Низкопороговые всплески

Низкопороговые спайки (LTS) относятся к деполяризации мембраны кальциевым каналом Т-типа . LTS происходят при низких отрицательных деполяризациях мембраны. Они часто следуют за гиперполяризацией мембраны , которая может быть результатом пониженной возбудимости или повышенного торможения. LTS приводят к тому, что нейрон достигает порога для потенциала действия . LTS представляет собой большую деполяризацию из-за увеличения проводимости Ca ²⁺ , поэтому LTS опосредован проводимостью кальция (Ca ²⁺ ). Спайк обычно венчается всплеском из двух-семи потенциалов действия, который известен как низкопороговый всплеск. LTS зависят от напряжения и инактивируются, если мембранный потенциал покоя клетки более деполяризован, чем -60 мВ. LTS деинактивируются или восстанавливаются после инактивации, если клетка гиперполяризована и может быть активирована деполяризующими входами, такими как возбуждающие постсинаптические потенциалы (EPSP). ^[1] LTS были обнаружены Родольфо Ллинасом и его коллегами в 1980-х годах. ^{[2] [3]}

Ритмогенез в нейроне обусловлен нестабильностью, связанной с потенциалом покоя . Такая нестабильность может быть связана со свойствами низкопороговых кальциевых токов. Ток активируется при уровне около −60 мВ, что позволяет ему генерировать низкопороговый спайк на уровне или около потенциала покоя. ^[4]

В недавнем открытии было показано, что клетки, поддерживаемые на гиперполяризованном уровне, демонстрируют внутреннюю ритмичность, что приводит к спонтанному колебательному поведению из-за деполяризаций, вызванных Ca ²⁺ . В результате происходит один или несколько коротких всплесков спайков, за которыми следует гиперполяризация, а затем реполяризация перед следующим всплеском. ^[5]

Исследование, проведенное Гутьерресом и соавторами, изучило кинетику, лежащую в основе низкопороговых спайков, чтобы лучше понять их значение для нормальных функций мозга. Экспериментально было установлено, что четыре ионных тока способствуют низкопороговым спайкам, генерируя три отдельные фазы после гиперполяризации . Кратковременные внешние токи K+, следующие за потенциалами действия, могут вызывать гиперполяризацию, допуская низкопороговые спайки. Первоначальный омический ток утечки, состоящий из ионов K+ и Na+, характеризует первую фазу. За ним следует активируемый гиперполяризацией «провисающий» ток, который способствует медленной деполяризации мембранного потенциала. Внутренний ток Ca2 ⁺ через кальциевые каналы T-типа является последней фазой и основным током, ответственным за большую транзиторную деполяризацию. Он перекрывает другие токи, как только активируются каналы T-типа. Другие токи в первую очередь влияют на активацию LTS. ^[6]

Кальциевый канал Т-типа находится в нейронах по всему мозгу. Эти каналы производят особенно большие токи в таламических, септальных и сенсорных нейронах. Благодаря их активации вблизи мембранного потенциала покоя , а также их быстрому восстановлению после инактивации, они способны генерировать низкопороговые спайки, что приводит к всплеску потенциалов действия .

Каналы Т-типа играют вторичную роль водителя ритма в нейронах, имеющих мембранный потенциал покоя от -90 до -70 мВ, поскольку они играют важную роль в генезе залповой активности. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) открывает каналы, тем самым генерируя LTS. LTS запускает Na ⁺ -зависимые потенциалы действия и активирует высоковольтные активированные кальциевые каналы. ^[7]

Доказательства низкопорогового тока кальция были впервые описаны в нейронах нижнего ядра оливы (1981). Это ядро ​​генерирует синхронную ритмическую активность, которая при определенных условиях проявляется как тремор. Низкопороговые кальциевые спайки были описаны в нейронах из различных ядер мозга, включая таламическое реле, медиальную ретикулярную формацию моста, латеральную габенулу, перегородку, глубокие ядра мозжечка, CA1-CA3 гиппокампа, ассоциативную кору, паравентрикулярные и преоптические ядра гипоталамуса, дорсальный шов, бледный шар, полосатое тело и субталамическое ядро.

Таламические релейные клетки демонстрируют два типа ответов. Один режим ответа — релейный или тонический режим, в котором клетка деполяризована и LTS инактивированы. Это приводит к тоническому запуску потенциалов действия. Второй режим ответа — это режим всплеска, в котором клетка гиперполяризована и обычно отвечает LTS и связанными с ними всплесками потенциалов действия. ^[8]

В общем случае LTS не может быть вызван деполяризацией нейрона от мембранного потенциала покоя. LTS наблюдается после доставки гиперполяризующего импульса к нейронной клетке, что называется «деинактивацией» и является результатом восстановления каналов после инактивации.

ДПС часто запускаются после ингибирующего постсинаптического потенциала (ИПСП) из-за быстрого восстановления кальциевых каналов Т-типа во время ИПСП и их открытия, поскольку происходит возврат к мембранному потенциалу покоя.

