Лаборатория на чипе
Устройство, интегрирующее лабораторные функции на интегральной схеме

Лаборатория на чипе ( LOC ) — это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций на одной интегральной схеме (обычно называемой «чипом») размером всего от миллиметров до нескольких квадратных сантиметров для достижения автоматизации и высокопроизводительного скрининга . [1] LOC могут обрабатывать чрезвычайно малые объемы жидкости вплоть до менее пиколитров . Устройства Lab-on-a-chip являются подмножеством устройств микроэлектромеханических систем (MEMS) и иногда называются « системами микрототального анализа » (μTAS). LOC могут использовать микрофлюидику , физику, манипуляцию и изучение мельчайших количеств жидкостей. Однако строго рассматриваемая «лаборатория на чипе» обычно указывает на масштабирование одного или нескольких лабораторных процессов до формата чипа, тогда как «μTAS» предназначена для интеграции полной последовательности лабораторных процессов для выполнения химического анализа.

История

Микроэлектромеханические системы на чипе , иногда называемые «лабораторией на чипе»

После изобретения микротехнологии (≈1954) для реализации интегрированных полупроводниковых структур для микроэлектронных чипов, эти основанные на литографии технологии вскоре стали применяться и в производстве датчиков давления (1966). Благодаря дальнейшему развитию этих обычно ограниченных по совместимости с КМОП процессов, стал доступен набор инструментов для создания микрометровых или субмикрометровых механических структур в кремниевых пластинах : началась эра микроэлектромеханических систем (MEMS).

Наряду с датчиками давления, датчиками подушек безопасности и другими механически подвижными конструкциями были разработаны устройства для обработки жидкостей. Примерами являются: каналы (капиллярные соединения), смесители, клапаны, насосы и дозирующие устройства. Первой системой анализа LOC был газовый хроматограф , разработанный в 1979 году С. К. Терри в Стэнфордском университете. [2] [3] Однако только в конце 1980-х и начале 1990-х годов исследования LOC начали серьезно развиваться, поскольку несколько исследовательских групп в Европе разработали микронасосы, датчики расхода и концепции интегрированной обработки жидкостей для систем анализа. [4] Эти концепции μTAS продемонстрировали, что интеграция этапов предварительной обработки, обычно выполняемых в лабораторных масштабах, может расширить функциональность простого датчика до полного лабораторного анализа, включая дополнительные этапы очистки и разделения.

Большой всплеск исследовательского и коммерческого интереса пришелся на середину 1990-х годов, когда технологии μTAS, как оказалось, предоставили интересные инструменты для приложений геномики , таких как капиллярный электрофорез и ДНК-микрочипы . Большой всплеск исследовательской поддержки также пришел со стороны военных, особенно со стороны DARPA (Управление перспективных оборонных исследовательских проектов), из-за их интереса к портативным системам для помощи в обнаружении биологических и химических боевых агентов. Добавленная стоимость ограничивалась не только интеграцией лабораторных процессов для анализа, но и характерными возможностями отдельных компонентов и применением к другим, не связанным с анализом, лабораторным процессам. Отсюда и был введен термин «лаборатория на чипе».

Хотя применение LOC все еще является новым и скромным, растущий интерес компаний и прикладных исследовательских групп наблюдается в различных областях, таких как химический анализ, мониторинг окружающей среды, медицинская диагностика и целломика , а также в синтетической химии, такой как быстрый скрининг и микрореакторы для фармацевтики. Помимо дальнейших разработок приложений, ожидается, что исследования в системах LOC будут распространяться и на уменьшение масштабов структур обработки жидкостей с использованием нанотехнологий . Субмикрометровые и наноразмерные каналы, лабиринты ДНК, обнаружение и анализ отдельных клеток [5] и нанодатчики могут стать осуществимыми, что позволит найти новые способы взаимодействия с биологическими видами и большими молекулами. Было написано много книг, которые охватывают различные аспекты этих устройств, включая транспортировку жидкости, [6] [7] [8] свойства системы, [9] методы обнаружения [10] и биоаналитические приложения. [11] [12]

