Помаглуметад
Препарат, используемый для лечения шизофрении.
Фармацевтическая смесь
Помаглуметад
Клинические данные
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • США : не одобрено FDA
Идентификаторы
  • (−)-(1R,4S,5S,6S)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота
Номер CAS
  • 635318-11-5 проверятьИ
CID PubChem
  • 9834591
ChemSpider
  • 8010312 ☒Н
УНИИ
  • 531QUG7P9E
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:94640
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID40212943
Химические и физические данные
ФормулаС7Н9Н6С​​​​​​​
Молярная масса235,21  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C1[C@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]2S1(=O)=O)C(=O)O)(C(=O)O)N
  • InChI=1S/C7H9NO6S/c8-7(6(11)12)1-15(13,14)4-2(3(4)7)5(9)10/h2-4H,1,8H2,(H ,9,10)(H,11,12)/t2-,3-,4+,7+/м1/с1 ☒Н
  • Ключ:AVDUGNCTZRCAHH-MDASVERJSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Помаглуметад ( LY-404,039 ) — это аналог аминокислоты, который действует как высокоселективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II подтипов mGluR 2 и mGluR 3. [1] Фармакологические исследования были сосредоточены на его потенциальных антипсихотических и анксиолитических эффектах. Помаглуметад предназначен для лечения шизофрении и других психотических и тревожных расстройств путем модуляции глутаматергической активности и снижения пресинаптического высвобождения глутамата в синапсах в лимбической и переднемозговой областях, имеющих отношение к этим расстройствам. [ 2] Исследования на людях, изучающие терапевтическое использование помаглуметада, были сосредоточены на пролекарстве LY-2140023, метионинамиде помаглуметада (также называемом помаглуметад метионил), поскольку помаглуметад демонстрирует низкую пероральную абсорбцию и биодоступность у людей. [2]

Ранние испытания на людях с использованием этой пролекарственной формы помаглуметада дали обнадеживающие результаты. [2] [3] [4] Однако фармацевтическая компания Eli Lilly прекратила дальнейшую разработку соединения в 2012 году после того, как оно потерпело неудачу в клинических испытаниях фазы III . [5] [6] В сентябре 2013 года были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического испытания, изучающего влияние дополнительного препарата LY-2140023 на выраженные негативные симптомы при шизофрении, которые не продемонстрировали никакой пользы. [7]

В 2015 году компания Denovo Biopharma выдала эксклюзивную лицензию на LY-2140023 (пролекарство) для дальнейшей разработки, определив «значимую подгруппу пациентов, у которых наблюдалось значительное улучшение результатов» [8] .

Фармакология

Механизм действия и фармакодинамика

Клиническая разработка помаглуметада стала результатом усилий по обнаружению мощных и селективных агонистов mGluR для лечения психиатрических расстройств. Помаглуметад высокоселективен для метаботропных глутаматных рецепторов группы II mGluR 2 и mGluR 3 . [1] Эти рецепторы снижают активность постсинаптических потенциалов в коре и действуют путем ингибирования высвобождения глутамата и ГАМК . [9] Было показано, что помаглуметад действует как мощный полный агонист в группе II mGluR, что подтверждается его способностью ингибировать образование циклического аденозинмонофосфата , цАМФ, в результате стимуляции форсколином . [ 1] Было показано, что помаглуметад модулирует глутаматергическую активность в лимбической и переднемозговой областях, где рецепторы mGlu группы II локализованы наиболее плотно.

Было обнаружено, что специфическое связывание помаглуметада с клонированными рецепторами mGlu человека является самым высоким для mGluR 2 (K i = 149 ± 11 нМ) и относительно высоким для mGluR 3 (K i = 92 ± 14 нМ). [1] Исследования показывают, что он не имеет заметного сродства к другим метаботропным глутаматным рецепторам, ионотропным рецепторам NMDA или каинатным рецепторам , а также, по-видимому, не имеет какого-либо сродства к адренергическим, бензодиазепиновым/ГАМКергическим, гистаминергическим или мускариновым рецепторам. [1] Функциональная активность помаглуметада на рецепторах mGluR была дополнительно продемонстрирована путем исследования способности препарата подавлять электрически стимулированные возбуждающие постсинаптические потенциалы , или ВПСП. Было показано, что помаглуметад ослабляет вызванные корой ВПСП в шипиковых нейронах полосатого тела крысы в ​​зависимости от концентрации, опосредованной активацией рецепторов mGluR 2 и mGluR 3. [1] Этот подавляющий эффект помаглуметада на стимулированные ВПСП отменяется при использовании антагонистов mGluR 2/3 , таких как LY341495 .

