индукция LTP

Индукция зависимой от рецептора NMDA долговременной потенциации (LTP) в химических синапсах в мозге происходит посредством довольно простого механизма. ^{[1] [2]} Существенное и быстрое повышение концентрации ионов кальция внутри постсинаптической клетки (или, точнее, внутри дендритного шипика ) — это, скорее всего, все, что требуется для индукции LTP. Но механизм доставки кальция в постсинаптическую клетку при индукции LTP более сложен.

Рецептор AMPA (AMPAR) — это двигатель, который управляет возбуждающими постсинаптическими потенциалами (EPSP). Хотя некоторые формы AMPAR могут проводить кальций, большинство AMPAR, обнаруженных в неокортексе, этого не делают. AMPAR, связывая две молекулы глутамата , претерпевает конформационное изменение, которое напоминает открытие раковины моллюска. Это конформационное изменение открывает ионный канал в структуре белка AMPAR, который позволяет ионам натрия поступать в клетку, а ионам калия — выходить (т. е. это смешанный катионопроводящий канал). Проницаемости канала AMPAR для Na ⁺ и K ⁺ примерно равны, поэтому, когда этот канал открыт, результирующее изменение мембранного потенциала стремится к нулю (немного больше, чем на полпути между равновесными потенциалами E _K и E _Na ). Эта точка равновесия достигается при значении около 0 мВ (т. е. потенциал реверсии тока EPSP составляет примерно 0 мВ). Однако постсинаптический мембранный потенциал не изменится более чем на несколько милливольт от потенциала покоя при единичном пресинаптическом высвобождении глутамата, поскольку открывается не так много каналов AMPAR. Время жизни глутамата в синаптической щели слишком коротко, чтобы обеспечить более чем кратковременное открытие канала AMPAR, что вызывает лишь небольшую деполяризацию . Открытый канал AMPAR часто считается непроницаемым для кальция, но это лишь приближение, поскольку AMPAR с определенным составом субъединиц пропускают кальций, хотя и на других уровнях и с другой частотой, чем NMDAR.

Исторически наиболее широко используемым экспериментальным способом индукции LTP было осуществление тетанической стимуляции пресинаптического аксона синапса или группы синапсов. Частота этого тетануса обычно составляет 100 Гц, а продолжительность — 1 с. Одиночный AMPAR-опосредованный ВПСП имеет время нарастания до пика приблизительно 2–5 мс и продолжительность приблизительно 30 мс. Если синапс стимулируется с частотой 100 Гц, пресинаптический нейрон будет пытаться высвободить глутамат каждые 10 мс. ВПСП, происходящий всего через 10 мс после предыдущего ВПСП, прибудет в то время, когда этот предыдущий ВПСП будет иметь свою пиковую амплитуду. Таким образом, во время серии стимулов частотой 100 Гц каждый ВПСП будет добавляться к деполяризации мембраны, вызванной предыдущими ВПСП. Эта синаптическая суммация направляет мембранный потенциал к значениям, которые не могут быть достигнуты с помощью одиночных синаптических стимулов. По мере суммирования ВПСП они будут превышать порог спайка.

Рецептор NMDA (NMDAR) в состоянии покоя или близком к покою мембранном потенциале не вносит существенного тока в EPSP. После пресинаптического высвобождения глутамата, который связывается с AMPAR и открывает его, NMDAR также связывает этот глутамат и открывает его. Однако ток не течет через ионный канал NMDAR, поскольку он мгновенно блокируется ионом магния (Mg2 ⁺ ), который связывается с сайтом «внутри» открытой поры канала NMDAR. Магний имеет доступ к этому сайту связывания только тогда, когда канал NMDAR открывается связыванием глутамата, так называемый блок открытого канала .

Что делает эту магниевую блокаду канала NMDAR особенно значимой с точки зрения индукции LTP, так это то, что блок зависит от мембранного напряжения. Основа этой зависимости от напряжения относительно проста. Канал NMDAR является трансмембранным белком ; то есть он охватывает клеточную мембрану. Как таковой, он также охватывает электрическое поле, создаваемое мембранным потенциалом. Место связывания магния в канале NMDAR физически расположено в этом электрическом поле. Ионы магния, несущие двойной положительный заряд, могут подвергаться воздействию поля. Когда клетка гиперполяризована, магний стабилизируется внутри канала (то есть два положительных заряда на ионе магния притягиваются к отрицательному полюсу электрического поля, который указывает внутрь клетки). Когда клетка деполяризуется, воздействие поля на ион магния ослабевает, и время пребывания ионов магния в канале уменьшается. Таким образом, кинетика реакции связывания между магнием и каналом NMDAR такова, что магний периодически отсоединяется и покидает канал, только чтобы быть замененным другим ионом магния. В течение (очень короткого) времени, когда магний отсутствует в открытом канале, другие ионы (такие как натрий и кальций) могут проходить через канал. Однако, когда клетка более гиперполяризована, связанное состояние магния стабилизируется, и он покидает канал реже и на более короткий период времени (в среднем). Когда клетка менее гиперполяризована, магний покидает канал чаще и остается вдали от него дольше (в среднем). Следовательно, магниевая блокада открытого канала NMDAR зависит от мембранного напряжения.

В то время как сам канал NMDAR показывает небольшую или никакую зависимость от напряжения (его открытая кривая I/V канала более или менее линейна), зависимость напряжения от магниевого блока эффективно, хотя и косвенно, придает зависимость от напряжения этому каналу. Таким образом, по сути, канал NMDAR является как лиганд-управляемым , так и потенциал-управляемым каналом одновременно. ^[3] Этот факт имеет решающее значение для функции NMDAR как детектора совпадений Хебба . Строго говоря, входящий катионный ток (натрий или кальций) через открытый незаблокированный NMDAR действительно уменьшается при деполяризации (из-за уменьшения электрохимической «движущей силы»), но зависящее от напряжения разблокирование, по-видимому, перевешивает это уменьшение движущей силы, поэтому приток кальция в шипик, вызванный парой соответствующим образом синхронизированных пре- и постсинаптических спайков, значительно превышает сумму притоков, обусловленных только отдельными спайками. Этот дополнительный или «нелинейный» вход кальция запускает изменение силы.