Объем мирового рынка лабораторных исследований на чипах оценивается в 5 698 млн долларов США в 2021 году и, по прогнозам, увеличится до 14 772 млн долларов США к 2030 году при среднегодовом темпе роста 11,5% в период с 2022 по 2030 год [13]

Материалы и технологии изготовления чипов

Основой большинства процессов изготовления LOC является фотолитография . Первоначально большинство процессов были в кремнии, поскольку эти хорошо развитые технологии были напрямую получены из производства полупроводников . Из-за требований, например, определенных оптических характеристик, био- или химической совместимости, более низких производственных затрат и более быстрого прототипирования, были разработаны новые процессы, такие как травление стекла, керамики и металла , осаждение и склеивание, обработка полидиметилсилоксана (PDMS) (например, мягкая литография ), обработка нестехиометрических тиол-еновых полимеров (OSTEmer), 3D-печать на основе толстой пленки и стереолитографии [14] , а также быстрые методы репликации с помощью гальванопокрытия , литья под давлением и тиснения . Спрос на дешевое и простое прототипирование LOC привел к простой методологии изготовления микрофлюидных устройств PDMS: ESCARGOT (Embedded SCAffold RemovinG Open Technology). [15] Эта техника позволяет создавать микрофлюидные каналы в одном блоке PDMS с помощью растворимого каркаса (созданного, например, с помощью 3D-печати ). [16] Более того, область LOC все больше выходит за рамки литографической микросистемной технологии, нанотехнологии и точной инженерии. Печать считается устоявшимся, но в то же время развивающимся методом быстрого прототипирования при изготовлении чипов. [17]

Разработка устройств LOC с использованием подложек печатных плат (PCB) является интересной альтернативой из-за этих отличительных характеристик: коммерчески доступные подложки со встроенной электроникой, датчиками и приводами; одноразовые устройства по низкой стоимости и очень высокий потенциал коммерциализации. Эти устройства известны как Lab-on-PCB (LOP). [18] Ниже приведены некоторые из преимуществ технологии PCB: a) Проектирование схем на основе печатных плат обеспечивает большую гибкость и может быть адаптировано к конкретным требованиям. [19] b) Технология PCB позволяет интегрировать электронные и сенсорные модули на одной платформе, уменьшая размер устройства при сохранении точности обнаружения. c) Стандартизированный и устоявшийся процесс производства печатных плат позволяет осуществлять экономически эффективное крупномасштабное производство устройств обнаружения на основе печатных плат. d) Рост технологии гибких печатных плат привел к разработке носимых устройств обнаружения. В результате за последнее десятилетие появилось множество отчетов о применении Lab-on-PCB в различных биомедицинских областях. e) Печатные платы совместимы с методами мокрого осаждения, что позволяет изготавливать датчики с использованием новых наноматериалов (например, графена). [20]

Преимущества

LOC могут предоставлять преимущества, которые являются специфическими для их применения. Типичные преимущества [10] :

  • низкий расход жидкости (меньше отходов, меньшие затраты на реагенты и меньшие требуемые объемы образцов для диагностики)
  • более быстрый анализ и время отклика благодаря коротким расстояниям диффузии, быстрому нагреву, высокому отношению поверхности к объему, малой теплоемкости.
  • лучшее управление процессом благодаря более быстрому реагированию системы (например, терморегулирование для экзотермических химических реакций)
  • компактность систем за счет интеграции большого функционала и малых объемов
  • массивное распараллеливание за счет компактности, что позволяет проводить высокопроизводительный анализ
  • более низкие затраты на изготовление, что позволяет производить экономически эффективные одноразовые чипы в массовом производстве [21]
  • Качество детали может быть проверено автоматически [22]
  • более безопасная платформа для химических, радиоактивных или биологических исследований благодаря интеграции функциональности, меньшим объемам жидкости и сохраненной энергии

Недостатки

Наиболее существенными недостатками [23] лабораторий на чипе являются:

  • Микропроизводственный процесс, необходимый для их изготовления, сложен и трудоемок, требует как дорогостоящего оборудования, так и специализированного персонала. [24] Эту проблему можно решить с помощью недавних технологических достижений в области недорогой 3D-печати и лазерной гравировки .
  • Сложная сеть жидкостного привода требует множественных насосов и соединителей, где сложно обеспечить точное управление. Это можно преодолеть с помощью тщательного моделирования, внутреннего насоса, например, встроенного чипа подушки безопасности, или с помощью центробежной силы для замены накачки, т. е. центробежного микрофлюидного биочипа .
  • Большинство LOC представляют собой новые приложения для проверки концепции, которые еще не полностью разработаны для широкого использования. [25] Перед практическим применением необходимо провести больше проверок.
  • В микролитровом масштабе, с которым работают LOC, более доминирующими являются поверхностные эффекты, такие как капиллярные силы, шероховатость поверхности или химические взаимодействия. [25] Иногда это может сделать воспроизведение лабораторных процессов в LOC довольно сложным и более сложным, чем в обычном лабораторном оборудовании.
  • Принципы обнаружения не всегда могут быть уменьшены в положительную сторону, что приводит к низкому соотношению сигнал/шум .

Глобальное здравоохранение

Технология Lab-on-a-chip вскоре может стать важной частью усилий по улучшению глобального здравоохранения , [26] особенно за счет разработки устройств для тестирования в местах оказания медицинской помощи . [27] В странах с ограниченными ресурсами здравоохранения инфекционные заболевания , которые можно было бы лечить в развитой стране, часто являются смертельными. В некоторых случаях в бедных клиниках есть лекарства для лечения определенной болезни, но нет диагностических инструментов для выявления пациентов, которым следует получать эти лекарства. Многие исследователи полагают, что технология LOC может стать ключом к созданию новых мощных диагностических инструментов. Цель этих исследователей — создать микрофлюидные чипы, которые позволят поставщикам медицинских услуг в плохо оборудованных клиниках проводить диагностические тесты, такие как микробиологические культуральные анализы , иммуноферментные анализы и анализы нуклеиновых кислот без лабораторной поддержки.

Глобальные проблемы

Для использования чипов в регионах с ограниченными ресурсами необходимо преодолеть множество проблем. В развитых странах наиболее ценными характеристиками диагностических инструментов являются скорость, чувствительность и специфичность; но в странах, где инфраструктура здравоохранения менее развита, необходимо также учитывать такие характеристики, как простота использования и срок годности. Например, реагенты, которые поставляются с чипом, должны быть разработаны таким образом, чтобы они оставались эффективными в течение нескольких месяцев, даже если чип не хранится в среде с контролируемым климатом . Разработчики чипов также должны учитывать стоимость , масштабируемость и пригодность к переработке при выборе материалов и методов изготовления.

Примеры применения глобального LOC

Одним из самых известных и известных устройств LOC, появившихся на рынке, является набор для домашнего теста на беременность, устройство, использующее технологию микрофлюидики на основе бумаги .

