Лимфоцитарный антиген 96 , также известный как « фактор миелоидной дифференцировки 2 (MD-2) », представляет собой белок , который у людей кодируется геном LY96 . [ 5] [6] [7] [8]
Белок MD-2, по-видимому, связывается с толл-подобным рецептором 4 на поверхности клетки и обеспечивает чувствительность к липополисахариду (ЛПС), тем самым обеспечивая связь между рецептором и сигнализацией ЛПС. [7] То есть, первичный интерфейс между TLR4 и MD-2 формируется до связывания ЛПС, а интерфейс димеризации индуцируется связыванием ЛПС. [8]
Структура
MD-2 имеет β-чашечковую складчатую структуру, состоящую из двух антипараллельных β-слоев, образующих большой гидрофобный карман для связывания лиганда . [9] [10]
Когда ЛПС связывается с гидрофобным карманом в MD-2, он напрямую опосредует димеризацию двух комплексов TLR4-MD-2. Таким образом, TLR4 и MD-2 образуют гетеродимер, который распознает общий шаблон в структурно разнообразных молекулах ЛПС. Эти взаимодействия позволяют TLR4 распознавать ЛПС. [8] Макрофаги у мышей с нокаутом MD-2 не реагируют на ЛПС. [12]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000154589 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025779 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab Shimazu R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K и др. (июнь 1999 г.). "MD-2, молекула, которая придает липополисахаридную чувствительность Toll-like рецептору 4". Журнал экспериментальной медицины . 189 (11): 1777– 82. doi :10.1084/jem.189.11.1777. PMC 2193086. PMID 10359581 .
^ Abreu MT, Vora P, Faure E, Thomas LS, Arnold ET, Arditi M (август 2001 г.). «Снижение экспрессии Toll-подобного рецептора-4 и MD-2 коррелирует с защитой эпителиальных клеток кишечника от нарушенной регуляции экспрессии провоспалительных генов в ответ на бактериальный липополисахарид». Журнал иммунологии . 167 (3): 1609– 16. doi : 10.4049/jimmunol.167.3.1609 . PMID 11466383.
^ ab "Ген Энтреза: лимфоцитарный антиген 96 LY96".
^ abcd Park BS, Song DH, Kim HM, Choi BS, Lee H, Lee JO (апрель 2009). «Структурная основа распознавания липополисахарида комплексом TLR4-MD-2». Nature . 458 (7242): 1191– 5. Bibcode :2009Natur.458.1191P. doi :10.1038/nature07830. PMID 19252480. S2CID 4396446.
^ Kim HM, Park BS, Kim JI, Kim SE, Lee J, Oh SC и др. (сентябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура комплекса TLR4-MD-2 со связанным антагонистом эндотоксина Эритораном». Cell . 130 (5): 906– 17. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.002 . PMID 17803912. S2CID 18948568.
^ Ohto U, Fukase K, Miyake K, Satow Y (июнь 2007 г.). «Кристаллические структуры человеческого MD-2 и его комплекса с антиэндотоксическим липидом IVa». Science . 316 (5831): 1632– 4. Bibcode :2007Sci...316.1632O. doi :10.1126/science.1139111. PMID 17569869. S2CID 37539892.
^ Re F, Strominger JL (июнь 2002 г.). «Мономерный рекомбинантный MD-2 прочно связывает толл-подобный рецептор 4 и придает липополисахаридную чувствительность». Журнал биологической химии . 277 (26): 23427– 32. doi : 10.1074/jbc.M202554200 . PMID 11976338.
^ Ciesielska A, Matyjek M, Kwiatkowska K (2021). «Транспортировка TLR4 и CD14 и ее влияние на провоспалительную сигнализацию, индуцированную ЛПС». Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (4): 1233– 1261. doi :10.1007/s00018-020-03656-y. PMC 7904555 . PMID 33057840.
Дальнейшее чтение
Kato K, Morrison AM, Nakano T, Tashiro K, Honjo T (июль 2000 г.). "ESOP-1, секретируемый белок, экспрессируемый в кроветворной, нервной и репродуктивной системах эмбриональных и взрослых мышей". Blood . 96 (1): 362– 4. doi :10.1182/blood.V96.1.362. PMID 10891475.
Dziarski R , Wang Q, Miyake K, Kirschning CJ, Gupta D (февраль 2001 г.). «MD-2 активирует опосредованные Toll-подобным рецептором 2 (TLR2) ответы на липополисахарид и усиливает опосредованные TLR2 ответы на грамположительные и грамотрицательные бактерии и компоненты их клеточной стенки». Журнал иммунологии . 166 (3): 1938–44 . doi : 10.4049/jimmunol.166.3.1938 . PMID 11160242.
Schromm AB, Lien E, Henneke P, Chow JC, Yoshimura A, Heine H и др. (июль 2001 г.). «Молекулярно-генетический анализ мутантной клеточной линии, не реагирующей на эндотоксин: точечная мутация в консервативной области MD-2 отменяет сигнализацию, вызванную эндотоксином». Журнал экспериментальной медицины . 194 (1): 79– 88. doi :10.1084/jem.194.1.79. PMC 2193443. PMID 11435474 .
Visintin A, Mazzoni A, Spitzer JA, Segal DM (октябрь 2001 г.). «Секретный MD-2 — это большой полимерный белок, который эффективно придает чувствительность липополисахарида к Toll-подобному рецептору 4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (21): 12156– 61. Bibcode : 2001PNAS...9812156V. doi : 10.1073/pnas.211445098 . PMC 59784. PMID 11593030 .
