Лим-киназа
Актин-связывающие киназы

Киназы LIM (LIN-11, Isl-1, MEC-3) [1] представляют собой семейство актин -связывающих киназ , которые фосфорилируют членов семейства актин-связывающих и разрывающих нити белков ADF/ cofilin . Семейство киназ LIM состоит из двух белков: киназы LIM-1 ( LIMK1 ) и киназы LIM-2 ( LIMK2 ).

ADF/кофилин являются единственными субстратами , пока идентифицированными для киназ LIM. Киназы LIM напрямую фосфорилируют и инактивируют членов семейства кофилинов, что приводит к стабилизации нитевидного (F)-актина. Киназы Lim активируются путем передачи сигнала через малые ГТФазы семейства Rho. Выше по течению LIMK1 регулируется Pak1, [2] а LIMK2 — Rho-зависимой киназой ROCK. [3] Киназы Lim активируются PAK (киназа, активируемая p21). Недавние исследования показывают, что активность LIMK также модулируется вирусными белками ВИЧ-1.

Существует около 40 известных эукариотических LIM- белков , названных так по доменам LIM, которые они содержат. LIM-домены представляют собой высококонсервативные структуры, богатые цистеином, содержащие 2 цинковых пальца. Хотя цинковые пальцы обычно функционируют, связываясь с ДНК или РНК , мотив LIM , вероятно, опосредует белок-белковые взаимодействия . LIM-киназа -1 и LIM-киназа-2 относятся к небольшому подсемейству с уникальной комбинацией 2 N-концевых мотивов LIM и C-концевого домена протеинкиназы . LIMK1, вероятно, является компонентом внутриклеточного сигнального пути и может быть вовлечен в развитие мозга. Гемизиготность LIMK1 связана с нарушением визуально-пространственного конструктивного познания при синдроме Уильямса . [4]

Роль в прогрессировании клеточного цикла

Белки семейства киназ LIM регулируют полимеризацию актина посредством фосфорилирования кофилина в Ser-3, инактивируя его актин-деполимеризующую активность. Белки LIMK активируются посредством фосфорилирования в Thr508 (LIMK1) и Thr 505 (LIMK2). [5] LIMK1 и LIMK2 фосфорилируются и активируются, когда сборка микротрубочек нарушается из-за внешнего стресса. [6] Из-за различий в субклеточной локализации и регуляции считается, что LIMK1 и LIMK2 выполняют различные роли в прогрессировании митоза. Эксперименты с нокаутом показали, что ни одна из киназ LIM не является необходимой для полного развития организма, хотя наблюдались нарушения синаптической функции, нарушения сперматогенеза и аномальная морфология шипиков. [7] В результате предполагается, что киназы LIM принимают участие в контрольной точке для аберрантной сборки веретена из-за внешнего стресса. Это подтверждается тем, что мыши с дефицитом LIMK2 демонстрируют повышенную аномальную выработку спермы при воздействии теплового стресса. Считается, что LIMK1 и LIMK2 не играют решающей роли в нормальном делении клеток. [8]

ЛИМК1

субклеточная локализация

Было обнаружено, что LIMK1 локализуется в местах межклеточной адгезии во время интерфазы и профазы, на полюсах веретена во время прометафазы и анафазы и в сократительном кольце во время телофазы. [9]

регуляция митотического веретена

Сверхэкспрессия LIMK1 индуцирует многоядерные клетки, что предполагает роль в сборке/разборке сократительного кольца во время цитокинеза. Также было обнаружено, что LIMK1 регулирует стабильность микротрубочек посредством фосфорилирования p25, ингибируя полимеризацию трубок и вызывая разборку микротрубочек. [10] [11]

