аминокислоты, который гомологичен изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов. [9]

Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека в кодоне 52 (Arg на Cys, аллель D), кодоне 54 (Gly на Asp, аллель B) и кодоне 57 (Gly на Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального сывороточного MBL, нарушая коллагеновую структуру белка. [10] Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в позиции −550 (полиморфизм H/L), −221 (полиморфизм X/Y) и −427, −349, −336, del (−324 на −329), −70 и +4 (полиморфизмы P/Q) влияют на концентрацию MBL в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промотора, которые находятся в сильном неравновесии сцепления, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых различий в уровнях сыворотки MBL. Оба HYPA и LYQA являются высокопроизводящими гаплотипами, LYPA-среднепроизводящий гаплотип и LXPA-низкопроизводящий гаплотип, тогда как LYPB, LYQC и HYPD являются дефектными гаплотипами, которые вызывают серьезный дефицит MBL. [11] Такой полиморфизм также присутствует в экзоне 4. [12]

Гены MBL2 и MBL1P1 неоднократно подвергались ударам в ходе эволюции приматов. Последний в конечном итоге был подавлен мутациями в остатках глицина коллагеноподобного региона. Он был выборочно выключен в ходе эволюции посредством тех же молекулярных механизмов, которые вызывают аллели варианта MBL2 у человека, что предполагает эволюционный отбор в пользу низкопроизводительных генов MBL. [10]

Посттрансляционные модификации

В гепатоцитах крысы MBL синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . В то время как в аппарате Гольджи он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL в нескольких формах с немного различающимися молекулярными массами и pI от 5,7 до 6,2. [13] Протеолитическое расщепление также привело к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида, [14] а также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. [13] Некоторые остатки цистеина могут быть преобразованы в дегидроаланин. [15]

Функция

MBL принадлежит к классу коллектинов в суперсемействе лектинов типа C , функция которых, по-видимому, заключается в распознавании образов в первой линии защиты в преиммунном хозяине. MBL распознает углеводные образы, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание MBL с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .

Другая важная функция MBL заключается в том, что эта молекула связывает стареющие [16] и апоптотические клетки и усиливает поглощение целых, неповрежденных апоптотических клеток, а также клеточного детрита фагоцитами . [17] [18]

Активация

Система комплемента может быть активирована тремя путями: классический путь , альтернативный путь и лектиновый путь . Один из способов активации недавно открытого лектинового пути — через связывающий маннозу лектиновый белок. MBL связывается с углеводами (точнее, с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.

Например, было показано, что MBL связывается с:

Комплексы

MBL в крови образует комплекс с (связан с) сериновой протеазой, называемой MASP (MBL-ассоциированная сериновая протеаза). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют домены протеазы. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют доменов протеазы и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно похожи на MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои цели через домены, подобные фибриногену, в отличие от MBL.

Для активации системы комплемента, когда MBL связывается со своей целью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP расщепляет белок крови C4 на C4a и C4b. Затем фрагменты C4b могут связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .

Последующий каскад комплемента, катализируемый C3-конвертазой, приводит к созданию комплекса мембранной атаки , который вызывает лизис патогена, а также измененную личность в контексте апоптотических и некротических клеток.

Комплекс MBL/MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин сгущает фибрин, инициируя образование тромбов). У мышей, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2/sMAP), наблюдается удлинение времени кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя считается, что мыши нормальны, если нет повреждения организма.