Существует сильная корреляция между амплитудой LTS и числом потенциалов действия, которые возникают в результате LTS. Деполяризация каналов T гораздо больше вблизи дендритного расположения активированных рецепторов, чем в соме. Активация метаботропных глутаматных или мускариновых рецепторов приводит к гиперполяризационному сдвигу в соотношении между амплитудой LTS и начальным потенциалом мембраны. Это влияет на максимальную амплитуду LTS. Это означает, что существует зависимость между амплитудой LTS и напряжением, а следовательно, и результирующим числом генерируемых потенциалов действия. ^[9]

Когда гиперполяризация мембраны в этих интернейронах поддерживается на определенном уровне, проводимость кальция снижается, если не полностью инактивируется. Это приводит к тому, что поляризация мембраны не находится в правильном диапазоне для одиночных спайков, и, следовательно, возникают «всплески». Таким образом, LTS зависит от проводимости кальция. ^[10]

Полосатое тело , ядро ​​в базальных ганглиях , содержит низкопороговые спайковые интернейроны. Базальные ганглии выполняют множество функций, включая непроизвольный двигательный контроль, эмоции и познание. Эти интернейроны вырабатывают оксид азота и модулируются нейротрансмиттерами, в частности серотонином , выделяемым из ствола мозга . Серотонин служит для ингибирования этих интернейронов. Это изучалось с использованием трансгенных мышей, у которых интернейроны оксида азота были помечены зеленым с помощью зеленого флуоресцентного белка (GFP). Серотонин связывается с рецепторами серотонина на интернейроне (5-HT2c), что увеличивает проводимость калия и впоследствии снижает возбудимость нейрона. ^[11]

Большая часть исследований, проведенных по LTS, изучала клетки латерального коленчатого ядра кошки. Все таламические релейные клетки испытывают эти специфические потенциал-зависимые кальциевые токи, и кошка оказалась полезным модельным видом для изучения. Различные вариации методов токовых зажимов, в дополнение к модельным симуляциям, пролили свет на многие аспекты этого явления.

Недавние исследования также проводились на кальциевых каналах Т-типа и на том, как модуляция этих каналов может позволить лечить различные неврологические и психологические расстройства, такие как шизофрения , деменция , мания и эпилепсия . Однако это все еще новая область исследований. ^[12] Известно, что кальциевые каналы Т-типа играют роль в пиково-волновых разрядах абсансных припадков . Противоэпилептические препараты могут контролировать абсансные припадки, ингибируя кальциевые каналы Т-типа, что предотвращает низковольтные кальциевые токи. ^[13]

Было показано, что амплитуда LTS напрямую коррелирует с размером транзитного тока Ca ²⁺ , который лежит в основе LTS в некоторых нейрональных клетках. Они запускаются комбинацией гиперполяризованной мембраны или деинактивации каналов Ca ²⁺ и надпорогового деполяризующего входа. Таким образом, амплитуда спайка Ca ²⁺ в основном зависит от уровня предшествующей гиперполяризации мембраны и деполяризующего входа.

Однако было показано, что LTS являются событиями типа «все или ничего» из-за регенеративной природы явления. Как и потенциалы действия, которые следуют за ними, LTS мало различаются по амплитуде или форме при разных удерживающих потенциалах. Это диктует, что надпороговые деполяризующие входы не влияют на амплитуду и только влияют на начальную активацию LTS. Количество деинактивации определяет проводимость каналов Ca ²⁺ и является основным фактором, который вносит вклад в амплитуду LTS. Также было высказано предположение, что активность задержанных выпрямительных каналов K+ может влиять на амплитуду LTS. Поэтому считается, что залповая активация, вызванная LTS, используется как сигнализация включения/выключения в отличие от тонической активации, которая градуирована и более чувствительна к интенсивности деполяризующих входов. ^[10]

Задержка LTS — это количество времени между деполяризующим импульсом и его пиком. Было показано, что в отличие от амплитуды , на нее напрямую влияет величина начального деполяризующего тока. Это происходит из-за взаимодействия между начальным внешним омическим ответом, который представляет собой утечку ионов K+ из клетки в ответ на изменение мембранного потенциала , и потенциал-зависимым затвором кальциевых каналов T-типа .

Задержка уменьшается с увеличением деполяризующего тока, который превышает внешний омический ток и быстрее деполяризует мембрану. Это быстрее активирует экспоненциальный рост пика Ca ²⁺ . Это снижение происходит более резко с деполяризующими токами ближе к порогу и более постепенно по мере увеличения инъекций тока за пределами порога. Задержка не может быть дополнительно уменьшена за пределами определенного деполяризующего тока и становится почти однородной при любом большем токе. Это привело к гипотезе о том, что пакетная сигнализация в результате LTS с более сильными активирующими входами более стабильна, чем LTS из-за активирующих входов, близких к порогу. ^[10]

Таламус отвечает за передачу сенсорных и моторных сигналов в кору головного мозга . Поэтому было проведено много исследований низкопороговых спайков в нейронах таламуса и того, как они могут быть связаны с болезнью Паркинсона и соответствующей потерей моторной функции. Гипобрадикинезия , наблюдаемая при болезни Паркинсона, улучшается с помощью медиальной таламотомии ; это говорит о том, что она вызвана вмешательством таламических LTS-всплесков в корковые функции. ^[14]

Было обнаружено, что LTS происходят в латеральном таламусе человека во время сна; однако они исчезают, как только пациент просыпается. Аномальная взрывная активность LTS, которая была отмечена у бодрствующих пациентов с болезнью Паркинсона, предполагает связь между клиническим состоянием и этой нейронной активностью. ^[15]