ЛИМК2

субклеточная локализация

LIMK2 распространяется по всей цитоплазме во время интерфазы и локализуется в митотическом веретене во время метафазы и ранней анафазы, прежде чем перераспределиться в среднюю зону веретена, после чего он локализуется совместно с микротрубочками средней зоны на протяжении анафазы и телофазы. [12] LIMK2 не локализуется совместно с актином, актином или кофилином во время анафазы и телофазы, что позволяет предположить, что LIMK2 может играть регуляторную роль в цитокинезе, хотя неизвестно, регулирует ли LIMK2 какую-либо среднюю зону веретена, кроме кофилина. [13]

регуляция митотического веретена

LIMK2 не активен во время нормального клеточного цикла и фосфорилируется и активируется только в случае нарушения микротрубочек. Дефицит LIMK2 приводит к аномальному образованию митотического веретена, хотя точный молекулярный механизм, посредством которого это происходит, и то, как LIMK2 регулирует митоз, остаются неизвестными. [14]

Роль вне клеточного цикла

LIMK1 высоко экспрессируется на поздней стадии развития млекопитающих, особенно в эпителиальных и нервных тканях. Уровни LIMK1 в сердце, почках и легких варьируются в зависимости от стадии развития. Хотя LIMK2 также обнаруживается в нервной ткани, он преимущественно экспрессируется в эпителии. Наличие множественных вариантов сплайсинга особенно затрудняет полное определение паттернов экспрессии киназы LIM. Киназы LIM служат в качестве эффекторов нисходящего потока в неканоническом факторе роста нервов, семафорическом и костном морфогенном белке (BMP). [15]

морфогенез дендритных шипиков

LIMK1 играет роль в развитии и морфологии дендритных шипиков через Smad-независимый путь BMP. [16] BMP связываются с гетеродимерными комплексами рецепторов Ser/Thr киназы типа 1 и типа 2, что приводит к фосфорилированию и активации рецепторов типа 1 рецепторами типа 2. Рецепторы BMP типа 2 (BMPRII) содержат цитоплазматический домен длиной 600 аминокислот, который способен взаимодействовать с LIMK1 и подавлять его активацию PAK. [17] Активность LIMK1 может быть восстановлена ​​посредством диссоциации от BMPRII, вызванной связыванием BMP4. [18] Таким образом, LIMK1 играет решающую роль в регуляции динамики актина во время расширения дендритов.

развитие позвоночника и нервной системы

Эксперименты по нокауту как на мышах, так и на Drosophila melanogaster показывают, что LIMK1 играет важную роль в дифференцировке нейронов и нормальном развитии синапсов, особенно в нервно-мышечных и обонятельных синапсах. [19] LIMK1 может достигать регуляции расширения синапсов посредством остановки роста синапсов НМС путем стабилизации актинового цитоскелета. [20] LIMK1 также способствует нормальному развитию позвоночника; нокаутирование гена вызвало аномальную морфологию позвоночника, а эксперименты по спасению определили, что полимеризация, стабильность и структурная пластичность актина позвоночника зависят от пальмитоилирования LIMK1. [21] Плотность позвоночника зависит от регуляции LIMK1 с помощью ErB4, который взаимодействует с доменом LIM через трансмембранный лиганд нейрегулин. [22]

развитие гонадных клеток

Исследования с нокаутом LIMK2 у мышей привели к нарушению сперматогенеза и повышению скорости апоптоза в сперматоцитах, причем скорость обоих увеличивалась при воздействии внешнего стресса. Это коррелировало с отсутствием tLIMK2, изоформы LIMK2, специфичной для яичек. [23] При отсутствии tLIMK2 внешний стресс приводил к образованию включений за счет избыточного накопления ADF/кофилина. [24] Учитывая хрупкую природу сперматогенных клеток, предполагается, что tLIMK2 играет жизненно важную роль в процессе сперматогенеза, регулируя сборку микротрубочек в ответ на внешний стресс, такой как тепло, радиация и токсины, чтобы предотвратить гибель клеток. [25]