Клиническое значение

Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . [24] Также были предложены экспрессия и функция в других органах. [25] Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают восприимчивость к различным распространенным инфекциям, включая менингококковую инфекцию . [26] [27] Однако были представлены доказательства, которые предполагают отсутствие вредного воздействия этих вариантов в отношении менингококковой инфекции. [28] Дефицит MBL очень распространен у людей, примерно у 10% людей наблюдается этот дефицит. [29]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165471 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024863 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Fraser IP, Koziel H, Ezekowitz RA (1998). «Сывороточный маннозосвязывающий белок и макрофагальный маннозный рецептор являются молекулами распознавания образов, которые связывают врожденный и адаптивный иммунитет». Semin. Immunol . 10 (5): 363–72. doi : 10.1006/smim.1998.0141 . PMID  9799711.
  6. ^ Worthley DL, Bardy PG, Mullighan CG (2005). «Маннозосвязывающий лектин: биология и клинические аспекты». Internal Medicine Journal . 35 (9): 548–55. doi :10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x. PMID  16105157. S2CID  40041919.
  7. ^ Sheriff S, Chang CY, Ezekowitz RA (ноябрь 1994 г.). «Домен распознавания углеводов человеческого маннозосвязывающего белка тримеризуется через тройную альфа-спираль, скрученную спиралью». Nat. Struct. Biol . 1 (11): 789–94. doi :10.1038/nsb1194-789. PMID  7634089. S2CID  5871944.
  8. ^ Sastry K, Herman GA, Day L, Deignan E, Bruns G, Morton CC, Ezekowitz RA (октябрь 1989 г.). «Ген белка, связывающего маннозу человека. Структура экзона раскрывает его эволюционную связь с геном легочного сурфактанта человека и локализацию на хромосоме 10». J. Exp. Med . 170 (4): 1175–89. doi :10.1084/jem.170.4.1175. PMC 2189467. PMID  2477486 . 
  9. ^ Guo N, Mogues T, Weremowicz S, Morton CC, Sastry KN (март 1998). «Человеческий ортолог гена резус-маннозосвязывающего белка-A представляет собой выраженный псевдоген, локализующийся на хромосоме 10». Mamm. Genome . 9 (3): 246–9. doi :10.1007/s003359900735. PMID  9501312. S2CID  12065976.
  10. ^ ab Seyfarth J, Garred P, Madsen HO (2005). «Инволюция» лектина, связывающего маннозу». Молекулярная генетика человека . 14 (19): 2859–69. doi : 10.1093/hmg/ddi318 . PMID  16115813.
  11. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит маннозосвязывающего белка - 614372
  12. ^ Торальф, Берниг; Виллемейн, Бреунис; Наннетт, Брауэр; Эми, Хатчинсон; Роберт, Уэлч; Дирк, Рус; Тако, Куйперс; Стивен, Чанок. «Анализ генетической изменчивости в локусе MBL2 у голландских европеоидов показывает, что 3'-гаплотипы могут изменять циркулирующие уровни лектина, связывающего маннозу». Hum Genet . 118 (3–4): 404. doi :10.1007/s00439-005-0053-5. PMID  16208516.
  13. ^ ab Colley KJ, Baenziger JU (1987). "Идентификация посттрансляционных модификаций лектина, специфичного к ядру. Лектин, специфичный к ядру, содержит остатки гидроксипролина, гидроксилизина и глюкозилгалактозилгидроксилизина". J Biol Chem . 262 (21): 10290–5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61111-1 . PMID  3611062.
  14. ^ "Предшественник маннозосвязывающего белка C [Homo sapiens]" . Получено 2012-01-03 .
  15. ^ Jensen PH, Laursen I, Matthiesen F, Højrup P (2007). "Посттрансляционные модификации в MBL человеческой плазмы и рекомбинантном MBL человека". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1774 (3): 335–44. doi :10.1016/j.bbapap.2006.12.008. PMID  17289451.
  16. ^ Томайуоло Р., Руокко А., Салапете С., Карру С., Баджо Г., Франчески С., Зинеллу А., Ваупель Дж., Беллия С., Ло Сассо Б., Чаччо М., Кастальдо Г., Дейана Л. (март 2012 г.). «Активность маннозосвязывающего лектина (MBL) у долгожителей». Стареющая клетка . 11 (3): 394–400. дои : 10.1111/j.1474-9726.2012.00793.x. ПМЦ 3935210 . ПМИД  22239660. 
  17. ^ Ogden CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok VA, Henson PM (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие C1q и связывающего маннозу лектина с кальретикулином на поверхности клетки и CD91 инициирует макропиноцитоз и поглощение апоптотических клеток». J. Exp. Med . 194 (6): 781–95. doi :10.1084/jem.194.6.781. PMC 2195958. PMID 11560994  . 
