Рецептор лютеинизирующего гормона/хориогонадотропина

Трансмембранный рецептор обнаружен у людей
LHCGR
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыLHCGR , HHG, LCGR, LGR2, LH/CG-R, LH/CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, рецептор лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина
Внешние идентификаторыОМИМ : 152790; МГИ : 96783; гомологен : 37276; GeneCards : LHCGR; OMA :LHCGR — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

3973

16867

Ансамбль

ENSG00000138039

ENSMUSG00000024107

UniProt

P22888

Р30730

РефСек (мРНК)

NM_000233

NM_013582
NM_001364898

RefSeq (белок)

NP_000224

NP_038610
NP_001351827

Местоположение (UCSC)Хр 2: 48.69 – 48.76 МбХр 17: 89.02 – 89.1 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина ( LHCGR ), также лютропин/хорионический гонадотропиновый рецептор ( LCGR ) или лютеинизирующий гормональный рецептор ( LHR ), является трансмембранным рецептором, который в основном находится в яичниках и яичках , но также во многих внегонадных органах, таких как матка и грудь . Рецептор взаимодействует как с лютеинизирующим гормоном ( LH ), так и с хорионическим гонадотропином (например, с hCG у людей) и представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком ( GPCR ). Его активация необходима для гормонального функционирования во время воспроизводства.

ген LHCGR

Ген LHCGR находится на хромосоме 2 p21 у людей, близко к гену рецептора FSH . Он состоит из 70 kbp (против 54 kbp для FSHR). [5] Ген похож на ген рецептора FSH и рецептора TSH.

Структура рецептора

LHCGR состоит из 674 аминокислот и имеет молекулярную массу около 85–95 кДа в зависимости от степени гликозилирования. [6]

Как и другие GPCR, рецептор LHCG обладает семью доменами, охватывающими мембрану, или трансмембранными спиралями . [7] Внеклеточный домен рецептора сильно гликозилирован . Эти трансмембранные домены содержат два высококонсервативных остатка цистеина , которые создают дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Трансмембранная часть высоко гомологична другим членам семейства родопсинов GPCR. [8] C-концевой домен внутриклеточный и короткий, богат остатками серина и треонина для возможного фосфорилирования .

Связывание лиганда и передача сигнала

При связывании ЛГ с внешней частью мембранного рецептора происходит трансдукция сигнала . Этот процесс приводит к активации гетеротримерного G-белка . Связывание ЛГ с рецептором изменяет его конформацию . Активированный рецептор способствует связыванию ГТФ с G-белком и его последующей активации. После связывания ГТФ гетеротример G-белка отсоединяется от рецептора и разбирается. Альфа-субъединица Gs связывает аденилатциклазу и активирует систему цАМФ . [9]

Считается, что молекула рецептора существует в конформационном равновесии между активным и неактивным состояниями. Связывание ЛГ (или ХГ) с рецептором смещает равновесие в сторону активной формы рецептора. Для того, чтобы клетка отреагировала на ЛГ, необходимо активировать лишь небольшой процент (≈1%) рецепторных участков.

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются каскадом сигналов, вызванных активацией G-белка Gs рецептором LHCG. Активированный Gs связывается с ферментом аденилатциклазой, и это приводит к образованию циклического АМФ (цАМФ). Циклиновые АМФ-зависимые протеинкиназы присутствуют в виде тетрамеров с двумя регуляторными субъединицами и двумя каталитическими субъединицами. При связывании цАМФ с регуляторными субъединицами каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, что приводит к физиологическому действию. Циклический АМФ расщепляется фосфодиэстеразой и высвобождает 5'АМФ. Одной из целей протеинкиназы А является белок, связывающий элемент ответа циклического АМФ, CREB , который связывает ДНК в ядре клетки посредством прямых взаимодействий со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа циклического АМФ (CRE); этот процесс приводит к активации или инактивации транскрипции гена . [5]

Сигнал усиливается за счет участия цАМФ и последующего фосфорилирования. Процесс модифицируется простагландинами . Другие участвующие клеточные регуляторы — это внутриклеточная концентрация кальция, регулируемая активацией фосфолипазы С , оксид азота и другие факторы роста.

