Живая медицина

Генетически модифицированные пробиотики как живые лекарства для лечения воспаления кишечника. a Генетически модифицированная E. coli Nissle 1917 (EcN) с делецией оперона csg (curli) (штамм PBP8), содержащая плазмиды, кодирующие синтетический оперон curli, способный продуцировать химерные белки CsgA (желтые шевроны с присоединенными ярко-зелеными доменами), которые секретируются и самоорганизуются внеклеточно в терапевтические гибридные волокна curli. b CsgA (желтый), основной белковый компонент матрицы биопленки E. coli, был генетически слит с терапевтическим доменом — в данном случае TFF3 (PDB ID: 19ET, ярко-зеленый), который является цитокином, секретируемым клетками, продуцирующими слизь. Гибкий линкер (черный) включает метку 6xHis для целей обнаружения. c Сконструированные бактерии производятся в больших количествах перед доставкой в ​​желудочно-кишечный тракт. Участок воспаления толстой кишки выделен красным. d Взаимодействие E. coli и слизистой оболочки толстой кишки. Воспалительные поражения при ВЗК приводят к потере структуры крипт толстой кишки, повреждению эпителиальной ткани и нарушению целостности барьера (левая панель, (−) E. coli). Возникающее в результате вторжение содержимого просвета и привлечение иммунных клеток к месту усугубляет местное воспаление. Применение E. coli (правая панель, (+) E. coli) усиливает барьерную функцию, способствует восстановлению эпителия и подавляет воспалительную сигнализацию для улучшения активности ВЗК. [1]

Живое лекарство — это тип биологического препарата , который состоит из живого организма, используемого для лечения болезни. Обычно это клетка (животного, бактериального или грибкового) или вирус, который был генетически модифицирован для обладания терапевтическими свойствами, и который вводится пациенту. [2] [3] Возможно, старейшим применением живого лекарства является использование пиявок для кровопускания , хотя с тех пор живые лекарства значительно продвинулись вперед.

Примерами живых лекарств являются клеточная терапия (включая иммунотерапию ), фаговая терапия и бактериальная терапия , подклассом которой являются пробиотики .

Разработка живых лекарств

a Несколько аспектов требуют рассмотрения при проектировании разработанного бактериального терапевтического средства. Выбор организма-шасси может определяться желаемым местом активности и фармакокинетическими свойствами шасси, а также производственной осуществимостью. На проектирование генетических цепей также могут влиять эффекторы цепи, прагматические соображения относительно индуцирующих соединений и генетическая стабильность регуляторных цепей. Что критически важно, проектирование разработанного бактериального препарата также может быть ограничено соображениями о потребностях пациентов. b Оптимальная разработка штамма часто требует баланса между пригодностью штамма для функции в целевой микросреде и проблемами производственной осуществимости и клинической разработки. [4]
Схематическое изображение рабочего процесса для разработки клинических штаммов-кандидатов. Рабочий процесс разработки должен включать технологии для оптимизации эффективности штаммов, а также предиктивные анализы in vitro и in vivo, а также количественные фармакологические модели, чтобы максимизировать трансляционный потенциал для популяций пациентов. [5]

Разработка живых лекарств является чрезвычайно активной областью исследований в области синтетической биологии и микробиологии . [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] В настоящее время большое внимание уделяется: 1) выявлению микробов, которые естественным образом оказывают терапевтические эффекты (например, пробиотические бактерии), и 2) генетическому программированию организмов для оказания терапевтических эффектов. [15] [16] [17]