LIMK1 является важнейшим компонентом активации сигнальных путей, ответственных за акросомальный экзоцитоз. [26] Ингибирование LIMK1 у мышей во время капацитации привело к снижению полимеризации актина и значительному снижению процента сперматозоидов, подвергшихся акросомальному экзоцитозу. [27] Хотя неизвестно, связано ли это с изменением событий, зависящих от актина, при экзоцитозе или с невозможностью активировать неизвестные целевые белки LIMK1, LIMK1 жизненно важен для правильного развития сперматозоидов и их способности успешно оплодотворять ооциты. [28]

Роль в раке

LIM-киназы участвуют в нескольких неканонических сигнальных путях, нарушение регуляции которых может привести к возникновению опухолей. [29] Было обнаружено, что LIM-киназы не регулируются при меланоме, раке желудка, молочной железы и простаты. В частности, повышенная экспрессия LIMK1 связана с повышенным риском метастазирования, что приводит к его рассмотрению в качестве потенциальной лекарственной мишени для снижения подвижности рака. [30] Повышенная экспрессия LMK1 также приводит к увеличению размера опухоли и прогрессированию стадии TNM.

Активность LIMK2 была связана с устойчивостью к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. Было обнаружено, что клетки нейробластомы, устойчивые к этим препаратам, содержат повышенные уровни LIMK2; нокаутирование LIMK2 в этих клетках восстанавливало частичную чувствительность к препаратам. [31] Сверхэкспрессия LIMK2 в клетках SH-EP приводила к устойчивости к апоптозу, вызванному винкристином. Эти результаты привели к рассмотрению LIMK2 в качестве потенциальной лекарственной мишени для улучшения лечения детской нейробластомы, в противном случае устойчивой к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки. [32]

