Кининоген
Класс белков

Кининогены являются белками-предшественниками кининов , биологически активных полипептидов, участвующих в свертывании крови , вазодилатации , сокращении гладких мышц , регуляции воспаления , а также регуляции сердечно-сосудистой и почечной систем.

Типы кининогена

Существует два основных типа кининогена (КНГ): высокомолекулярный кининоген и низкомолекулярный кининоген , а третий тип – Т-кининоген – обнаружен только у крыс, но не у людей.

Кининоген с высокой молекулярной массой

Высокомолекулярный кининоген (HK) — неферментативный кофактор , участвующий в системе кинин-калликреин , которая играет роль в свертывании крови, регуляции артериального давления и воспалении. Он синтезируется в эндотелиальных клетках и производится в основном печенью. Он также является белком-предшественником брадикинина.

Структура белка брадикинина. Брадикинин — это полипептид длиной в девять аминокислот, полученный путем расщепления высокомолекулярного кининогена в D4. Он действует как медиатор воспаления.

Низкомолекулярный кининоген

Низкомолекулярный кининоген (ЛК) в основном является белком-предшественником каллидина . ЛК, однако, не принимает активного участия в свертывании крови, но его побочные продукты могут быть позднее преобразованы и введены в путь коагуляции.

Т-кининоген

T-кининоген (TK) обнаружен только у крыс и является белком, функция которого все еще изучается. Считается, что TK является биологическим индикатором старения у крыс, [1] который можно измерить по уровню продукции эндотелиальных клеток в процессе старения. [2]

Структура

HK состоит из 644 аминокислотных остатков, которые разделены на шесть различных доменов. [3] Домены 1, 2 и 3 называются «тяжелой цепью», а домены 2 и 3 обладают активностью цистеиновой протеазы . [4] Домены 5 и 6 называются «легкой цепью», оба из которых связывают определенные молекулы: домен 5 связывает гепарин и цинк и селективно связывается с анионными поверхностями, в то время как домен 6 связывает прекалликреин , предшественник протеазы плазменного калликреина. [5] Домен 4 соединяет тяжелую цепь и легкую цепь вместе, и его расщепление в этом месте высвобождает брадикинин. [6]

LK состоит из 427 аминокислотных остатков, которые также можно разделить на «тяжелую цепь» и «легкую цепь». [7]

Т-кининоген состоит из 430 аминокислотных остатков. [8]

HK и LK создаются путем альтернативного сплайсинга одного и того же гена кининогена (KNG), который у людей расположен на хромосоме 3q27. [9] Кининогены связаны с цистатинами через их схожие гликозилированные области. [10]

Функция

Кининоген с высокой молекулярной массой

В системе контактной активации (CAS), также известной как внутренний путь, связывание HK, фактора XII (FXII) и прекалликреина (PK) с анионной поверхностью инициирует свертывание крови и кинин-калликреиновую систему посредством активации каскада ферментов. [11] Фактор XII является зимогеном и при связывании с тканью на анионной поверхности проявляет некоторую протеазную активность, запуская ферментативный каскад. [12] Как внутренний, так и соответствующий ему внешний путь, который активируется, когда внешняя травма активирует тканевой фактор (TF) , важный гликопротеин, достигают кульминации в активации сериновой протеазы, называемой фактором X. Фактор X отвечает за превращение протромбина в важную протеазу в процессе свертывания, называемую тромбином, которая сама участвует в каскаде свертывания, активируя больше ферментов и белков ниже по течению, чтобы создать еще больше тромбина.

В системе кинин-калликреин протеолитическое расщепление HK ферментом плазменным калликреином приводит к образованию брадикинина , воспалительного медиатора, который может снижать артериальное давление путем вазодилатации. Система кинин-калликреин играет небольшую роль в коагуляции.

Каскад свертывания крови. Каскад свертывания крови состоит из внутреннего и внешнего пути, оба из которых создают тромбин, протеазу, участвующую в свертывании крови. Внутренний путь требует кининогена, в частности, высокомолекулярный кининоген, в качестве кофактора.

HK и LK являются неконкурентными ингибиторами активированного тромбина. [13]

Низкомолекулярный кининоген

Протеолитическое расщепление LK тканевыми калликреинами создает каллидин , который является возможным субстратом для карбоксипептидазы М. [14] Каллидин может быть преобразован в брадикинин аминопептидазой B, [15] создавая связь между LK и системой кинин-калликреин.