Помаглуметад обладает частичным агонистическим действием на рецепторы D2 и ингибирует связывание специфического антагониста D2 [3H]домперидона с клонированными человеческими рецепторами D2. [ 10] Он увеличивает высвобождение дофамина, а также его метаболитов DOPAC и HVA в префронтальной коре головного мозга способом, аналогичным атипичному антипсихотическому средству клозапину . [1] Помаглуметад также, по-видимому, оказывает некоторое влияние на серотонин. Было показано, что помаглуметад увеличивает оборот серотонина, увеличивая соотношение 5-HIAA к 5-HT , и подавляет вызванное серотонином высвобождение глутамата в префронтальной коре головного мозга. [1]

В литературе существуют разногласия относительно возможного агонистического действия помаглуметада на дофаминовые рецепторы. [11] Попытки Eli Lilly и AstraZeneca воспроизвести результаты, показывающие мощное частичное агонистическое действие агонистов mGluR 2/3 на рецепторы D 2 , оказались безуспешными.

Новинка

Основываясь на глутаматной гипотезе шизофрении , агонисты глутаматных рецепторов были предложены в качестве эффективного лечения для психотических пациентов. [12] Помаглуметад был одним из первых препаратов, который был предложен как эффективный для лечения психоза без какого-либо очевидного вмешательства в дофаминергическую функцию. [13] Существующие антипсихотические препараты в основном лечат шизофрению, действуя как антагонисты рецепторов D2, в то время как помаглуметад имеет очень низкое сродство к биогенным аминовым рецепторам. [12]

Структурно помаглуметад является близким родственником других ортостерических агонистов mGluR 2/3 — эглуметада, LY-379,268 , LY-389,795 и MGS-008, которые все являются членами семейства бициклогексана. [11] Помаглуметад был предпочтительным кандидатом на лекарственное средство для дальнейшей разработки из-за его антипсихотической эффективности и отсутствия эффектов координации движений при дозах до 30 мг/кг. [14]

Исследования на животных

Фармакокинетический профиль помаглуметада был в первую очередь исследован на моделях грызунов. Он показал высокую in vitro активность и эффективность, а также антипсихотический потенциал в исследованиях на животных. [1] [14] У голодавших всю ночь крыс внутривенное введение привело к значению AUC 0-24 2,9 мкг*ч/мл и значению C max 7,5 мкг/мл. [14] Пероральное введение привело к значению AUC 0-24 7,2 мкг*ч/мл и значению C max 4,0 мкг/мл. Пероральная биодоступность у этих крыс составила 63%.

Помаглуметад демонстрирует схожую с клозапином эффективность для лечения психотических симптомов в моделях животных, которым вводили амфетамин и PCP. [1] [14] В исследованиях на мышах и крысах препарат демонстрирует ингибирование индуцированной гиперлокомоции и условной реакции избегания . Также было показано, что помаглуметад ослабляет вызванный страхом испуг и уменьшает закапывание шариков у грызунов, что предсказывает его анксиолитическую эффективность. [15] Использование помаглуметада в моделях на грызунах указывает на отсутствие двигательных побочных эффектов или нарушений, что было определено в экспериментах с использованием вращающегося стержня. Также, по-видимому, не наблюдается седативного эффекта.

