Левша (белок)
Близкородственные члены суперсемейства факторов роста TGF-бета.
фактор определения лево-право 1
Идентификаторы
СимволЛЕВШИЙ1
Альтернативные символыЛЕВЫЙТБ
ген NCBI10637
HGNC6552
ОМИМ603037
РефСекNM_020997
UniProtО75610
Другие данные
ЛокусХр. 1 q42.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
фактор определения лево-право 2
Идентификаторы
СимволЛЕВШИЙ2
Альтернативные символыTGFB4, EBAF
ген NCBI7044
HGNC3122
ОМИМ601877
РефСекNM_003240
UniProtО00292
Другие данные
ЛокусХр. 1 q42.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Lefty (факторы определения лево-право) — это класс белков , которые являются тесно связанными членами суперсемейства факторов роста TGF-бета . Эти белки секретируются и играют роль в определении лево-правой асимметрии систем органов во время развития . [1] Мутации генов, кодирующих эти белки, были связаны с пороками развития лево-правой оси, особенно в сердце и легких . [ 2]

История

Lefty, дивергентный член суперсемейства белков трансформирующего фактора роста-β ( TGF beta ), был первоначально обнаружен в лаборатории Хамада в Университете Осаки с помощью скрининга делеций библиотек кДНК в клетках эмбриональной карциномы P19 для поиска клонов, которые не дифференцировались при индукции дифференциации с использованием ретиноевой кислоты. Из этих скринингов исследователи обнаружили один ген, который был предварительным членом суперсемейства TGF-beta, который преимущественно экспрессировался на левой стороне эмбриона , и метко назвали его lefty. [3] Как и другие члены суперсемейства TGF-beta, lefty синтезируется как препропротеин , что означает, что белок протеолитически расщепляется и выводится для получения активной формы белка. Однако lefty имеет только 20-25% сходства последовательности с другими членами суперсемейства TGF-beta. Lefty сохраняется у всех позвоночных, и многие виды имеют более одного гомолога. Например, у людей и мышей есть два гомолога, Lefty 1 и Lefty 2, дифференциальная экспрессия которых приводит к разным целям, в то время как механизм действия сохраняется. [4]

Функция

Упрощенное изображение градиентов узлов и левости у эмбриона мыши.

Белки Lefty функционируют как антагонисты сигнального пути Nodal . Nodal — это еще один сигнальный белок, который отвечает за гаструляцию, лево-правое паттернирование и индукцию примитивного узла. Когда белок NODAL диффундирует через эмбрион, он запускает сигнализацию Nodal в тканях с необходимыми рецепторами и корецепторами. Активированная сигнализация Nodal приводит к транскрипции гена lefty. Затем белок экспрессируется, протеолитически расщепляется и, наконец, секретируется. Секретируемый lefty связывается с белками EGF-CFC, такими как одноглазая булавочная головка у данио-рерио, не давая необходимому кофактору связываться с комплексом рецепторов NODAL /Activin-like. Это эффективно блокирует сигнализацию Nodal . Во время индукции первичной полоски lefty ограничивает активность Nodal задним концом эмбриона, создавая задний сигнальный центр и индуцируя образование первичной полоски и мезодермы . [5] ( Более подробную информацию об узловом сигнальном пути см. в разделе Узловой сигнальный путь или сигнальный путь TGF бета .) [6]

Существует много различий между левой и правой сторонами, включая расположение сердца и легких. Мутации в этих генах вызывают неправильное расположение этих органов (например, situs inversus ), или в случае конститутивно неактивного lefty эмбрион становится полностью мезодермальным и не может формировать или развиваться. Во время развития позвоночных белки lefty регулируют лево-правую асимметрию, контролируя пространственно-временное влияние белка NODAL . Lefty1 в вентральной средней линии предотвращает прохождение сигнала Cerberus (паракринный фактор или «Caronte») на правую сторону эмбриона. [1] Этот пространственно-временной контроль достигается с помощью двух источников выделяемого lefty. В то время как lefty вырабатывается в ответ на активированную nodal сигнализацию, он также вырабатывается и секретируется в передней висцеральной энтодерме (AVE). Баланс lefty из AVE и из Nodal Signaling приводит к формированию паттерна эмбриона и лево-правой асимметрии. [7]

Клиническое значение

Правильное функционирование Lefty имеет решающее значение для правильного развития сердца, легких, селезенки и печени. Мутации в Lefty, называемые Lefty-A, связаны с дефектами лево-правого паттерна. Эта мутация может вызывать врожденные пороки сердца из-за пороков развития, прерванной нижней полой вены и отсутствия асимметрии легких (леволегочная изомерия). [5] Lefty2 может играть роль в эндометриальном кровотечении. [8] [9]

