Лизибоди

Хотя углеводы клеточной стенки являются идеальными иммунотерапевтическими мишенями из-за их распространенности в бактериях и высокого уровня консервации, их слабая иммуногенность по сравнению с белковыми мишенями усложняет их использование для разработки защитных антител. Лизитело представляет собой химерное антитело , в котором область Fab является связывающим доменом из бактериофага лизина ^[1] или связывающим доменом из аутолизина или бактериоцина ^[2] , все из которых связываются с углеводными эпитопами бактериальной клеточной стенки. Это связано с Fc иммуноглобулина G (IgG). ^[3] Химера образует стабильный гомодимер, удерживаемый вместе дисульфидными связями шарнирной области. Таким образом, лизитела представляют собой гомодимерные гибридные молекулы иммуноглобулина G, которые могут связываться с высокой аффинностью и специфичностью с углеводным субстратом в пептидогликане бактериальной клеточной стенки . Лизитела ведут себя как аутентичные IgG , связываясь с высокой степенью сродства с их рецептором бактериальной стенки, фиксируют комплемент и, следовательно, способствуют фагоцитозу макрофагами и нейтрофилами , защищая мышей от инфекции в модельных системах. Поскольку гидролазы клеточной стенки , аутолизины и бактериоцины повсеместно распространены в природе, возможно производство лизител, специфичных для трудно поддающихся лечению патогенных бактерий.

Связывающие домены могут быть связаны либо с N-концом Fc IgG (как в случае с аутолизинами), либо с C-концом (как это видно на примере фаговых лизинов - см. рисунок). В обоих случаях связывающие домены способны связывать свои субстраты в клеточной стенке бактерий, а Fc способен выполнять свои эффекторные функции (см. ссылку 2 для более подробной информации).

Лизитела могут использоваться профилактически для защиты хирургических пациентов от бактериальных инфекций, особенно метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA), а также для повышения иммунитета у инфицированных лиц.

Ссылки

^ Pastagia M, Schuch R, Fischetti VA, Huang DB (октябрь 2016 г.). «Лизины: появление патоген-направленных противоинфекционных средств». J. Med. Microbiol . 62 (Pt 10): 1506–16 . doi : 10.1099/jmm.0.061028-0 . PMID 23813275.
^ Раз А., Серрано А., Такер М., Олстон Т., Фишетти В.А. (2018). «Лизостафин-лизитело приводит к эффективной опсонизации и уничтожению метициллин-резистентного золотистого стафилококка на мышиной модели». Противомикробные средства Химиотер . 62 (10). дои : 10.1128/AAC.01056-18. ПМК 6153821 . ПМИД 30038041.
^ Raz A, Serrano A, Lawson C, Thaker M, Alston T, Bournazos S, Ravetch JV, Fischetti VA (2 мая 2017 г.). «Лизитела — это слияния Fc IgG с доменами связывания лизина, нацеленные на углеводы стенки Staphylococcus aureus для эффективного фагоцитоза». PNAS . 114 (18): 4781– 4786. Bibcode :2017PNAS..114.4781R. doi : 10.1073/pnas.1619249114 . PMC 5422811 . PMID 28428342.

[1] Pastagia M, Schuch R, Fischetti VA, Huang DB (октябрь 2016 г.). «Лизины: появление патоген-направленных противоинфекционных средств». J. Med. Microbiol . 62 (Pt 10): 1506–16 . doi : 10.1099/jmm.0.061028-0 . PMID 23813275.

[2] Раз А., Серрано А., Такер М., Олстон Т., Фишетти В.А. (2018). «Лизостафин-лизитело приводит к эффективной опсонизации и уничтожению метициллин-резистентного золотистого стафилококка на мышиной модели». Противомикробные средства Химиотер . 62 (10). дои : 10.1128/AAC.01056-18. ПМК 6153821 . ПМИД 30038041.

[Raz2017-3] Raz A, Serrano A, Lawson C, Thaker M, Alston T, Bournazos S, Ravetch JV, Fischetti VA (2 мая 2017 г.). «Лизитела — это слияния Fc IgG с доменами связывания лизина, нацеленные на углеводы стенки Staphylococcus aureus для эффективного фагоцитоза». PNAS . 114 (18): 4781– 4786. Bibcode :2017PNAS..114.4781R. doi : 10.1073/pnas.1619249114 . PMC 5422811 . PMID 28428342.