Исследования на животных и нейрохимические модели также показали, что использование помаглуметада усиливает эффективность известных антипсихотических препаратов, что является предиктором потенциальной клинической эффективности при лечении шизофрении. [16] Анализы локомоции и условного избегания показали наличие синергии между помаглуметадом и антипсихотическими препаратами, а также отсутствие двигательных нарушений, обычно наблюдаемых при высоких дозах антипсихотических препаратов. Сочетание помаглуметада (5 и 20 мг/кг) и рисперидона (0,3 мг/кг) достигло префронтального кортикального оттока дофамина, значительно более высокого, чем наблюдаемый при лечении каждым из препаратов по отдельности. [16]

Клиническое применение помаглуметада метионила

Несмотря на свою очевидную эффективность в животных моделях и in vitro , а также его высокоселективные агонистические свойства в отношении рецепторов mGlu 2 и mGlu 3 , помаглуметад продемонстрировал только 3% пероральной биодоступности у людей в клиническом исследовании фазы I. [2] [11] Однократная доза 200 мг приводит к значению AUC 900 нг*ч/мл. [17] Плохое усвоение препарата было указано как, отчасти, из-за его взаимодействия с пептидным транспортером PepT 1. Это привело к синтезу и разработке помаглуметад метионила (LY-2140023), перорального метионинового пролекарства помаглуметада, в 2010 году для перорального лечения шизофрении компанией Eli Lilly. [11]

Помаглуметад метионил

Синтез и фармакология

LY-2140023 был идентифицирован с использованием аналогичного подхода пептидного пролекарства, который ранее использовался для талаглуметада, пролекарства эглуметада. [11] Синтез был результатом приготовления LY-389795 с последующим окислением до помаглуметада и связыванием с L-метионином. [14] LY-2140023 использует человеческий пептидный транспортер и гидролитические пути для доставки помаглуметада в системный кровоток у людей. [12] [18] Он быстро всасывается и гидролизуется с образованием активного помаглуметада (~70% конверсии), что увеличивает его предполагаемую биодоступность до 49%. [12] [14] У людей использование LY-2140023 привело к значительно более высоким уровням помаглуметада в плазме по сравнению с пероральным введением LY-404039. [19] LY-2140023, по-видимому, является неактивным пролекарством, поскольку значения Ki для препарата превышают 100 мкМ. [1]

Лечение шизофрении

LY-2140023 — первый препарат, действующий на рецепторы mGlu, который изучался на людях для лечения шизофрении. [2] Он был предложен в качестве полезного лечения как позитивных, так и негативных симптомов, действуя как селективный агонист рецепторов mGlu и модулируя глутаматергическую нейротрансмиссию. Предполагается, что LY-2140023 может уравновешивать и нормализовать нерегулируемые и гиперактивные пирамидальные нейроны коры в областях, связанных с шизофренией и психозом, таких как таламус, префронтальная кора и лимбическая система. [12] Клинические испытания с использованием LY-2140023 исследовали его использование в качестве терапии при введении отдельно и в качестве вспомогательной терапии, используемой в дополнение к атипичным антипсихотическим препаратам.

Дозировка и применение

Дозировка LY-2140023, назначаемая пациентам, варьировалась в зависимости от клинического испытания, хотя дозировки обычно составляли от 10 мг до 40 мг два раза в день (BID). В раннем исследовании монотерапии фазы II эффективная доза составила 40 мг BID. [2] В более поздних испытаниях, изучающих использование LY-2140023 в качестве адъюванта к антипсихотическим препаратам, уже используемым пациентами, участвовавшими в исследовании, использовалась более низкая доза 20 мг BID. [20] Если лечение хорошо переносилось через неделю при этой целевой дозе, дозу увеличивали до 40 мг BID. Однако, если доза 20 мг плохо переносилась, дозу уменьшали до 10 мг.

Эффективность и клинические испытания

В 2007 году рандомизированное клиническое исследование II фазы показало, что LY-2140023, принимаемый дважды в день в течение 4 недель, улучшил симптомы шизофрении, измеренные с помощью PANSS и CGI-S , по сравнению с плацебо. [2] Однако постфактум анализ не продемонстрировал статистически значимой разницы в эффективности между группами LY-2140023 и оланзапина (положительный контроль). Исследователи клинического исследования предположили, что отсутствие значимой разницы между LY-2140023 и оланзапином по их результатам было связано с неправильной дозировкой LY-2140023, и что оптимальная терапевтическая доза еще не определена.