Существуют и другие пути передачи сигналов для LHCGR. [6]

Действие

Лютеинизирующий гормон повышает активность фермента, расщепляющего боковую цепь холестерина в чувствительных тканях, что является первым этапом стероидогенеза у человека.

Основная функция рецептора LHCG — регуляция стероидогенеза . Это достигается путем повышения внутриклеточных уровней фермента, расщепляющего боковую цепь холестерина , члена семейства цитохромов P450 . Это приводит к увеличению превращения холестерина в предшественников андрогенов, необходимых для производства многих стероидных гормонов, включая тестостерон и эстрогены. [10]

Яичник

В яичнике рецептор LHCG необходим для созревания фолликулов и овуляции, а также для лютеиновой функции. Его экспрессия требует соответствующей гормональной стимуляции ФСГ и эстрадиолом . LHCGR присутствует на гранулезных клетках , тека- клетках, лютеиновых клетках и интерстициальных клетках [6] . LCGR повторно стимулируется повышением уровня хорионических гонадотропинов в случае развития беременности . В свою очередь, лютеиновая функция продлевается, а эндокринная среда поддерживает зарождающуюся беременность.

Яичко

У мужчин LHCGR был обнаружен в клетках Лейдига , которые играют решающую роль в выработке тестостерона и поддерживают сперматогенез .

Нормальное функционирование LHCGR имеет решающее значение для развития плода мужского пола, поскольку клетки Лейдига плода вырабатывают андростендион, который преобразуется в клетки Сертоли плода в тестостерон, вызывая маскулинизацию.

Внегонадный

LHCGR были обнаружены во многих типах экстрагонадных тканей, и физиологическая роль некоторых из них осталась в значительной степени неизученной. Таким образом, рецепторы были обнаружены в матке , сперме , семенных пузырьках , простате , коже , груди , надпочечниках , щитовидной железе , нервной сетчатке , нейроэндокринных клетках и (крысином) мозге . [6]

Регуляция рецепторов

Структура из семи трансмембранных α-спиралей рецептора, связанного с G-белком, такого как LHCGR

Повышение регуляции

Повышение регуляции относится к увеличению количества рецепторных участков на мембране. Эстроген и ФСГ повышают регуляцию участков LHCGR при подготовке к овуляции . После овуляции лютеинизированный яичник сохраняет LHCGR, которые позволяют активироваться в случае имплантации. Повышение регуляции у мужчин требует транскрипции генов для синтеза рецепторов ЛГ в цитоплазме клетки. Некоторые причины, по которым пониженная регуляция рецепторов ЛГ не повышается, включают: отсутствие транскрипции генов, отсутствие преобразования РНК в белок и отсутствие целевых поставок на клеточную мембрану из Гольджи.

Десенсибилизация

LHCGR становятся десенсибилизированными при воздействии LH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этой понижающей регуляции является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами . Этот процесс отсоединяет белок Gs от LHCGR.

Понижение регуляции

Подавление регуляции относится к уменьшению числа молекул рецепторов. Обычно это является результатом эндоцитоза рецепторов . В этом процессе связанный комплекс LCGR-гормон связывает аррестин и концентрируется в ямках, покрытых клатрином . Ямки, покрытые клатрином, рекрутируют динамин и отщепляются от поверхности клетки, становясь везикулами, покрытыми клатрином . Везикулы, покрытые клатрином, перерабатываются в эндосомы , некоторые из которых возвращаются на поверхность клетки, а другие направляются в лизосомы . Рецепторы, нацеленные на лизосомы, деградируют. Использование агонистов длительного действия будет снижать популяцию рецепторов, способствуя их эндоцитозу.

Модуляторы

Антитела к LHCGR могут влиять на активность LHCGR.