Другая активная область исследований LOC включает способы диагностики и лечения распространенных инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями , например, бактериурией , или вирусами , например, гриппом . Золотым стандартом диагностики бактериурии ( инфекций мочевыводящих путей ) является микробная культура . Недавнее исследование, основанное на технологии «лаборатория на чипе», Digital Dipstick, [28] миниатюризировало микробиологическую культуру до формата тест-полоски и позволило использовать ее в месте оказания медицинской помощи . Технология «лаборатория на чипе» также может быть полезна для диагностики и лечения вирусных инфекций. В 2023 году исследователи разработали рабочий прототип системы «лаборатория на чипе» RT-LAMP под названием LoCKAmp, которая предоставляла результаты тестов на SARS-CoV-2 в течение трех минут. [29] [30] Лечение ВИЧ- инфекций — еще одна область, где «лаборатория на чипе» может быть полезна. Около 36,9 миллионов человек в мире сегодня инфицированы ВИЧ, и 59% из них получают антиретровирусное лечение. Только 75% людей, живущих с ВИЧ, знали о своем статусе. [31] Измерение количества CD4+ Т-лимфоцитов в крови человека — это точный способ определить, есть ли у человека ВИЧ, и отслеживать прогрессирование ВИЧ-инфекции. [ требуется ссылка ] В настоящее время проточная цитометрия является золотым стандартом для получения количества CD4, но проточная цитометрия — это сложная техника, которая недоступна в большинстве развивающихся регионов, поскольку требует обученных специалистов и дорогостоящего оборудования. Недавно такой цитометр был разработан всего за 5 долларов. [32] Еще одной активной областью исследований LOC является контролируемое разделение и смешивание. В таких устройствах можно быстро диагностировать и потенциально лечить заболевания. Как упоминалось выше, большой мотивацией для их разработки является то, что их потенциально можно производить по очень низкой цене. [21] Еще одной областью исследований, которая изучается в отношении LOC, является безопасность дома. Автоматизированный мониторинг летучих органических соединений (ЛОС) является желаемой функциональностью для LOC. Если это приложение станет надежным, эти микроустройства могут быть установлены в глобальном масштабе и уведомлять домовладельцев о потенциально опасных соединениях. [33]