Второе рандомизированное двойное слепое плацебо- и активно контролируемое клиническое исследование давало пациентам с шизофренией различные дозы (5, 20, 40 или 80 мг) моногидрата LY-2140023 дважды в день, однако ни одна из четырех доз не оказалась более эффективной, чем плацебо, по показателям общего балла PANSS. [12] Однако результаты этого исследования были признаны неубедительными, поскольку ни группы LY-2140023, ни оланзапина (активный контроль) не продемонстрировали существенных различий в лечении по сравнению с плацебо. Из-за возможности усиления реакции на плацебо, которая могла снизить способность обнаруживать существенную реакцию на препарат в группах LY-2140023 и оланзапина, клинические исследования эффективности препарата были продолжены. [21]

В 2013 году было проведено многоцентровое рандомизированное параллельное исследование с активным контролем фазы II с открытым дизайном для изучения переносимости, эффективности и побочных эффектов длительного лечения LY-2140023. [21] Пациенты, получавшие LY-2140023, сравнивались с пациентами, получавшими другие антипсихотические препараты, включая оланзапин, рисперидон и арипипразол , в течение 24-недельной фазы лечения и необязательной 28-недельной фазы расширения. Исследователи обнаружили, что в течение первых 6–8 недель лечения улучшение по шкале PANSS не различалось между группами. В более поздние временные точки было обнаружено, что группы, получавшие антипсихотические препараты, показали значительно большее улучшение, чем группа LY-2140023.

Переносимость и побочные эффекты

LY-2140023 в целом признан безопасным и переносимым. Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие при лечении, о которых сообщалось при использовании препарата, включают бессонницу, тошноту, головную боль, сонливость, лабильность аффекта и повышение креатинфосфокиназы крови. [2] Никаких клинически значимых изменений в показателях жизнедеятельности или ухудшения экстрапирамидных симптомов не было зарегистрировано в связи с использованием LY-2140023 во время начального клинического испытания II фазы. [2] [12] Однако второе многоцентровое исследование сообщило о четырех пациентах, испытывающих судороги, что предполагает потенциальный повышенный риск судорог во время лечения. Долгосрочное исследование показало, что не было статистически значимой разницы во времени до прекращения использования из-за отсутствия переносимости между пациентами, принимающими LY-2140023 и другие антипсихотические препараты. [21]

Небольшая потеря веса также была связана с LY-2140023. У пациентов, получавших 40 мг два раза в день, наблюдалось снижение веса на 0,51 кг после 4 недель лечения. [2]

Eli Lilly останавливает разработку фазы III

В августе 2012 года Eli Lilly and Company объявили о своем решении прекратить текущие клинические исследования LY-2140023 в качестве лечения шизофрении после того, как их исследование фазы II не достигло своей первичной конечной точки. [22] Компания завершила фазу II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно-контролируемое, с параллельным назначением групп, с диапазоном доз, стационарное, многоцентровое клиническое исследование. [23] Пациенты были рандомизированы для получения 5, 20, 40 или 80 мг LY-2140023, плацебо или оланзапина в течение 28 дней. Результаты клинического исследования показали, что ни LY-2140023, ни оланзапин не были значительно более эффективными, чем плацебо, что было определено с помощью общих баллов PANSS. Post hoc анализы показали только тенденцию к улучшению с LY-2140023, в то время как оланзапин был связан со значительным улучшением общего общего балла PANSS. О решении прекратить разработку Ян Лундберг, доктор философии и президент Lilly Research Laboratories, сказал: «Я разочарован тем, что эти результаты означают для пациентов с шизофренией, которые все еще ищут варианты лечения этой ужасной болезни». [22]