Антагонисты и агонисты LHCGR

В 2019 году было сообщено об открытии мощных и селективных антагонистов рецептора лютеинизирующего гормона (BAY-298 и BAY-899), которые были способны снижать уровень половых гормонов in vivo . [11] Последний соответствует критериям качества для «Пожертвованного химического зонда», как определено Консорциумом структурной геномики . [12]

Серия соединений на основе тиенопир(ими)идина [13], приводящая к оптимизированному Org 43553, была описана как первые агонисты рецепторов лютеинизирующего гормона. [14] [15]

Аномалии LHCGR

Мутации потери функции у женщин могут привести к бесплодию . У 46 XY индивидуумов тяжелая инактивация может вызвать мужской псевдогермафродитизм , поскольку фетальные клетки Лейдига во время могут не реагировать и, таким образом, мешать маскулинизации. [16] Менее тяжелая инактивация может привести к гипоспадии или микропенису . [6]

История

Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за открытие системы G-белка.

Взаимодействия

Было показано, что рецептор лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина взаимодействует с GIPC1 . [17]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000138039 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024107 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология». Endocrine Reviews . 18 (6): 739–773 . doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID  9408742.
  6. ^ abcde Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор лютропина/хорионгонадотропина, перспектива 2002 г.». Endocrine Reviews . 23 (2): 141– 174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID  11943741.
  7. ^ Dufau ML (1998). «Рецептор лютеинизирующего гормона». Annual Review of Physiology . 60 : 461–496 . doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.461. PMID  9558473.
  8. ^ Jiang X, Dias JA, He X (январь 2014). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание сигнализации». Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424– 451. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID  24001578.
  9. ^ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji TH (апрель 1998 г.). «Ген, взаимодействие, генерация сигнала, расхождение сигнала и трансдукция сигнала рецептора LH/CG». Международный журнал гинекологии и акушерства . 60 (Приложение 1): S9-20. doi :10.1016/S0020-7292(98)80001-5. PMID  9833610. S2CID  4798893.
  10. ^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Sorrell S, Bator JM, Neubauer JF и др. (декабрь 1979 г.). «Биосинтез андрогенов в клетках Лейдига после десенсибилизации яичек рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона и хорионическим гонадотропином человека». Эндокринология . 105 (6): 1314– 1321. doi :10.1210/endo-105-6-1314. PMID  227658.
  11. ^ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, Walter A, Nubbemeyer R, Heldmann D и др. (Ноябрь 2019 г.). «Открытие BAY-298 и BAY-899: основанные на тетрагидро-1,6-нафтиридине, мощные и селективные антагонисты рецептора лютеинизирующего гормона, которые снижают уровень половых гормонов in vivo». Журнал медицинской химии . 62 (22): 10321– 10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID  31670515. S2CID  204967109.
  12. ^ "Пожертвованные химические зонды". thesgc.org . Получено 31 июля 2023 г. .
  13. ^ ван Стратен, Северная Каролина, Скунус-Герритсма Г.Г., ван Сомерен Р.Г., Драайер Дж., Аданг А.Е., Тиммерс СМ и др. (октябрь 2002 г.). «Первые перорально активные низкомолекулярные агонисты рецептора ЛГ: тиенопир(им)идины с терапевтическим потенциалом для индукции овуляции». ХимБиоХим . 3 (10): 1023–1026 . doi :10.1002/1439-7633(20021004)3:10<1023::AID-CBIC1023>3.0.CO;2-9. PMID  12362369. S2CID  8732411.
  14. ^ Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, Timmers CM, Wiegerinck PH, Ijzerman AP (февраль 2008 г.). «[3H]Org 43553, первый низкомолекулярный агонистический и аллостерический радиолиганд для рецептора лютеинизирующего гормона человека». Молекулярная фармакология . 73 (2): 518– 524. doi : 10.1124/mol.107.039875. hdl : 1887/3209412 . PMID  17989351. S2CID  34584880.
  15. ^ ван де Лагемаат Р., Тиммерс С.М., Келдер Дж., ван Коппен С., Моссельман С., Ханссен Р.Г. (март 2009 г.). «Индукция овуляции мощным, перорально активным, низкомолекулярным агонистом (Org 43553) рецептора лютеинизирующего гормона». Репродукция человека . 24 (3): 640–648 . doi : 10.1093/humrep/den412 . ПМИД  19088107.
  16. ^ Wu SM, Chan WY (1999). «Мужской псевдогермафродитизм из-за инактивирующих мутаций рецептора лютеинизирующего гормона». Архив медицинских исследований . 30 (6): 495–500 . doi : 10.1016/S0188-4409(99)00074-0 . PMID  10714363.
  17. ^ Hirakawa T, Galet C, Kishi M, Ascoli M (декабрь 2003 г.). «GIPC связывается с рецептором человеческого лютропина (hLHR) через необычный мотив связывания домена PDZ и регулирует сортировку интернализованного человеческого хориогонадотропина и плотность клеточной поверхности hLHR». Журнал биологической химии . 278 (49): 49348– 49357. doi : 10.1074/jbc.M306557200 . PMID  14507927.