Науки о растениях

Устройства Lab-on-a-chip могут быть использованы для характеристики направления пыльцевой трубки в Arabidopsis thaliana . В частности, растение на чипе представляет собой миниатюрное устройство, в котором ткани пыльцы и семяпочки могут инкубироваться для исследований в области ботаники. [34]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Volpatti, LR; Yetisen, AK (июль 2014). «Коммерциализация микрофлюидных устройств». Trends in Biotechnology . 32 (7): 347–350 . doi :10.1016/j.tibtech.2014.04.010. PMID  24954000.
  2. ^ Джеймс Б. Энджелл; Стивен К. Терри; Филипп В. Барт (апрель 1983 г.). «Кремниевые микромеханические устройства». Scientific American . 248 (4): 44–55 . Bibcode : 1983SciAm.248d..44A. doi : 10.1038/scientificamerican0483-44.
  3. ^ Терри Дж. Х. Джерман (1979). «Газохроматографический анализатор воздуха, изготовленный на кремниевой пластине». IEEE Trans. Electron Devices . 26 (12): 1880– 1886. Bibcode : 1979ITED...26.1880T. doi : 10.1109/T-ED.1979.19791. S2CID  21971431.
  4. ^ A.Manz, N.Graber и HMWidmer: Миниатюрные системы полного химического анализа: новая концепция химического зондирования, датчики и исполнительные механизмы, B 1 (1990) 244–248.
  5. ^ Чоккалингам Венкат; Тель Юрьен; Виммерс Флориан; Лю Синь; Семенов Сергей; Тиле Джулиан; Фигдор Карл Г.; Хак Вильгельм ТС (2013). «Исследование клеточной гетерогенности в иммунных клетках, секретирующих цитокины, с использованием микрофлюидики на основе капель». Лаборатория на чипе . 13 (24): 4740– 4744. doi :10.1039/C3LC50945A. PMID  24185478.
  6. ^ Кирби, Б. Дж. (2010). Микро- и наномасштабная механика жидкости: транспорт в микрожидкостных устройствах. Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-11903-0.
  7. ^ Бруус, Х. (2007). Теоретическая микрофлюидика .
  8. ^ Карниадакис, ГМ; Бескок, А.; Алуру, Н. (2005). Микропотоки и нанопотоки . Springer Verlag .
  9. ^ Тейбелинг, П. Введение в микрофлюидику .
  10. ^ ab Ghallab, Y.; Badawy, W. (2004-01-01). «Методы измерения явления диэлектрофореза: от громоздких приборов до лаборатории на чипе». Журнал IEEE Circuits and Systems . 4 (3): 5– 15. doi :10.1109/MCAS.2004.1337805. ISSN  1531-636X. S2CID  6178424.
  11. ^ Бертье, Дж.; Силберзан, П. Микрофлюидика для биотехнологии .
  12. ^ Гомес, ФА Биологическое применение микрофлюидики .[ ISBN отсутствует ]
  13. ^ "Acumen Research and Consulting" . Получено 23 мая 2023 г.
  14. ^ Гонсалес, Густаво; Кьяппоне, Анналиса; Диетлик, Курт; Пирри, Фабрицио; Ропполо, Игнацио (2020). «Изготовление и функционализация 3D-печатных микрофлюидных устройств на основе полидиметилсилоксана, полученных с помощью цифровой обработки света». Advanced Materials Technologies . 5 (9): 2000374. doi :10.1002/admt.202000374. S2CID  225360332.
  15. ^ Saggiomo, V.; Velders, HA (июль 2015 г.). «Простой метод удаления 3D-печатных матриц для изготовления сложных микрофлюидных устройств». Advanced Science . 2 (8): X. doi :10.1002/advs.201500125. PMC 5115388 . PMID  27709002. 
  16. ^ Витторио Саджомо (17 июля 2015 г.). «Простое изготовление сложных микрофлюидных устройств (ESCARGOT)». Архивировано из оригинала 2021-12-22 – через YouTube.
  17. ^ Loo J, Ho A, Turner A, Mak WC (2019). «Интегрированные печатные микрожидкостные биосенсоры». Тенденции в биотехнологии . 37 (10): 1104– 1120. doi :10.1016/j.tibtech.2019.03.009. hdl :1826/15985. PMID  30992149. S2CID  119536401.
  18. ^ Пердигонес, Франциско (2021). «Lab-on-PCB и управление потоком: критический обзор». Micromachines . 12 (2): 175. doi : 10.3390/mi12020175 . PMC 7916810 . PMID  33578984. 
  19. ^ Чжао, Вэньхао; Тянь, Шулинь; Хуан, Лэй; Лю, Кэ; Дун, Лицзюань (2020). «Обзор Lab-on-PCB для биомедицинского применения». Электрофорез . 41 ( 16– 17): 1433– 1445. doi :10.1002/elps.201900444. PMID  31945803. S2CID  210699552.
  20. ^ Фенек-Салерно, Бенджи; Холики, Мартин; Яо, Ченнинг; Касс, Энтони Э.Г.; Торриси, Феличе (2023). «Платформа транзистора с распыленным графеном для быстрого и недорогого химического зондирования». Nanoscale . 15 (7): 3243– 3254. doi : 10.1039/d2nr05838c. hdl : 10044/1/102808 . PMID  36723120. S2CID  256261782.
