Кинетическая логика

Кинетическая логика , разработанная Рене Томасом , представляет собой качественный подход к моделированию, применимый для моделирования воздействия, обратной связи и временной эволюции переменных. Он использует символические описания и избегает непрерывных описаний, например, дифференциальных уравнений . Вывод динамики из графов взаимодействия систем непрост. Для дифференциального описания необходимо вывести множество параметров, даже если тип каждого взаимодействия известен в графе. Даже небольшие изменения параметров могут привести к сильному изменению динамики. Кинетическая логика используется для построения дискретных моделей, в которых такие детали систем не требуются. Требуемая информация может быть получена непосредственно из графа взаимодействий или из достаточно явного словесного описания. Он учитывает только пороговые значения элементов и использует логические уравнения для построения таблиц состояний. С помощью этой процедуры легко определить поведение системы. ^[1]

Ниже приведен формализм Рене Тома для кинетической логики:

В ориентированном графе G = (V, A) обозначим G− (v) и G+ (v) множества предшественников и потомков узла v ∈ V соответственно.

Определение 1: Биологическая регуляторная сеть (БРС) — это кортеж G = (V, A, l, s, t, K), где
(V, A) — ориентированный граф, обозначенный G,
l — функция из V в N,
s — функция из A в {+, −},
t — функция из A в N такая, что для всех u ∈ V, если G+(u) не пусто, то {t(u, v) | v ∈ G+(u)} = {1, . . . , l(u)}.
K = {Kv | v ∈ V} — это набор отображений: для каждого v ∈ V, Kv — это функция из 2G− (v) в {0, . . . , l(v)} такой, что Kv(ω) ≤ Kv(ω_) для всех ω ⊆ ω_ ⊆ G−(v).

Карта l описывает область каждой переменной v: если l (v) = k, абстрактная концентрация на v сохраняет свое значение в {0, 1, . . . , k}. Аналогично, карта s представляет знак регуляции (+ для активации, − для торможения). t (u, v) является порогом регуляции от u до v: эта регуляция имеет место, если и только если абстрактная концентрация u выше t(u, v), в таком случае регуляция называется активной. Условие на эти пороги гласит, что каждое изменение уровня u вызывает изменение набора активных регуляций, начиная с u. Для всех x ∈ [0, . . . ., l(u) − 1], набор активных регуляций u, когда дискретный уровень выражения u равен x, отличается от набора, когда дискретный уровень выражения равен x + 1. Наконец, отображение Kv позволяет нам определить, каково влияние набора регуляторов на конкретную цель v. Если этот набор равен ω ⊆ G− (v), то цель v подчиняется набору регуляций, который заставляет ее развиваться в направлении определенного уровня Kv(ω).

Определение 2 (Состояния):
Состояние μ BRN G = (V, A, l, s, t, K) — это функция от V до N, такая что μ (v) ∈ {0 .., l (v)} для всех переменных v ∈ V. Обозначим EG множество состояний G.
Когда μ (u) ≥ t (u, v) и s (u, v) = +, мы говорим, что u является ресурсом v, поскольку происходит активация. Аналогично, когда μ (u) < t (u, v) и s (u, v) = −, u также является ресурсом v, поскольку торможение не происходит (отсутствие торможения рассматривается как активация).

Определение 3 (функция ресурсов):
Пусть G = (V, A, l, s, t, K) — BRN. Для каждого v ∈ V мы определяем функцию ресурсов ωv: EG → 2G− (v) следующим образом: ωv (μ) = {u ∈ G−(v) | (μ(u) ≥ t(u, v) и s(u, v) = +) или (μ (u) < t (u, v) и s (u, v) = −)}.
Как было сказано ранее, в состоянии μ, Kv (ωv(μ)) дает уровень, к которому переменная v стремится развиваться. Мы рассмотрим три случая:

• если μ(v) < Kv(ωv(μ)), то v может увеличиться на одну единицу
• если μ(v) > Kv(ωv(μ)), то v может уменьшиться на одну единицу
• если μ(v) = Kv (ωv (μ)), то v не может эволюционировать.

Определение 4 (Знаки производных).
Пусть G = (V, A, l, s, t, K) — BRN и v ∈ V.
Определим αv: EG → {+1, 0, −1} через αv( µ) =
+1, если Kv (ωv(μ)) > µ(u)
0, если Kv (ωv(μ)) = µ(u)
−1, если Kv (ωv(μ)) < µ(u)

Знаки производных показывают тенденцию траекторий решения.