Т-кининоген

Исследования показали, что Т-кининоген является возможным биомаркером старения у крыс. [1]

Болезнь и медицинская значимость

Повышенные уровни кининогена в плазме и тканях связаны с травмой, воспалением, инфарктом миокарда и диабетом . [3] Кроме того, роль кининогена в системе контактной активации означает, что повышенные уровни кининогена также могут способствовать развитию наследственного ангионевротического отека [ 16] — заболевания, характеризующегося периодическими эпизодами отека.

Считается, что KNG играет роль в образовании тромбов или сгустков крови, которые закупоривают сосуд, и в воспалении. Ингибирование KNG потенциально является селективной стратегией для борьбы с инсультом , тромбозом глубоких вен (ТГВ) [17] и другими венозными тромбоэмболическими заболеваниями. Кининоген-1 также оказался эффективным биомаркером для выявления определенных типов рака, а именно колоректального рака [18] .

Брадикинин, продукт расщепления высокомолекулярного кининогена, участвует в действии класса препаратов, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), которые направлены на повышение уровня брадикинина путем препятствования его деградации. [19]

Ссылки

  1. ^ ab Уолтер, Робин; Мураско, Донна М.; Сьерра, Фелипе (1998). «Т-кининоген — биомаркер старения у крыс». Механизмы старения и развития . 106 ( 1– 2): 129– 144. doi :10.1016/S0047-6374(98)00107-9. PMID  9883978. S2CID  8850085.
  2. ^ Перес, Вивиана; Лейва-Сальседо, Элиас; Акунья-Кастильо, Клаудио; Аравена, Маурисио; Гомес, Кристиан; Сабадж, Валерия; Коломбо, Алисия; Нисимура, Сумиё; Перес, Клаудио; Уолтер, Робин (март 2006 г.). «Т-кининоген индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Механизмы старения и развития . 127 (3): 282–289 . doi :10.1016/j.mad.2005.11.002. hdl : 10533/177941 . PMID  16378635. S2CID  22878426.
  3. ^ ab Wong, MKS (2016). Справочник по гормонам. Elsevier. doi :10.1016/c2013-0-15395-0. ISBN 978-0-12-801028-0.
  4. ^ Weisel, JW; Nagaswami, C.; Woodhead, JL; DeLa Cadena, RA; Page, JD; Colman, RW (1994-04-01). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения при активации и взаимодействия с прекалликреином, определенные с помощью электронной микроскопии». Журнал биологической химии . 269 (13): 10100– 10106. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ISSN  0021-9258. PMID  8144509.
  5. ^ Колман, Роберт В. (2001-01-06). «Роль легкой цепи высокомолекулярного кининогена в адгезии, клеточно-ассоциированном протеолизе и ангиогенезе». Биологическая химия . 382 (1): 65–70 . doi :10.1515/BC.2001.011. ISSN  1431-6730. PMID  11258675. S2CID  28382339.
  6. ^ Дамасцено, Игорь З.; Мело, Катя РБ; Насименто, Фабио Д.; Соуза, Дайанна СП; Араужо, Мариана С.; Соуза, Синвал Э.Г.; Сампайо, Мисако У.; Надер, Хелена Б.; Терсариол, Иварн Л.С.; Мотта, Гуачара (30 марта 2015 г.). Сэндс, Джефф М. (ред.). «Высвобождение брадикинина предотвращает эндоцитоз высокомолекулярного кининогена». ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0121721. Бибкод : 2015PLoSO..1021721D. дои : 10.1371/journal.pone.0121721 . ISSN  1932-6203. ПМЦ 4379145 . PMID  25822177. 
  7. ^ Takagaki, Y.; Kitamura, N.; Nakanishi, S. (1985-07-15). «Клонирование и анализ последовательностей кДНК для высокомолекулярного и низкомолекулярного прекининогенов человека. Первичные структуры двух прекининогенов человека». Журнал биологической химии . 260 (14): 8601– 8609. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN  0021-9258. PMID  2989293.
  8. ^ Furuto-Kato, S.; Matsumoto, A.; Kitamura, N.; Nakanishi, S. (1985-10-05). "Первичные структуры мРНК, кодирующих предшественников крысы для брадикинина и Т-кинина. Структурная связь кининогенов с основным белком острой фазы и ингибитором протеиназы альфа-1-цистеина". Журнал биологической химии . 260 (22): 12054– 12059. doi : 10.1016/S0021-9258(17)38984-6 . ISSN  0021-9258. PMID  2413018.