Дальнейшее чтение

  • Ji TH, Ryu KS, Gilchrist R, Ji I (1997). «Взаимодействие, генерация сигнала, расхождение сигнала и передача сигнала LH/CG и рецептора». Recent Progress in Hormone Research . 52 : 431–53 , обсуждение 454. PMID  9238862.
  • Dufau ML (1998). «Рецептор лютеинизирующего гормона». Annual Review of Physiology . 60 : 461– 496. doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.461. PMID  9558473.
  • Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор лютропина/хорионгонадотропина, перспектива 2002 г.». Endocrine Reviews . 23 (2): 141– 174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID  11943741.
  • Amsterdam A, Hanoch T, Dantes A, Tajima K, Strauss JF, Seger R (февраль 2002 г.). «Механизмы десенсибилизации гонадотропина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 ( 1– 2): 69– 74. doi :10.1016/S0303-7207(01)00701-8. PMID  11988313. S2CID  23625847.
  • Fanelli F, Puett D (август 2002 г.). «Структурные аспекты рецептора лютеинизирующего гормона: информация из молекулярного моделирования и мутагенеза». Endocrine . 18 (3): 285– 293. doi :10.1385/ENDO:18:3:285. PMID  12450321. S2CID  24739956.
  • Latronico AC, Segaloff DL (январь 2007 г.). «Понимание, полученное от L457(3.43)R, активирующего мутанта человеческого лютропинового рецептора». Молекулярная и клеточная эндокринология . 260– 262: 287– 293. doi : 10.1016/j.mce.2005.11.053. PMC  1785107. PMID  17055147 .
  • Nagayama Y, Russo D, Wadsworth HL, Chazenbalk GD, Rapoport B (август 1991 г.). «Одиннадцать аминокислот (Lys-201 до Lys-211) и 9 аминокислот (Gly-222 до Leu-230) в рецепторе тиреотропина человека участвуют в связывании лиганда». Журнал биологической химии . 266 (23): 14926– 14930. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98566-2 . PMID  1651314.
  • Jia XC, Oikawa M, Bo M, Tanaka T, Ny T, Boime I и др. (июнь 1991 г.). «Экспрессия рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ) человека: взаимодействие с ЛГ и хорионическим гонадотропином человека, но не лошадей, крыс и овец». Молекулярная эндокринология . 5 (6): 759– 768. doi : 10.1210/mend-5-6-759 . PMID  1922095.
  • Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Miyamoto K, Hasegawa Y, Ibuki Y и др. (ноябрь 1990 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК человеческого рецептора ЛГ/ХГЧ». Biochemical and Biophysical Research Communications . 172 (3): 1049– 1054. doi :10.1016/0006-291X(90)91552-4. PMID  2244890.
  • Руссо-Мерк МФ, Мисрахи М, Атгер М, Лусфельт Х, Милгром Э, Бергер Р (1991). «Локализация гена рецептора лютеинизирующего гормона/хорионгонадотропина человека (LHCGR) на хромосоме 2p21». Цитогенетика и клеточная генетика . 54 ( 1– 2): 77– 79. doi :10.1159/000132962. PMID  2249480.
  • Xie YB, Wang H, Segaloff DL (декабрь 1990 г.). «Внеклеточный домен рецептора лютропина/хорионгонадотропина, экспрессируемый в трансфицированных клетках, связывает хорионогонадотропин с высокой аффинностью». Журнал биологической химии . 265 (35): 21411– 21414. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45750-X . PMID  2254302.
  • Frazier AL, Robbins LS, Stork PJ, Sprengel R, Segaloff DL, Cone RD (август 1990 г.). «Выделение кДНК рецепторов ТТГ и ЛГ/ХГ из щитовидной железы человека: регуляция тканеспецифическим сплайсингом». Молекулярная эндокринология . 4 (8): 1264–1276 . doi : 10.1210/mend-4-8-1264 . hdl : 21.11116/0000-0000-7844-D . PMID  2293030.