Граф состояний BRN представляет собой набор состояний, которые BRN может принимать, с переходами между ними, выведенными из предыдущих правил:

Определение 5 (граф состояний):
Пусть G = (V, A, b, s, t,K) — BRN. Граф состояний G — это ориентированный граф G = (EG, T) с (μ, μ_) ∈ T, если существует v ∈ V, такой что:
αv (μ) ≠ 0 и μ' (v) = μ (v) + αv (μ) и μ (u) = μ' (u), ∀u ∈ V \ {v}. ^[2]

Критические предположения кинетической логики:

1. Элементы системы оказывают незначительное влияние друг на друга до тех пор, пока не достигнут порогового значения.
2. На высоких уровнях влияние друг на друга имеет тенденцию достигать плато. Таким образом, элемент присутствует, когда он больше порогового уровня, и отсутствует, когда он ниже порогового уровня. ^[3]

Ниже приведены шаги применения кинетической логики (также показаны на рисунке А). ^[4]

Имея в виду исследовательскую проблему, изучаются поведение элементов в системе и их взаимодействия. Элементы системы могут взаимодействовать положительно или отрицательно, то есть уровень элемента может активировать или снижать скорость производства других элементов или самого себя. Эти взаимодействия представлены как положительные (активация) или отрицательные (торможение).
Когда элементы соединены топологически круговым образом, они оказывают влияние на свою собственную скорость синтеза и образуют петлю обратной связи. Петля обратной связи является положительной или отрицательной в зависимости от того, содержит ли она четное или нечетное количество отрицательных взаимодействий. В положительной петле каждый элемент системы оказывает положительное влияние на свою собственную скорость синтеза, тогда как в простой отрицательной петле каждый элемент оказывает отрицательное влияние на свою собственную скорость синтеза. Простая положительная обратная связь приводит к эпигенетической регуляции и имеет несколько устойчивых состояний, а простая отрицательная обратная связь приводит к гомеостатической регуляции.
Абстракция: Цепь положительных взаимодействий эквивалентна прямому положительному взаимодействию между двумя крайними элементами, и любые два отрицательных взаимодействия отменяют друг друга. Таким образом, любой простой цикл обратной связи может быть сокращен до цикла из одного элемента, положительного или отрицательного в зависимости от числа отрицательных взаимодействий (четных или нечетных) в исходном цикле. Соответственно, посредством обширного обзора литературы и применения вышеупомянутых правил, BRN абстрагируется.

Логические переменные связаны с элементами системы для описания состояния системы. Они состоят из логических значений. Например, система, состояние которой соответствующим образом описывается уровнями веществ a, b и c, каждое из которых может отсутствовать, присутствовать на низком уровне или присутствовать на высоком уровне, представлена ​​логическими значениями 0, 1 и 2 соответственно. Если
продукт an действует, чтобы стимулировать выработку b, он является положительным регулятором. В этом случае скорость синтеза b увеличивается с увеличением концентрации a и делает кривую, похожую на ту, что показана на рисунке B.
Влияние a незначительно, пока оно не достигнет пороговой концентрации theta, а при более высоких концентрациях достигается плато, которое показывает максимальную скорость синтеза b. Такая нелинейная, ограниченная кривая называется сигмоидой. Можно предположить, что a «отсутствует» при a < theta и «присутствует» при a > theta. Сигмоидальная кривая может быть аппроксимирована ступенчатой ​​функцией, как на рисунке C.
С элементами связаны не только логические переменные (x, y, z ...), которые представляют их уровень (например, концентрацию), но и логические функции (X, Y, Z ...), значение которых отражает скорость синтеза элемента. Таким образом,
x = 0 означает "отсутствие продукта гена",
x = 1 означает "присутствие продукта гена"
&
X = 0 означает "ген выключен",
X = 1 означает "ген включен"

Кинетическая логика имеет две формы в зависимости от следующих двух типов описаний:

Наивное логическое описание
Рассмотрим простую двухэлементную систему, в которой продукт x активирует ген Y, а продукт y подавляет ген X, как показано на рисунке D. Каждая переменная принимает только два значения: 0 и 1. Другими словами,
X = 1, если y = 0 (X «включен», если y отсутствует)
Y = 1, если x = 1 (Y «включен», если x присутствует)
Логическое отношение системы можно записать так:
X = y
Y=x