Ссылки

  1. ^ "LIM Protein - обзор | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com . Получено 16 декабря 2023 г. .
  2. ^ Эдвардс, Д.К., Сандерс, Л.С., Бокоч, Г.М. и Гилл, Г.Н. (1999) Nature Cell Biol. 1, 253–259.
  3. ^ Суми, Т., Мацумото, К. и Накамура, Т. (2001). «Специфическая активация LIM-киназы 2 посредством фосфорилирования треонина 505 ROCK,
  4. ^ НИЗ
  5. ^ Po'uha, ST; Shum, MSY; Goebel, A.; Bernard, O.; Kavallaris, M. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки». Oncogene . 29 (4): 597– 607. doi :10.1038/onc.2009.367. ISSN  1476-5594. PMID  19881550. S2CID  20677070.
  6. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  7. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  8. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  9. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  10. ^ Горовой, Матвей; Ниу, Цзясин; Бернард, Ора; Профирович, Ясмина; Миншалл, Ричард; Няму, Раду; Войно-Ясенецкая, Татьяна (июль 2005 г.). "LIM Kinase 1 Coordinates Microtubule Stability and Actin Polymerization in Human Endothelial Cells". Журнал биологической химии . 280 (28): 26533– 26542. doi : 10.1074/jbc.m502921200 . ISSN  0021-9258. PMC 1403832. PMID 15897190  . 
  11. ^ Асеведо, Карла; Ли, Ронг; Су, Присцилла; Сурьядината, Рэнди; Сарцевич, Борис; Валова, Валентина А.; Грэм, Марк Э.; Робинсон, Филлип Дж.; Бернард, Ора (10 декабря 2007 г.). «Фосфорилирование p25/TPPP киназой LIM 1 подавляет его способность собирать микротрубочки». Experimental Cell Research . 313 (20): 4091– 4106. doi :10.1016/j.yexcr.2007.08.012. ISSN  0014-4827. PMID  18028908.
  12. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  13. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  14. ^ Суми, Томоюки; Хасигасако, Ацуко; Мацумото, Кунио; Накамура, Тошиказу (15 апреля 2006 г.). «Различная регуляция активности и субклеточная локализация LIMK1 и LIMK2 во время перехода клеточного цикла». Экспериментальные исследования клеток . 312 (7): 1021–1030 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.12.030. ISSN  0014-4827. ПМИД  16455074.
  15. ^ Рибба, Энн-Софи; Фрабоуле, Сандрин; Садуль, Карин; Лафанешер, Лоренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ во время развития: взгляд на их роль в патологиях». Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN  2073-4409. PMC 8834001. PMID  35159213 . 
  16. ^ Рибба, Энн-Софи; Фрабоуле, Сандрин; Садуль, Карин; Лафанешер, Лоренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ во время развития: взгляд на их роль в патологиях». Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN  2073-4409. PMC 8834001. PMID  35159213 . 
  17. ^ Foletta, Victoria C.; Lim, Mei Ann; Soosairajah, Juliana; Kelly, April P.; Stanley, Edouard G.; Shannon, Mark; He, Wei; Das, Supratik; Massagué, Joan; Bernard, Ora (15 сентября 2003 г.). "Прямая передача сигналов рецептором BMP типа II через цитоскелетный регулятор LIMK1". The Journal of Cell Biology . 162 (6): 1089– 1098. doi :10.1083/jcb.200212060. hdl : 10536/DRO/DU:30127361 .
  18. ^ Ли-Хефлих, Си Туен; Причинение, Кэрри Джи; Подкова, Моника; Чжао, Синь; Врана, Джеффри Л; Аттисано, Лилиана (8 декабря 2004 г.). «Активация LIMK1 путем связывания с рецептором BMP, BMPRII, регулирует BMP-зависимый дендритогенез». Журнал ЭМБО . 23 (24): 4792–4801 . doi :10.1038/sj.emboj.7600418. ISSN  0261-4189. ПМК 535083 . ПМИД  15538389. 
  19. ^ Рибба, Энн-Софи; Фрабоуле, Сандрин; Садуль, Карин; Лафанешер, Лоренс (январь 2022 г.). «Роль LIM-киназ во время развития: взгляд на их роль в патологиях». Клетки . 11 (3): 403. doi : 10.3390/cells11030403 . ISSN  2073-4409. PMC 8834001. PMID  35159213 . 
  20. ^ Анг, Лэй-Хонг; Чен, Вэйтао; Яо, Ин; Одзава, Рие; Тао, Энсян; Ёнекура, Дзюнъитиро; Уэмура, Тадаши; Кешишян, Хейг; Хинг, Хьюи (1 мая 2006 г.). «Киназа Lim регулирует развитие обонятельных и нервно-мышечных синапсов». Биология развития . 293 (1): 178–190 . doi : 10.1016/j.ydbio.2006.01.030 . ISSN  0012-1606. ПМИД  16529736.
  21. ^ Джордж, Джоджу; Соарес, Кэри; Монтерсино, Одри; Бейк, Жан-Клод; Томас, Гарет М. (17 апреля 2015 г.). Лаппалайнен, Пекка (ред.). «Пальмитоилирование LIM Kinase-1 обеспечивает специфическую для шипиков полимеризацию актина и морфологическую пластичность». eLife . 4 : e06327. doi : 10.7554/eLife.06327 . ISSN  2050-084X. PMC 4429338 . PMID  25884247. 