Левша-1

Lefty-1 — это регуляторный ген, который играет важную роль в определении внутренней асимметрии слева направо, наблюдаемой у млекопитающих. Белок lefty-1 работает в тандеме с двумя другими генами: lefty-2 и nodal. Поскольку примитивный узел мигрирует к краниальному концу эмбриона во время развития, его реснички предпочтительно направляют lefty-2 и nodal к левой стороне эмбриона. [10] Эти два гена кодируют «левость» и инициируют формирование сердца, селезенки и других внутренних органов, которые находятся на левой стороне у типичного человека. Белок lefty-1 можно рассматривать как барьер между левой и правой частями эмбриона, который предотвращает диффузию lefty-2 и nodal к правой стороне. Это гарантирует, что левоопределяющие молекулы ограничены их правильным доменом развития. У мышей с удаленным lefty-1 наблюдались различные дефекты, включая леволегочную изомерию, situs inversus и дефект межпредсердной перегородки [2] . Высокая частота леволегочной изомерии у нокаутированных мышей указывает на то, что сам lefty-1 не участвует в кодировании левизны, а просто обеспечивает правильное разделение левоопределяющих молекул. При отсутствии барьера lefty-1 lefty-2 и nodal могут свободно диффундировать в правую сторону и инициировать развитие левого легкого, которое должно было быть ограничено левой стороной грудной полости.

Ссылки

  1. ^ ab Hamada H, Meno C, Watanabe D, Saijoh Y (февраль 2002 г.). «Установление лево-правой асимметрии позвоночных». Nat. Rev. Genet . 3 (2): 103– 13. doi :10.1038/nrg732. PMID  11836504. S2CID  20557143.
  2. ^ Meno C, Shimono A, Saijoh Y, Yashiro K, Mochida K, Ohishi S, Noji S, Kondoh H, Hamada H (август 1998 г.). "lefty-1 требуется для определения лево-право как регулятор lefty-2 и nodal". Cell . 94 (3): 287– 97. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81472-5 . PMID  9708731. S2CID  5666974.
  3. ^ Meno C, Saijoh Y, Fujii H, Ikeda M, Yokoyama T, Yokoyama M, Toyoda Y, Hamada H (май 1996). "Асимметричная слева направо экспрессия члена семейства TGF beta lefty у эмбрионов мышей". Nature . 381 (6578): 151– 5. Bibcode :1996Natur.381..151M. doi :10.1038/381151a0. PMID  8610011. S2CID  4345275.
  4. ^ Kosaki K, Bassi MT, Kosaki R, Lewin M, Belmont J, Schauer G, Casey B (март 1999). "Характеристика и анализ мутаций человеческих LEFTY A и LEFTY B, гомологов мышиных генов, вовлеченных в развитие лево-правой оси". Am. J. Hum. Genet . 64 (3): 712– 21. doi :10.1086/302289. PMC 1377788 . PMID  10053005. 
  5. ^ ab Карлсон, Брюс М. «Формирование зародышевых слоев и ранних производных». Эмбриология человека и биология развития. Филадельфия, Пенсильвания: Mosby/Elsevier, 2009. 91-95. Печать.
  6. ^ Schier AF (ноябрь 2009 г.). «Узловые морфогены». Cold Spring Harb Perspect Biol . 1 (5): a003459. doi :10.1101/cshperspect.a003459. PMC 2773646. PMID 20066122  . 
  7. ^ Takaoka K, Yamamoto M, Hamada H (август 2007 г.). «Происхождение осей тела у эмбриона мыши». Curr. Opin. Genet. Dev . 17 (4): 344–50 . doi :10.1016/j.gde.2007.06.001. PMID  17646095.
  8. ^ Котапалли Р., Буюксал И., Ву СК., Чегини Н., Табибзаде С. (май 1997 г.). «Обнаружение ebaf, нового человеческого гена суперсемейства трансформирующего фактора роста бета, ассоциация экспрессии генов с эндометриальным кровотечением». J. Clin. Invest . 99 (10): 2342– 50. doi :10.1172/JCI119415. PMC 508072. PMID  9153275 . 
  9. ^ Tabibzadeh S (2005). "Роль EBAF/Lefty в имплантации и маточных кровотечениях". Ernst Schering Res. Foundation. Семинар . Ernst Schering Research Foundation. Семинар. 52 (52): 159– 89. doi :10.1007/3-540-27147-3_8. ISBN 978-3-540-23089-2. PMID  15704472.
  10. ^ Hashimoto M, Shinohara K, Wang J, Ikeuchi S, Yoshiba S, Meno C, Nonaka S, Takada S, Hatta K, Wynshaw-Boris A, Hamada H (февраль 2010 г.). «Плоская поляризация узловых клеток определяет ось вращения ресничек узла». Nature Cell Biology . 12 (2): 170– 6. doi :10.1038/ncb2020. PMID  20098415. S2CID  6379844.

Дальнейшее чтение

  • Карлсон Б.М. (2014). «Формирование зародышевых листков и ранних производных». Эмбриология человека и биология развития . Филадельфия, Пенсильвания: Mosby/Elsevier. С.  75–91 . ISBN 978-0-323-08279-2.
  • Sakuma R, Ohnishi Yi Y, Meno C, Fujii H, Juan H, Takeuchi J, Ogura T, Li E, Miyazono K, Hamada H (апрель 2002 г.). «Ингибирование Nodal signaling с помощью Lefty, опосредованное взаимодействием с общими рецепторами и эффективной диффузией». Genes to Cells: Devoted to Molecular & Cellular Mechanisms . 7 (4): 401– 12. doi : 10.1046/j.1365-2443.2002.00528.x . PMID  11952836. S2CID  19320756.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lefty_(белок)&oldid=1170094523"