Akashi S, Nagai Y, Ogata H, Oikawa M, Fukase K, Kusumoto S и др. (декабрь 2001 г.). "Human MD-2 confers on mouse Toll-like receptor 4 species-specific lipopolychemistry recognize". Международная иммунология . 13 (12): 1595– 9. doi : 10.1093/intimm/13.12.1595 . PMID 11717200.
Abreu MT, Arnold ET, Thomas LS, Gonsky R, Zhou Y, Hu B и др. (июнь 2002 г.). «Экспрессия TLR4 и MD-2 регулируется иммуноопосредованными сигналами в эпителиальных клетках кишечника человека». Журнал биологической химии . 277 (23): 20431– 7. doi : 10.1074/jbc.M110333200 . PMID 11923281.
Re F, Strominger JL (июнь 2002 г.). «Мономерный рекомбинантный MD-2 прочно связывает толл-подобный рецептор 4 и придает липополисахаридную чувствительность». Журнал биологической химии . 277 (26): 23427– 32. doi : 10.1074/jbc.M202554200 . PMID 11976338.
Latz E, Visintin A, Lien E, Fitzgerald KA, Monks BG, Kurt-Jones EA и др. (декабрь 2002 г.). «Липополисахарид быстро перемещается в аппарат Гольджи и из него с помощью комплекса толл-подобного рецептора 4-MD-2-CD14 в процессе, отличном от инициации передачи сигнала». Журнал биологической химии . 277 (49): 47834– 43. doi : 10.1074/jbc.M207873200 . PMID 12324469.
Schröder NW, Morath S, Alexander C, Hamann L, Hartung T, Zähringer U и др. (май 2003 г.). «Липотейхоевая кислота (LTA) Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus активирует иммунные клетки через Toll-подобный рецептор (TLR)-2, липополисахарид-связывающий белок (LBP) и CD14, тогда как TLR-4 и MD-2 не участвуют». Журнал биологической химии . 278 (18): 15587– 94. doi : 10.1074/jbc.M212829200 . PMID 12594207.
Mullen GE, Kennedy MN, Visintin A, Mazzoni A, Leifer CA, Davies DR и др. (апрель 2003 г.). «Роль дисульфидных связей в сборке и функционировании MD-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 3919– 24. Bibcode : 2003PNAS..100.3919M. doi : 10.1073/pnas.0630495100 . PMC 153023. PMID 12642668 .
Ohnishi T, Muroi M, Tanamoto K (май 2003 г.). "MD-2 необходим для того, чтобы белок toll-like рецептора 4 подвергся гликозилированию, необходимому для его транслокации на поверхность клетки". Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology . 10 (3): 405– 10. doi :10.1128/cdli.10.3.405-410.2003. PMC 154975 . PMID 12738639.
Thompson PA, Tobias PS, Viriyakosol S, Kirkland TN, Kitchens RL (август 2003 г.). «Липополисахарид (ЛПС)-связывающий белок ингибирует ответы на связанный с клетками ЛПС». Журнал биологической химии . 278 (31): 28367– 71. doi : 10.1074/jbc.M302921200 . PMID 12754215.
Visintin A, Latz E, Monks BG, Espevik T, Golenbock DT (ноябрь 2003 г.). «Лизины 128 и 132 обеспечивают связывание липополисахарида с MD-2, что приводит к агрегации Toll-подобного рецептора-4 и передаче сигнала». Журнал биологической химии . 278 (48): 48313– 20. doi : 10.1074/jbc.M306802200 . PMID 12960171.
Re F, Strominger JL (ноябрь 2003 г.). «Отдельные функциональные домены человеческого MD-2 опосредуют связывание Toll-подобного рецептора 4 и чувствительность к липополисахариду». Журнал иммунологии . 171 (10): 5272– 6. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.5272 . PMID 14607928.
Hamann L, Kumpf O, Müller M, Visintin A, Eckert J, Schlag PM и др. (июнь 2004 г.). «Кодирующая мутация в первом экзоне гена MD-2 человека приводит к снижению сигнализации, индуцированной липополисахаридом». Гены и иммунитет . 5 (4): 283– 8. doi : 10.1038/sj.gene.6364068 . PMID 15057266.
Gruber A, Mancek M, Wagner H, Kirschning CJ, Jerala R (июль 2004 г.). «Структурная модель MD-2 и функциональная роль его основных аминокислотных кластеров, участвующих в распознавании клеточных липополисахаридов». Журнал биологической химии . 279 (27): 28475– 82. doi : 10.1074/jbc.M400993200 . PMID 15111623.
Cario E, Golenbock DT, Visintin A, Rünzi M, Gerken G, Podolsky DK (апрель 2006 г.). «Трипсин-чувствительная модуляция кишечного эпителиального MD-2 как механизм толерантности к липополисахариду». Журнал иммунологии . 176 (7): 4258– 66. doi : 10.4049/jimmunol.176.7.4258 . PMID 16547263.
Jia HP, Kline JN, Penisten A, Apicella MA, Gioannini TL, Weiss J, et al. (Август 2004). "Реагирование эпителия дыхательных путей человека на эндотоксины ограничено низкой экспрессией MD-2". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 287 (2): L428-37. doi :10.1152/ajplung.00377.2003. PMID 15121639. S2CID 13203884.
Сигнальный путь толл-подобных рецепторов. Серые пунктирные линии представляют неизвестные ассоциации