  9. ^ Veloso, D. (июль 1998 г.). «Доказательства наличия вида, похожего на кининоген, в случае полного дефицита низко- и высокомолекулярных кининогенов». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 31 (7): 901–910 . doi : 10.1590/S0100-879X1998000700004 . ISSN  0100-879X. PMID  9698753.
  10. ^ Лалманах, Жиль; Ноден, Клеман; Лекайль, Фабьен; Фриц, Ганс (ноябрь 2010 г.). «Кининогены: больше, чем ингибиторы цистеиновой протеазы и предшественники кининов». Биохимия . 92 (11): 1568–1579 . doi :10.1016/j.biochi.2010.03.011. ПМИД  20346387.
  11. ^ Шмайер, AH (январь 2016 г.). «Контактная активация и системы калликреина/кинина: патофизиологическая и физиологическая активность». Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (1): 28–39 . doi : 10.1111/jth.13194 . PMID  26565070.
  12. ^ Ноден, Клеман; Бурильо, Елена; Бланкенберг, Стефан; Батлер, Линн; Ренне, Томас (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация Фактора XII». Семинары по тромбозам и гемостазу . 43 (8): 814–826 . doi : 10.1055/s-0036-1598003. ISSN  0094-6176. PMID  28346966. S2CID  22844127.
  13. ^ Мелони, Ф. Дж.; Шмайер, А. Х. (1991-04-15). «Низкомолекулярный кининоген связывается с тромбоцитами, модулируя активацию тромбоцитов, вызванную тромбином». Журнал биологической химии . 266 (11): 6786– 6794. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89569-6 . ISSN  0021-9258. PMID  2016293.
  14. ^ Чжан, Сяньмин; Тан, Фулонг; Чжан, Юнкан; Скиджель, Рэндал А. (2008-03-21). «Взаимодействие рецепторов карбоксипептидазы M и кинина B1 для облегчения эффективной передачи сигналов B1 от агонистов B2». Журнал биологической химии . 283 (12): 7994– 8004. doi : 10.1074/jbc.M709837200 . ISSN  0021-9258. PMID  18187413.
  15. ^ Hopsu-Havu, VK; Mäkinen, KK; Glenner, GG (1966). «Образование брадикинина из каллидина-10 аминопептидазой B». Nature . 212 (5067): 1271– 1272. Bibcode :1966Natur.212.1271H. doi :10.1038/2121271a0. PMID  21090475. S2CID  4161553.
  16. ^ Морено, Адриана; Нуньес, Фернанда Л.; Джануарио, Юнань К.; Майя, Луана С.М.; Ферриани, Мариана, Польша; Диас, Марина М.; Арагон, Дэви К.; Суффритти, Кьяра; Чикарди, Марко; да Силва, Луис Л.П.; Арруда, Луиза Карла П. (февраль 2019 г.). «Расщепленный высокомолекулярный кининоген коррелирует с наследственным ангионевротическим отеком из-за дефицита ингибитора C1». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): АВ42. дои : 10.1016/j.jaci.2018.12.127 .
  17. ^ Лангхаузер, Фридерика; Гёб, Ева; Крафт, Питер; Гейс, Кристиан; Шмитт, Иоахим; Бреде, Марк; Гебель, Керстин; Привет, Ксавье; Фам, Мирко; Бендсус, Мартин; Якоб, Питер (08 ноября 2012 г.). «Дефицит кининогена защищает от ишемической нейродегенерации у мышей за счет уменьшения тромбоза, повреждения гематоэнцефалического барьера и воспаления». Кровь . 120 (19): 4082–4092 . doi :10.1182/blood-2012-06-440057. ISSN  0006-4971. ПМК 3543983 . ПМИД  22936662. 
  18. ^ Ван, Цзин; Ван, Синин; Линь, Шиён; Чэнь, Чуди; Ван, Конжун; Ма, Куньин; Цзян, Бо (2013-07-23). ​​Кано, Мицунобу Р. (ред.). «Идентификация кининогена-1 как сывороточного биомаркера для раннего выявления прогрессирующей колоректальной аденомы и колоректального рака». PLOS ONE . ​​8 (7): e70519. Bibcode :2013PLoSO...870519W. doi : 10.1371/journal.pone.0070519 . ISSN  1932-6203. PMC 3720899 . PMID  23894665. 
  19. ^ Таддеи, Стефано; Бортолотто, Л. (октябрь 2016 г.). «Раскрытие ключевой роли брадикинина в активности ингибиторов АПФ». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 16 (5): 309– 321. doi :10.1007/s40256-016-0173-4. ISSN  1175-3277. PMID  27260014. S2CID  25709248.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Kininogen&oldid=1140067837"