  18. ^ Stuart LM, Takahashi K, Shi L, Savill J, Ezekowitz RA (март 2005 г.). «Мыши с дефицитом маннозосвязывающего лектина демонстрируют дефектный клиренс апоптотических клеток, но не аутоиммунный фенотип». J. Immunol . 174 (6): 3220–6. doi : 10.4049/jimmunol.174.6.3220 . PMID  15749852.
  19. ^ Choteau, L; Parny, M; François, N; Bertin, B; Fumery, M; Dubuquoy, L; Takahashi, K; Colombel, JF; Jouault, T; Poulain, D; Sendid, B; Jawhara, S (7 октября 2015 г.). «Роль маннозосвязывающего лектина в гомеостазе кишечника и устранении грибков». Mucosal Immunology . 9 (3): 767–776. doi : 10.1038/mi.2015.100 . ISSN  1933-0219. PMID  26442658.
  20. ^ де Йонг М.А., Вриенд Л.Е., Тилен Б., Тейлор М.Е., Флуитсма Д., Бёкхаут Т., Гейтенбек Т.Б. (март 2010 г.). «Лектин C-типа Лангерин представляет собой рецептор бета-глюкана в клетках Лангерганса человека, который распознает условно-патогенные и патогенные грибы». Мол. Иммунол . 47 (6): 1216–25. doi :10.1016/j.molimm.2009.12.016. ПМЦ 2837148 . ПМИД  20097424. 
  21. ^ Ji X, Gewurz H, Spear GT (февраль 2005 г.). «Маннозосвязывающий лектин (MBL) и ВИЧ». Mol. Immunol . 42 (2): 145–52. doi :10.1016/j.molimm.2004.06.015. PMID  15488604.
  22. ^ Эрикссон (2020). «Маннозосвязывающий лектин связан с тромбозом и коагулопатией у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии». Тромбоз и гемостаз . 120 (12): 1720–1724. doi : 10.1055/s-0040-1715835 . PMC 7869044. PMID  32871607 . 
  23. ^ Стравалачи, Маттео; Пагани, Изабель; Парабоски, Эльвезия Мария; Педотти, Маттиа; Дони, Андреа; Скавелло, Франческо; Мапелли, Сара Н.; Сирони, Марина; Перуккини, Кьяра; Варани, Лука; Маткович, Милош; Кавалли, Андреа; Чезана, Даниэла; Галлина, Пьерангела; Педемонте, Николетта (февраль 2022 г.). «Распознавание и ингибирование SARS-CoV-2 с помощью молекул распознавания образов гуморального врожденного иммунитета». Природная иммунология . 23 (2): 275–286. doi : 10.1038/s41590-021-01114-w . ISSN  1529-2908. ПМИД  35102342.
  24. ^ Герперс, БЛ; Эндеман, Х; де Йонг, BAW; де Йонг, Б.М.; Граттерс, Дж. К.; Бисма, ДХ; вам Вельцен-Блад, Х (июнь 2009 г.). «Реактивность маннозосвязывающего лектина в острой фазе при внебольничной пневмонии сильно зависит от генотипов MBL2». Клин Эксп Иммунол . 156 (3): 488–94. дои : 10.1111/j.1365-2249.2009.03929.x. ПМК 2691978 . ПМИД  19438602. 
  25. ^ Worthley DL, Bardy PG, Gordon DL, Mullighan CG (октябрь 2006 г.). «Маннозосвязывающий лектин и заболевания кишечника и печени». World J. Gastroenterol . 12 (40): 6420–8. doi : 10.3748 /wjg.v12.i40.6420 . PMC 4100630. PMID  17072973. 
  26. ^ Хибберд, ML; Сумия, M.; Саммерфилд, JA; Буй, R.; Левин, M. (1999). «Связь вариантов гена маннозосвязывающего лектина с восприимчивостью к менингококковой инфекции». The Lancet . 353 (9158): 1049–53. doi :10.1016/S0140-6736(98)08350-0. PMID  10199352. S2CID  6306870.
  27. ^ Faber, J.; Schuessler, T.; Finn, A.; Murdoch, C.; Zenz, W.; Habermehl, P.; Meyer, CU; Zabel, BU; Schmitt, HJ; Zepp, F.; Knuf, M. (2007). «Возрастная ассоциация мутаций человеческого маннозосвязывающего лектина с восприимчивостью к инвазивному менингококковому заболеванию в детстве». The Pediatric Infectious Disease Journal . 26 (3): 243–246. doi :10.1097/01.inf.0000256751.76218.7c. PMID  17484222. S2CID  32019568.
  28. ^ Брэдли, DT; Бурк, TW; Фэрли, DJ; Борроу, R.; Шилдс, MD; Янг, IS; Зипфель, PF; Хьюз, AE (2012). «Генетическая восприимчивость к инвазивному менингококковому заболеванию: структурные полиморфизмы MBL2 пересмотрены в большом исследовании случай-контроль и систематическом обзоре». Международный журнал иммуногенетики . 39 (4): 328–337. doi :10.1111/j.1744-313X.2012.01095.x. PMID  22296677. S2CID  205900750.[ постоянная мертвая ссылка ]
  29. ^ Thiel, S.; Frederiksen, PD; Jensenius, JC (январь 2006 г.). «Клинические проявления дефицита маннан-связывающего лектина». Молекулярная иммунология . 43 (1–2): 86–96. doi :10.1016/j.molimm.2005.06.018. PMC 7132399. PMID  16023210 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mannan-binding_lectin&oldid=1224495467"