Приложения

Терапия рака

Схема терапевтических бактериальных стратегий против гипоксических опухолей
После системного введения бактерии локализуются в микроокружении опухоли. Взаимодействие между бактериями, раковыми клетками и окружающим микроокружением вызывает различные изменения в иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль , цитокинах и хемокинах, что еще больше способствует регрессии опухоли. ① Бактериальные токсины из S. Typhimurium, Listeria и Clostridium могут убивать опухолевые клетки напрямую, вызывая апоптоз или аутофагию. Токсины, доставляемые через Salmonella, могут повышать регуляцию коннексина 43 (Cx43), что приводит к образованию щелевых контактов между опухолью и дендритными клетками (ДК), индуцированных бактериями, которые обеспечивают перекрестную презентацию опухолевых антигенов ДК. ② При воздействии опухолевых антигенов и взаимодействии с бактериальными компонентами ДК секретируют значительные количества провоспалительного цитокина IL-1β, который впоследствии активирует Т-клетки CD8+. ③ Противоопухолевый ответ активированных CD8+ T-клеток дополнительно усиливается бактериальным флагеллином (белковая субъединица бактериального жгутика) посредством активации TLR5. Белки перфорин и гранзим, секретируемые активированными CD8+ T-клетками, эффективно убивают опухолевые клетки в первичных и метастатических опухолях. ④ Сигнализация флагеллина и TLR5 также снижает обилие CD4+ CD25+ регуляторных T-клеток (Treg), что впоследствии улучшает противоопухолевый ответ активированных CD8+ T-клеток. ⑤ Флагеллин S. Typhimurium стимулирует NK-клетки к выработке интерферона-γ (IFN-γ), важного цитокина как для врожденного, так и для адаптивного иммунитета. ⑥ MDSC, инфицированные Listeria, переходят в иммуностимулирующий фенотип, характеризующийся повышенной выработкой IL-12, что дополнительно усиливает ответы CD8+ T- и NK-клеток. ⑦ Инфекция S. Typhimurium и Clostridium может стимулировать значительное накопление нейтрофилов. Повышенная секреция TNF-α и связанного с TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), нейтрофилами усиливает иммунный ответ и убивает опухолевые клетки, вызывая апоптоз. ⑧ Инфламмасома макрофагов активируется при контакте с бактериальными компонентами (ЛПС и флагеллин) и поврежденными сальмонеллой раковыми клетками, что приводит к повышенной секреции IL-1β и TNF-α в микросреду опухоли. NK-клетка: естественная клетка-киллер. Treg-клетка: регуляторная Т-клетка. MDSC: супрессорные клетки миелоидного происхождения. Рецептор P2X7: пуриноцептор 7-внеклеточный рецептор АТФ. LPS: липополисахарид [18]
Бактерии, вызывающие и лечащие рак

Существует огромный интерес к использованию бактерий в качестве терапии для лечения опухолей. В частности, бактерии, направляющиеся в опухоль и процветающие в гипоксической среде, особенно привлекательны для этой цели, поскольку они будут иметь тенденцию мигрировать, вторгаться (через протекающую сосудистую сеть в микросреде опухоли ) и колонизировать опухоли. Это свойство имеет тенденцию увеличивать время их пребывания в опухоли, давая им больше времени для проявления своего терапевтического эффекта, в отличие от других бактерий, которые быстро очищаются иммунной системой. [19] [20] [21] [22]