Обобщенная кинетическая логика
Наивное логическое описание может быть обобщено и сделано так, чтобы приспособиться к ситуациям, в которых некоторые переменные принимают более двух значений, не усложняя анализ. Любая переменная имеет ряд биологически значимых уровней, определяемых числом элементов, регулируемых произведением x. Существует определенный порог для каждого регуляторного взаимодействия, поэтому, если x регулирует n элементов, он будет иметь до n различных порогов.
Для логической суммы существует процедура, которая присваивает определенный вес каждому члену в логическом отношении. В соответствии со шкалой порогов соответствующей переменной взвешенная алгебраическая сумма затем дискретизируется, поэтому n-значная переменная связывается с n-значной функцией. После дискретизации целые числа определенных весов или сумм весов называются логическими параметрами.
Обобщенная кинетическая логика, хотя и сохраняет аналитическую простоту наивного описания, имеет определенные общие черты с дифференциальным описанием. Обобщенные логические отношения полностью независимы от дифференциального описания и могут быть напрямую выведены из графика взаимодействий или из явного словесного описания.
Рассмотрим пример двух элементов на рисунке E. Используя программное обеспечение, этот график взаимодействий рисуется так, как показано на рисунке F. Элементу y назначены два порога: Ѳ ₁₂ , касающийся его взаимодействия с x и Ѳ ₂₂ , касающийся его взаимодействия с самим собой. Переменная y и функция Y имеют три возможных значения: 0, 1 и 2. Элемент x имеет один порог, Ѳ ₂₁ , из-за взаимодействия x с +y, поэтому переменная x и функция X будут двузначными.

Таблица состояний графа взаимодействий на рисунке D показана на рисунке G. Эта таблица указывает для каждого состояния переменных (x, y), т. е. присутствуют или отсутствуют, какие продукты синтезируются, а какие не синтезируются со значительной скоростью. Рассмотрим состояние 00/10, в котором оба продукта гена отсутствуют, но ген X включен. Поскольку продукт x отсутствует, но синтезируется, можно ожидать, что в ближайшем будущем он будет присутствовать, и логическое значение x изменится с 0 на 1. Это можно описать с помощью обозначения Ō, в котором черточка над цифрой связана с тем, что переменная x обязана изменить свое значение с 0 на 1. Как правило, черточка над цифрой представляет логическое значение переменной каждый раз, когда это значение отличается от значения соответствующей функции. Таким образом, только что рассмотренное состояние можно представить как ŌO.

Временные задержки.
Переход системы из одного состояния в другое зависит от временных задержек. Временные задержки в системах представляют собой короткие временные сдвиги произвольной продолжительности. Ввиду связи между функцией (ген включен или выключен) и связанной с ней переменной (продукт гена присутствует или отсутствует), временные задержки становятся реальными сущностями, значения которых, далеко не произвольны, отражают конкретные физические процессы (синтез, деградация, разбавление и т. д.). Значения различных временных задержек играют важную роль в определении пути, по которому развивается система.

Временную связь между логической переменной x, связанной с уровнем элемента, и логической функцией X, связанной с его эволюцией, можно объяснить следующим образом.

Рассмотрим ген, который выключен (X = 0) в течение значительного времени, затем включается (X = 1) сигналом, а затем, через некоторое время, он снова выключается (X = 0) другим сигналом, и продукт появляется снова, но не сразу, пока не истечет правильная задержка tx. Если сигнал временно выключает ген, продукт все еще присутствует, потому что он также требует задержки времени t _x '. Это можно изобразить графически, как показано на рисунке H. Используя таблицу состояний, временную последовательность состояний системы можно изобразить, как показано на рисунке I.