  21. ^ ab Pawell Ryan S (2013). «Производство и смачивание недорогих микрофлюидных устройств для разделения клеток». Biomicrofluidics . 7 (5): 056501. doi :10.1063/1.4821315. PMC 3785532 . PMID  24404077. 
  22. ^ Pawell, Ryan S.; Taylor, Robert A.; Morris, Kevin V.; Barber, Tracie J. (2015). «Автоматизация проверки микрофлюидных деталей». Microfluidics and Nanofluidics . 18 (4): 657– 665. doi :10.1007/s10404-014-1464-1. S2CID  96793921.
  23. ^ Энгель, У; Экштейн, Р. (2002-09-09). «Микроформование – от фундаментальных исследований до его реализации». Журнал технологий обработки материалов . 125 (Приложение C): 35–44 . doi :10.1016/S0924-0136(02)00415-6.
  24. ^ Санчес-Салмерон, А. Дж.; Лопес-Тарасон, Р.; Гусман-Диана, Р.; Рикольфе-Виала, К. (30 августа 2005 г.). «Последние разработки в области микросистем обработки для микропроизводства». Журнал «Технологии обработки материалов » . Международный форум по достижениям в области технологий обработки материалов 2005 г. 167 (2): 499– 507. doi :10.1016/j.jmatprotec.2005.06.027.
  25. ^ ab Microfluidics and BioMEMS Applications . Microsystems. Том 10. SpringerLink. 2002. doi :10.1007/978-1-4757-3534-5. ISBN 978-1-4419-5316-2.
  26. ^ Пол Ягер; Тейн Эдвардс; Элейн Фу; Кристен Хелтон; Кьелл Нельсон; Милтон Р. Там; Бернхард Х. Вайгль (июль 2006 г.). «Микрофлюидные диагностические технологии для глобального общественного здравоохранения». Nature . 442 (7101): 412– 418. Bibcode :2006Natur.442..412Y. doi : 10.1038/nature05064 . PMID  16871209. S2CID  4429504.
  27. ^ Йетисен АК (2013). «Бумажные микрофлюидные точечные диагностические устройства». Лаборатория на чипе . 13 (12): 2210– 2251. doi :10.1039/C3LC50169H. PMID  23652632. S2CID  17745196.
  28. ^ Изери, Эмре; Биггель, Майкл; Гуссенс, Герман; Мунс, Питер; ван дер Вейнгаарт, Воутер (2020). «Цифровой щуп: миниатюрное обнаружение бактерий и цифровая количественная оценка для точек оказания помощи». Lab on a Chip . 20 (23): 4349– 4356. doi : 10.1039/D0LC00793E . ISSN  1473-0197. PMID  33169747.
  29. ^ Papamatthaiou S, Boxall-Clasby J, Douglas EJ, Jajesniak P, Peyret H, Mercer-Chalmers J, Kumar VK, Lomonossoff GP, Reboud J, Laabei M, Cooper JM, Kasprzyk-Hordern B, Moschou D (октябрь 2023 г.). «LoCKAmp: технология lab-on-PCB для генетического обнаружения вирусов за <3 минуты». Lab on a Chip . 23 (20): 4400– 4412. doi : 10.1039/d3lc00441d. PMC 10563828. PMID  37740394 . 
  30. ^ "Диагностическое устройство LoCKAmp названо "самым быстрым в мире тестом на Covid"". The Engineer . 2 ноября 2023 г. Получено 29 октября 2024 г.
  31. ^ «Глобальная статистика по ВИЧ и СПИДу — информационный бюллетень за 2019 год».
  32. ^ Озкан, Айдоган. «Диагностика на ладони». Мультимедиа::Цитометр . The Daily Bruin . Получено 26 января 2015 г.
  33. ^ Акбар, Мухаммад; Рестайно, Майкл; Ага, Масуд (2015). «Газовая хроматография в масштабе чипа: от инъекции до обнаружения». Микросистемы и наноинженерия . 1. doi : 10.1038/micronano.2015.39 .
  34. ^ AK Yetisen; L Jiang; JR Cooper; Y Qin; R Palanivelu; Y Zohar (май 2011 г.). «Микросистемный анализ для изучения направления пыльцевой трубки при воспроизводстве растений». J. Micromech. Microeng . 25 (5): 054018. Bibcode : 2011JMiMi..21e4018Y. doi : 10.1088/0960-1317/21/5/054018. S2CID  12989263.

Дальнейшее чтение

Книги
  • Гешке, Кланк и Теллеман, ред.: Микросистемная инженерия лабораторных устройств на кристалле, 1-е изд., John Wiley & Sons. ISBN 3-527-30733-8 . 
  • Herold, KE; Rasooly, A, ред. (2009). Технология Lab-on-a-Chip: Изготовление и микрофлюидика . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-46-2.
  • Herold, KE; Rasooly, A, ред. (2009). Технология Lab-on-a-Chip: разделение и анализ биомолекул . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-47-9.
  • Йехья Х. Гхаллаб; Ваэль Бадави (2010). Лаборатория на чипе: методы, схемы и биомедицинские приложения . Artech House. стр. 220. ISBN 978-1-59693-418-4.
  • (2012) Гарет Дженкинс и Колин Д. Мэнсфилд (редакторы): Методы в молекулярной биологии – Микрофлюидная диагностика, Humana Press, ISBN 978-1-62703-133-2 
На Викискладе есть медиафайлы по теме «Лаборатория на чипе» .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Лаборатория-на-чипе&oldid=1254096976"