Лицензии Denovo Biopharma LY-2140023

В 2015 году Denovo Biopharma предоставила эксклюзивную лицензию на LY-2140023 для дальнейшей разработки, определив «значимую подгруппу пациентов, у которых наблюдалось значительное улучшение результатов». Согласно лицензионному соглашению, Denovo получает все права на разработку, производство и коммерциализацию помаглуметада по всему миру, включая передачу всех прав интеллектуальной собственности и других прав, данных и информации. Lilly имеет возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического испытания на заранее определенных, но нераскрытых финансовых условиях. [24]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijk Rorick-Kehn LM, Johnson BG, Burkey JL, Wright RA, Calligaro DO, Marek GJ, et al. (апрель 2007 г.). «Фармакологические и фармакокинетические свойства структурно нового, мощного и селективного метаботропного агониста рецептора глутамата 2/3: in vitro характеристика агониста (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]-гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (LY404039)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 308– 317. doi :10.1124/jpet.106.110809. PMID  17204749. S2CID  23666836.
  2. ^ abcdefghij Патил СТ, Чжан Л, Мартеньи Ф, Лоу SL, Джексон КА, Андреев БВ и др. (сентябрь 2007 г.). «Активация рецепторов mGlu2/3 как новый подход к лечению шизофрении: рандомизированное клиническое исследование фазы 2». Nature Medicine . 13 (9): 1102– 1107. doi :10.1038/nm1632. PMID  17767166. S2CID  6417333.
  3. ^ Lebois EP (2008). «Ни типичный, ни атипичный: LY404039 обеспечивает доказательство концепции, что селективное нацеливание на рецепторы mGluR2/3 является допустимым механизмом для получения антипсихотической эффективности». Current Topics in Medicinal Chemistry . 8 (16): 1480– 1481. doi :10.2174/156802608786264209. PMID  19006848.
  4. ^ Fraley ME (сентябрь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2 для лечения шизофрении». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 19 (9): 1259– 1275. doi :10.1517/13543770903045009. PMID  19552508. S2CID  23242384.
  5. ^ Третий удар: Неверные данные похоронили препарат Eli Lilly для лечения шизофрении на поздней стадии
  6. ^ – Лечение шизофрении
  7. ^ Stauffer VL, Millen BA, Andersen S, Kinon BJ, Lagrandeur L, Lindenmayer JP, Gomez JC (ноябрь 2013 г.). «Pomaglumetad methionil: no significant difference as an adjunctive treatment for patients with significant negative symptoms of schizophrenia comparison to placebo» (Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения для пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо). Schizophrenia Research . 150 ( 2–3 ): 434–441 . doi :10.1016/j.schres.2013.08.020. PMID  24035403. S2CID  27953077.
  8. ^ Филиппидис, Алекс (3 марта 2015 г.). «Denovo Licenses Failed Schizophrenia Candidate from Lilly». Genetic Engineering & Biotechnology News (Paper, vol 35, i 7, pg 12) . Получено 10 июня 2016 г. У Lilly есть возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического испытания.
  9. ^ MRC (Medical Research Council), Рецепторы глутамата: структуры и функции. Архивировано 13 января 2010 г. в Wayback Machine , University of Bristol Centre for Synaptic Plasticity (2003). Получено 20 января 2008 г.
  10. ^ Seeman P, Guan HC (октябрь 2009 г.). «Агонист глутамата LY404,039 для лечения шизофрении имеет сродство к рецептору дофамина D2(High)» (PDF) . Synapse . 63 (10): 935– 939. doi :10.1002/syn.20704. PMID  19588471. S2CID  41517815. Архивировано из оригинала (PDF) 2011-10-16 . Получено 2011-12-20 .
  11. ^ abcde Mezler M, Geneste H, Gault L, Marek GJ (июль 2010 г.). "LY-2140023, пролекарство агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II LY-404039 для потенциального лечения шизофрении". Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (7): 833– 845. PMID  20571979.