  22. ^ Чен, Пэн; Цзин, Хунъян; Сюн, Минтао; Чжан, Цянь; Линь, Донг; Рен, Дунъянь; Ван, Шунци; Инь, Донмин; Чен, Юнджун; Чжоу, Тянь; Ли, Баомин; Фей, Эркан; Пан, Бин-Син (14 апреля 2021 г.). «Нарушение позвоночника у мышей с высокой экспрессией нейрегулина 1 из-за активации LIMK1». Смерть клеток и болезни . 12 (4): 403. doi : 10.1038/s41419-021-03687-8 . ISSN  2041-4889. ПМК 8047019 . ПМИД  33854034. 
  23. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошиказу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности тестикулярных зародышевых клеток у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2». Developmental Biology . 241 (2): 259– 272. doi : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN  0012-1606. PMID  11784110.
  24. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошиказу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности тестикулярных зародышевых клеток у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2». Developmental Biology . 241 (2): 259– 272. doi : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN  0012-1606. PMID  11784110.
  25. ^ Такахаси, Хисааки; Кошимидзу, Уичи; Миядзаки, Дзюнъити; Накамура, Тошиказу (15 января 2002 г.). «Нарушение сперматогенной способности тестикулярных зародышевых клеток у мышей с дефицитом гена LIM-киназы 2». Developmental Biology . 241 (2): 259– 272. doi : 10.1006/dbio.2001.0512 . ISSN  0012-1606. PMID  11784110.
  26. ^ Ромаровский, Ана; Баттистон, Мария А.; Ла Спина, Флоренца А.; Пуга Молина, Лис дель К.; Луке, Гильермина М.; Витале, Алехандра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пабло Э.; Крапф, Дарио; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши». Биология развития . 405 (2): 237–249 . doi : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN  0012-1606. ПМЦ 4546557 . ПМИД  26169470. 
  27. ^ Ромаровский, Ана; Баттистон, Мария А.; Ла Спина, Флоренца А.; Пуга Молина, Лис дель К.; Луке, Гильермина М.; Витале, Алехандра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пабло Э.; Крапф, Дарио; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши». Биология развития . 405 (2): 237–249 . doi : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN  0012-1606. ПМЦ 4546557 . ПМИД  26169470. 
  28. ^ Ромаровский, Ана; Баттистон, Мария А.; Ла Спина, Флоренца А.; Пуга Молина, Лис дель К.; Луке, Гильермина М.; Витале, Алехандра М.; Куаснику, Патрисия С.; Висконти, Пабло Э.; Крапф, Дарио; Буффоне, Мариано Дж. (15 сентября 2015 г.). «PKA-зависимое фосфорилирование LIMK1 и кофилина необходимо для акросомального экзоцитоза сперматозоидов мыши». Биология развития . 405 (2): 237–249 . doi : 10.1016/j.ydbio.2015.07.008 . ISSN  0012-1606. ПМЦ 4546557 . ПМИД  26169470. 
  29. ^ Вильялонга, Элоди; Мосрин, Кристина; Норманд, Тьерри; Жирарден, Кэролайн; Серрано, Амандин; Жунар, Боян; Дудо, Мишель; Годен, Фабьен; Бенедетти, Элен; Валле, Беатрис (январь 2023 г.). «Киназы LIM, LIMK1 и LIMK2, являются важнейшими участниками клеточной судьбы: от молекулярных до патологических особенностей». Клетки . 12 (5): 805. doi : 10.3390/cells12050805 . ISSN  2073-4409. ПМЦ 10000741 . ПМИД  36899941. 
  30. ^ Йошиока, Киёко; Фолетта, Виктория; Бернард, Ора; Ито, Казуюки (10 июня 2003 г.). «Роль киназы LIM в инвазии рака». Труды Национальной академии наук . 100 (12): 7247– 7252. Bibcode : 2003PNAS..100.7247Y. doi : 10.1073/pnas.1232344100 . ISSN  0027-8424. PMC 165861. PMID 12777619  . 
  31. ^ Po'uha, ST; Shum, MSY; Goebel, A.; Bernard, O.; Kavallaris, M. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки». Oncogene . 29 (4): 597– 607. doi :10.1038/onc.2009.367. ISSN  1476-5594. PMID  19881550. S2CID  20677070.
  32. ^ Po'uha, ST; Shum, MSY; Goebel, A.; Bernard, O.; Kavallaris, M. (январь 2010 г.). «LIM-киназа 2, регулятор динамики актина, участвует в целостности митотического веретена и чувствительности к препаратам, дестабилизирующим микротрубочки». Oncogene . 29 (4): 597– 607. doi :10.1038/onc.2009.367. ISSN  1476-5594. PMID  19881550. S2CID  20677070.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lim_kinase&oldid=1225853795"