Циклы
Таблица состояний в D может быть использована для определения циклического поведения системы. Мы видим, что состояние 01 изменяется на 00, а 00 изменяется на 10, 10 изменяется на 11, а 11 изменяется обратно на 01. Это представляет собой цикл, поскольку система начинает с состояния 01 и возвращается в то же самое состояние. Система продолжает колебаться между этими состояниями.
Тупики
Рассмотрим другой пример, в котором: X=y
Y=x
Таблица состояний для системы показана на рисунке J. Состояния, обведенные кружком, являются устойчивыми состояниями, поскольку они не развиваются в направлении какого-либо другого состояния. Логические устойчивые состояния определяются как те, для которых векторы xy... и XY... равны. Когда мы рассматривали временные задержки, то есть из ŌŌ система перейдет в состояние 1 0 или в состояние 01, в зависимости от того, tx < ty или ty < tx, а из ĪĪ система перейдет в состояние 10 или в состояние 0 1 в зависимости от того, ty < tx или tx < ty. Граф состояний, представляющий задержки, показан на рисунке K.
Последовательность состояний системы зависит от относительных значений временных задержек. Предполагается, что две задержки (или суммы задержек) никогда не будут точно равны, поэтому две переменные не изменят свои значения в один и тот же момент. Но не исключайте такую ​​возможность, потому что если это правило применять жестко, это может иногда приводить к потере интересных путей.

Циклы и тупиковые состояния, выявленные этим процессом, затем анализируются путем сравнения их с результатами in vitro и in vivo . Эти результаты могут быть использованы для составления важных прогнозов о системе. Циклическое поведение соответствует гомеостатическим регуляциям, которые удерживают уровень переменной на фиксированном или оптимальном значении или около него. Тупики представляют собой эпигенетическую регуляцию, в которой концентрации существуют между крайними уровнями. ^[4]

Первый подход к качественному моделированию основывался на крайней дискретизации, поскольку все гены могли быть либо включены (присутствовать), либо выключены (отсутствовать). ^[2] Этот булев подход был обобщен в многозначный подход, т.е. Кинетическая логика, ^{[5] [6],} в котором логическая идентификация всех устойчивых состояний стала возможной. ^[7]

Кинетическая логика была использована для изучения факторов, которые влияют на выбор определенного пути из множества различных путей, которым может следовать система, и факторов, которые ведут систему к стабильным состояниям и циклическому поведению. Она была использована для выявления логики, которая лежит в основе функциональной организации и кинетического поведения молекул. Методы проверки моделей также были применены к моделям, построенным с помощью кинетической логики, чтобы вывести их непрерывное поведение. ^[8]

Кинетическая логика применялась ко многим различным типам систем в биологии, психологии и психиатрии. ^[3] В основном кинетическая логика использовалась при моделировании биологических сетей, особенно сетей регуляции генов (GRN). Ниже приведены примеры, в которых кинетическая логика использовалась в качестве формализма моделирования:

• Моделировать динамику хронического психоза и шизофрении. ^{[3] [9]}
• Чтобы показать, как время пребывания гормона на рецепторе может определять специфичность передачи сигнала между альтернативными метаболическими или митогенными путями, ^[10]
• Объяснить положительную (пролиферация клеток и продукция цитокинов) и отрицательную (индукция анергии) сигнализацию Т-лимфоцитов; определить, как время связывания и внутриклеточные события передачи сигнала могут влиять на свойства рецепторной сигнализации и определять тип клеточного ответа ^[10]
• Чтобы продемонстрировать, как происходит прионная инфекция ^[10]
• Для моделирования других биологических регуляторных сетей (BRN), таких как ген игрушки, фаг лямбда (Ахмад и Ру, 2008), Pseudomonas aeruginosa и циркадный ритм. ^[8]
• Раскрыть логику, лежащую в основе функциональной организации и кинетического поведения системы тиоредоксина ^[10]

Поскольку теоретический анализ с помощью Kinetic Logic является трудоемким процессом, на основе Kinetic Logic был разработан инструмент Genotech для моделирования и анализа BRN, который использовался для ряда исследований на основе Kinetic Logic. ^[11] Он анализирует поведение, такое как стабильные циклы, стабильные стационарные состояния и пути в графе состояний (дискретная модель) биологических систем, ускоряя процесс моделирования. ^[4] GenoTech чрезвычайно полезен, поскольку он позволяет проводить повторные эксперименты, автоматизируя весь процесс. Этот инструмент доступен по запросу.

• Томас, Рене, ред. (1979). Кинетическая логика: Булев подход к анализу сложных регуляторных систем . Lecture Notes in Biomathematics. Vol. 29. Springer-Verlag . ISBN 0-387-09556-X. OCLC  5447473.
• Томас, Рене; Д'Ари, Ричард (1990). Биологическая обратная связь . CRC Press . ISBN 0-8493-6766-2. OCLC  20357419.