Ссылки

  1. ^  В данной статье использован текст Пичета Правесхотинунта, Анны М. Дурай-Татте, Ильи Гельфата, Франциски Баль, Дэвида Б. Чоу и Нила С. Джоши, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  2. ^ Сэмпл, Иэн (16 января 2019 г.). «Живая медицина помогает сделать прорыв в борьбе с токсичным аммиаком». The Guardian . Получено 5 апреля 2020 г. .
  3. ^ «Разработка живых лекарств для лечения хронических заболеваний | SBE | Общество биологической инженерии». www.aiche.org .
  4. ^  В данной статье использован текст Марка Р. Шарбонно, Винсента М. Изабеллы, Нинга Ли и Кэролайн Б. Курц, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  5. ^  В данной статье использован текст Марка Р. Шарбонно, Винсента М. Изабеллы, Нинга Ли и Кэролайн Б. Курц, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  6. ^ Вебер, Вильфрид; Фуссенеггер, Мартин (январь 2012 г.). «Новые биомедицинские приложения синтетической биологии». Nature Reviews Genetics . 13 (1): 21– 35. doi :10.1038/nrg3094. ISSN  1471-0056. PMC 7097403. PMID 22124480  . 
  7. ^ Фишбах, MA; Блюстоун, JA; Лим, WA (2013-04-03). «Клеточная терапия: следующий столп медицины». Science Translational Medicine . 5 (179): 179ps7. doi :10.1126/scitranslmed.3005568. ISSN  1946-6234. PMC 3772767. PMID  23552369 . 
  8. ^ Китада, Тасуку; ДиАндрет, Брианна; Тиг, Брайан; Вайс, Рон (2018-02-09). «Программирование генной и клеточной терапии с помощью синтетической биологии». Science . 359 (6376): eaad1067. doi : 10.1126/science.aad1067 . ISSN  0036-8075. PMC 7643872 . PMID  29439214. 
  9. ^ Маккарти, Нико (18 декабря 2018 г.). «Почему 2018 год стал годом «живой» медицины». Medium . Получено 5 апреля 2020 г. .
  10. ^ Келли, Джейсон (12 июня 2019 г.). «Эра живых лекарств». Ginkgo Bioworks . Получено 5 апреля 2020 г.
  11. ^ Service18 февраля, Роберт Ф. (18 февраля 2020 г.). «От «живого» цемента до биопленок, доставляющих лекарства, биологи переделывают материальный мир». AAAS . Получено 5 апреля 2020 г. .{{cite news}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Курц, Каролин Б.; Милле, Ив А.; Пуурунен, Марья К.; Перро, Милен; Шарбонно, Марк Р.; Изабелла, Винсент М.; Котула, Джонатан В.; Антипов, Юджин; Дагон, Йосси; Денни, Уильям С.; Вагнер, Дэвид А. (16.01.2019). «Сконструированная E. coli Nissle улучшает гипераммониемию и выживаемость у мышей и демонстрирует дозозависимое воздействие на здоровых людей». Science Translational Medicine . 11 (475): eaau7975. doi : 10.1126/scitranslmed.aau7975 . ISSN  1946-6234. PMID  30651324. S2CID  58031579.
  13. ^ Шарбонно, Марк Р.; Изабелла, Винсент М.; Ли, Нин; Курц, Кэролайн Б. (2020-04-08). «Разработка нового класса инженерных живых бактериальных терапевтических средств для лечения заболеваний человека». Nature Communications . 11 (1): 1738. Bibcode : 2020NatCo..11.1738C. doi : 10.1038/s41467-020-15508-1 . ISSN  2041-1723. PMC 7142098. PMID 32269218  . 
  14. ^ "Генные схемы расширяют возможности клеточной и генной терапии следующего поколения". GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии . 1 февраля 2020 г. Получено 5 апреля 2020 г.
  15. ^ «Почему сейчас самое время для программируемых живых лекарств: идеи Джима Коллинза, Аойфы Бреннан и Джейсона Келли». SynBioBeta . 2 апреля 2019 г. Получено 5 апреля 2020 г.
  16. ^ Коста, Кевин (20 февраля 2019 г.). «Живые лекарства: машина Гинкго, способная разрушить фармацевтическую промышленность». SynBioBeta . Получено 5 апреля 2020 г.
  17. ^ Гурбатри, Кэндис Р.; Арпайя, Николас; Данино, Тал (25 ноября 2022 г.). «Инженерные бактерии как интерактивные методы лечения рака». Science . 378 (6622): 858– 864. Bibcode :2022Sci...378..858G. doi :10.1126/science.add9667. PMC 10584033 . PMID  36423303. S2CID  253839557. 
  18. ^  В данной статье использован текст Май Ти-Куинь Дуонг, Йешан Цинь, Сон-Хван Ю и Чон-Джун Мин, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  19. ^ Sieow, Brendan Fu-Long; Wun, Kwok Soon; Yong, Wei Peng; Hwang, In Young; Chang, Matthew Wook (декабрь 2020 г.). «Изменение метода лечения: перепрограммирование бактерий для лечения рака». Trends in Cancer . 7 (5): 447– 464. doi : 10.1016/j.trecan.2020.11.004 . ISSN  2405-8033. PMID  33303401.
  20. ^ Duong, Mai Thi-Quynh; Qin, Yeshan; You, Sung-Hwan; Min, Jung-Joon (2019-12-11). «Взаимодействие бактерий и рака: терапия рака на основе бактерий». Experimental & Molecular Medicine . 51 (12): 1– 15. doi :10.1038/s12276-019-0297-0. ISSN  2092-6413. PMC 6906302. PMID 31827064  . 
  21. ^ Седиги, Мансур; Захеди Биалваи, Абед; Хэмблин, Майкл Р.; Охади, Эльназ; Асади, Арезу; Халаджзаде, Масуме; Лохрасби, Вахид; Мохаммадзаде, Нима; Амириани, Таги; Крутова, Марсела; Амини, Абольфазл (05 апреля 2019 г.). «Терапевтические бактерии для борьбы с раком; текущие достижения, проблемы и возможности». Раковая медицина . 8 (6): 3167–3181 . doi :10.1002/cam4.2148. ISSN  2045-7634. ПМК 6558487 . ПМИД  30950210. 
  22. ^ Сонг, Шиюй; Вуай, Миза С.; Чжун, Минтао (2018-03-15). «Роль бактерий в терапии рака – враги в прошлом, но союзники в настоящем». Инфекционные агенты и рак . 13 (1): 9. doi : 10.1186/s13027-018-0180-y . ISSN  1750-9378. PMC 5856380. PMID 29568324  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Живая_медицина&oldid=1240775977"