  12. ^ abcdefg Kinon BJ, Gómez JC (март 2013 г.). «Клиническая разработка помаглуметада метионила: недофаминергическое лечение шизофрении». Neuropharmacology . 66 : 82– 86. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.06.002. PMID  22722029. S2CID  10458120.
  13. ^ Seeman P (март 2013 г.). «Агонист рецепторов глутамата и дофамина D2, LY404039». Neuropharmacology . 66 : 87– 88. doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.07.001. PMID  22884896. S2CID  35366701.
  14. ^ abcdef Monn JA, Massey SM, Valli MJ, Henry SS, Stephenson GA, Bures M и др. (январь 2007 г.). «Синтез и метаботропная активность рецептора глутамата S-окисленных вариантов (-)-4-амино-2-тиабицикло-[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилата: идентификация мощных, селективных и перорально биодоступных агонистов для рецепторов mGlu2/3». Журнал медицинской химии . 50 (2): 233– 240. doi :10.1021/jm060917u. PMID  17228865.
  15. ^ Rorick-Kehn LM, Johnson BG, Knitowski KM, Salhoff CR, Witkin JM, Perry KW и др. (июль 2007 г.). «In vivo фармакологическая характеристика структурно нового, сильнодействующего, селективного агониста рецептора mGlu2/3 LY404039 в животных моделях психических расстройств». Психофармакология . 193 (1): 121– 136. doi :10.1007/s00213-007-0758-3. PMID  17384937. S2CID  11519022.
  16. ^ ab McKinzie DL (март 2011 г.). «Тезисы 13-го Международного конгресса по исследованию шизофрении (ICOSR). 2–6 апреля 2011 г. Колорадо-Спрингс, Колорадо, США». Schizophrenia Bulletin . 37 (Suppl 1): 1– 342. doi :10.1093/schbul/sbq173. PMC 3044641 . PMID  21355132. 
  17. ^ Норман П. (24 апреля 2008 г.). «Медицинская химия в восточной Англии — 19-й симпозиум, Хэтфилд, Великобритания». Отчет о встрече IDDB .
  18. ^ Eli Lilly and Company - Lilly объявляет о неубедительных результатах исследования II фазы mGlu2/3 на Международном конгрессе по исследованию шизофрении, Eli Lilly, 29 марта 2009 г.
  19. ^ Казолини П., Зуэна А.Р., Чинкве С., Маттеуччи П., Алема Г.С., Джакоми А., Чиоди В., Адриани В., Карпинелли Г., Санторо Ф., Аллева Э. (январь 2005 г.). «Открытие LY2140023, пептидного пролекарства агониста рецептора mGlu2/3 LY404039». Нейрофармакология . 49 : 258–259 . doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.013. S2CID  208785000.
  20. ^ Stauffer VL, Millen BA, Andersen S, Kinon BJ, Lagrandeur L, Lindenmayer JP, Gomez JC (ноябрь 2013 г.). «Pomaglumetad methionil: no significant difference as an adjunctive treatment for patients with significant negative symptoms of schizophrenia comparison to placebo» (Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения для пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо). Schizophrenia Research . 150 ( 2–3 ): 434–441 . doi :10.1016/j.schres.2013.08.020. PMID  24035403. S2CID  27953077.
  21. ^ abc Adams DH, Kinon BJ, Baygani S, Millen BA, Velona I, Kollack-Walker S, Walling DP (май 2013 г.). «Долгосрочное, фаза 2, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование безопасности помаглуметада метионила (LY2140023 моногидрата) по сравнению с атипичным антипсихотическим стандартом лечения у пациентов с шизофренией». BMC Psychiatry . 13 (1): 143. doi : 10.1186/1471-244X-13-143 . PMC 3666887 . PMID  23694720. 
  22. ^ ab Eli Lilly and Company - Lilly прекращает разработку фазы III препарата Помаглуметад Метионил для лечения шизофрении на основе результатов эффективности, Eli Lilly, 29 августа 2012 г.
  23. ^ NCT00520923: Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS.GOV -NCT00520923: Исследование для пациентов с шизофренией. Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS.GOV 2007, Stauffer et al., ClinicalTrials.gov
  24. ^ Филиппидис, Алекс (3 марта 2015 г.). «Denovo Licenses Failed Schizophrenia Candidate from Lilly». Genetic Engineering & Biotechnology News (Paper, vol 35, i 7, pg 12) . Получено 10 июня 2016 г. У Lilly есть возможность повторно приобрести помаглуметад после успешного клинического испытания.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pomaglumetad&oldid=1252145903"