  • Keutmann HT, Charlesworth MC, Mason KA, Ostrea T, Johnson L, Ryan RJ (апрель 1987 г.). «Рецептор-связывающая область в субъединице бета хориогонадотропина/лютропина человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (7): 2038–2042 . Bibcode : 1987PNAS...84.2038K. doi : 10.1073/pnas.84.7.2038 . PMC  304579. PMID  3470775 .
  • Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H и др. (декабрь 1995 г.). «Структурные предсказания для области связывания лиганда рецепторов гликопротеиновых гормонов и природа взаимодействий гормонов с рецепторами». Structure . 3 (12): 1341– 1353. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00272-6 . PMID  8747461.
  • Atger M, Misrahi M, Sar S, Le Flem L, Dessen P, Milgrom E (июнь 1995 г.). «Структура гена рецептора человеческого лютеинизирующего гормона-хорионгонадотропина: необычный промотор и 5'-некодирующие области». Молекулярная и клеточная эндокринология . 111 (2): 113– 123. doi :10.1016/0303-7207(95)03557-N. PMID  7556872. S2CID  25479294.
  • Latronico AC, Anasti J, Arnhold IJ, Mendonça BB, Domenice S, Albano MC и др. (август 1995 г.). «Новая мутация гена рецептора лютеинизирующего гормона, вызывающая преждевременное половое созревание у мужчин, независимое от гонадотропина». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (8): 2490– 2494. doi :10.1210/jcem.80.8.7629248. PMID  7629248.
  • Shenker A, Laue L, Kosugi S, Merendino JJ, Minegishi T, Cutler GB (октябрь 1993 г.). «Конститутивно активирующая мутация рецептора лютеинизирующего гормона при семейном преждевременном половом созревании у мужчин». Nature . 365 (6447): 652– 654. Bibcode :1993Natur.365..652S. doi :10.1038/365652a0. PMID  7692306. S2CID  4307732.
  • Yano K, Saji M, Hidaka A, Moriya N, Okuno A, Kohn LD и др. (апрель 1995 г.). «Новая конститутивно активирующая точечная мутация в гене рецептора лютеинизирующего гормона/хорионгонадотропина в случаях преждевременного полового созревания, ограниченного мужчинами». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (4): 1162– 1168. doi :10.1210/jcem.80.4.7714085. PMID  7714085.
  • Kremer H, Kraaij R, Toledo SP, Post M, Fridman JB, Hayashida CY и др. (февраль 1995 г.). «Мужской псевдогермафродитизм, вызванный гомозиготной миссенс-мутацией гена рецептора лютеинизирующего гормона». Nature Genetics . 9 (2): 160– 164. doi :10.1038/ng0295-160. hdl : 2066/20602 . PMID  7719343. S2CID  8678536.
  • Kosugi S, Van Dop C, Geffner ME, Rabl W, Carel JC, Chaussain JL и др. (февраль 1995 г.). «Характеристика гетерогенных мутаций, вызывающих конститутивную активацию рецептора лютеинизирующего гормона при семейном преждевременном половом созревании у мужчин». Human Molecular Genetics . 4 (2): 183– 188. doi :10.1093/hmg/4.2.183. PMID  7757065.
  • Kremer H, Mariman E, Otten BJ, Moll GW, Stoelinga GB, Wit JM и др. (ноябрь 1993 г.). «Косегрегация миссенс-мутаций гена рецептора лютеинизирующего гормона с семейным преждевременным половым созреванием, ограниченным мужчинами». Human Molecular Genetics . 2 (11): 1779– 1783. doi :10.1093/hmg/2.11.1779. PMID  8281137.
  • "Гликопротеиновые гормональные рецепторы: ЛГ". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2021-01-18 . Получено 2006-07-20 .
  • GRIS: Информационная система рецепторов гликопротеиновых гормонов
  • LH-hCG+Receptors в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Лютеинизирующий_гормон/рецептор_хорионического_гонадотропина&oldid=1239077206"