KIR2DL3 , рецептор иммуноглобулина киллерных клеток 2DL3 — это трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый естественными клетками-киллерами и подгруппами Т-клеток . Гены KIR полиморфны, что означает, что они имеют много различных аллелей. Гены KIR также чрезвычайно гомологичны, что означает, что они схожи по положению, структуре и эволюционному происхождению, но не обязательно по функции.
Естественные клетки-киллеры (NK) являются важным компонентом врожденного противовирусного иммунного ответа. Обладают способностью лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации антигеном и регулировать иммунные ответы путем секреции адаптивных хемокинов и цитокинов . Активация NK-клеток определяется интеграцией ингибирующих сигналов и активацией, выдаваемых несколькими семействами различных рецепторов, включая иммуноглобулин-подобные рецепторы клеток-киллеров (KIR), которые преимущественно распознают антигены человеческого лейкоцитарного антигена I класса (HLA). [4]
Структура и расположение
Гены, ответственные за кодирование белков KIR, находятся вдоль 19-й хромосомной секции 19q 13.4 в комплексе лейкоцитарных рецепторов (LRC) размером 1 Мб. Подмножества белков KIR классифицируются по числу внеклеточных доменов IG и по тому, имеют ли они длинный (L) или короткий (S) цитоплазматический домен-хвост. Число, идущее в конце названия белка, классифицирует его как ветвь подмножества, к которому он принадлежит. [5] [6] [7]
Функция
Белок KIR2DL3 имеет длиннохвостый цитоплазматический домен и передает ингибирующий сигнал при связывании лиганда через иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM). Лиганды белка представляют собой подмножество молекул HLA-C : HLA-Cw1, HLA-Cw3, HLA-Cw7. Считается, что белок играет важную роль в регуляции иммунных реакций . Молекулы HLA-C являются антигенами человеческих лейкоцитов и представляют собой комплексы генов для кодирования белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) у людей. HLA полиморфны, поэтому MHC людей отличаются от человека к человеку. KIR2DL3 представляет собой белковый комплекс из двух внеклеточных доменов и длиннохвостого эндоклеточного цитоплазматического хвоста, который назначает его ответственным за отправку ингибирующих сигналов по всей клетке. [8]
Патология
Белок KIR2DL3 передает ингибирующие сигналы при связывании лиганда через иммунный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM) к его длинному внутреннему цитоплазматическому хвосту. Трансдукции на основе тирозинкиназы представляют собой ферментативные переносы фосфатной группы с молекулы АТФ на белок в клетке. Таким образом, функционируя как переключатель «вкл» и «выкл» во многих клеточных функциях. Тирозинкиназы являются подклассом протеинкиназы . Фосфорилирование белков является необходимым шагом в передаче сигналов внутри клетки для регулирования клеточной активности. Протеинкиназы могут застрять в положении «выкл» и навсегда ингибировать размножение клетки, или, наоборот, могут застрять в положении «вкл», тем самым заставляя клетку размножаться нерегулируемо, что является необходимым шагом для развития рака . [ 9] [10] [11]
^ Hölzemer A, Thobakgale CF, Jimenez Cruz CA, Garcia-Beltran WF, Carlson JM, van Teijlingen NH и др. (ноябрь 2015 г.). «Выбор варианта последовательности Gag p24 ВИЧ-1 HLA-C*03:04-Restricted Is Associated with Viral Escape from KIR2DL3+ Natural Killer Cells: Data from an Observational Cohort in South Africa». PLOS Medicine . 12 (11): e1001900, обсуждение e1001900. doi : 10.1371/journal.pmed.1001900 . PMC 4648589. PMID 26575988 .
^ Hölzemer A, Thobakgale CF, Jimenez Cruz CA, Garcia-Beltran WF, Carlson JM, van Teijlingen NH и др. (ноябрь 2015 г.). «Выбор варианта последовательности Gag p24 ВИЧ-1 HLA-C*03:04-Restricted Is Associated with Viral Escape from KIR2DL3+ Natural Killer Cells: Data from an Observational Cohort in South Africa». PLOS Medicine . 12 (11): e1001900, обсуждение e1001900. doi : 10.1371/journal.pmed.1001900 . PMC 4648589. PMID 26575988 .
^ Frazier WR, Steiner N, Hou L, Dakshanamurthy S, Hurley CK (июнь 2013 г.). «Аллельная вариация в KIR2DL3 генерирует рецептор, подобный KIR2DL2, с повышенным связыванием с его лигандом HLA-C». Журнал иммунологии . 190 (12): 6198– 6208. doi :10.4049/jimmunol.1300464. PMC 3679298. PMID 23686481 .
^ Lunemann S, Martrus G, Hölzemer A, Chapel A, Ziegler M, Körner C и др. (август 2016 г.). «Изменения последовательности в эпитопах, полученных из ядра HCV, изменяют связывание KIR2DL3 с HLA-C∗03:04 и модулируют функцию NK-клеток». Журнал гепатологии . 65 (2): 252– 258. doi :10.1016/j.jhep.2016.03.016. PMC 4955726 . PMID 27057987.
^ Sim MJ, Stowell J, Sergeant R, Altmann DM, Long EO, Boyton RJ (январь 2016 г.). «KIR2DL3 и KIR2DL1 оказывают схожее влияние на лицензирование человеческих NK-клеток». European Journal of Immunology . 46 (1): 185– 191. doi :10.1002/eji.201545757. PMC 4737201. PMID 26467237 .
^ Gendzekhadze K, Norman PJ, Abi-Rached L, Graef T, Moesta AK, Layrisse Z, Parham P (ноябрь 2009 г.). «Коэволюция KIR2DL3 с HLA-C в популяции людей, сохраняющей минимальное существенное разнообразие лигандов KIR и HLA класса I». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (44): 18692– 18697. Bibcode : 2009PNAS..10618692G. doi : 10.1073/pnas.0906051106 . PMC 2774017. PMID 19837691 .
^ Roberts CH, Molina S, Makalo P, Joof H, Harding-Esch EM, Burr SE и др. (март 2014 г.). «Рубцы конъюнктивы при трахоме связаны с лигандом HLA-C KIR и усугубляются гетерозиготностью KIR2DL2/KIR2DL3». PLOS Neglected Tropical Diseases . 8 (3): e2744. doi : 10.1371/journal.pntd.0002744 . PMC 3961204 . PMID 24651768.
^ Isitman G, Tremblay-McLean A, Lisovsky I, Bruneau J, Lebouché B, Routy JP, Bernard NF (2016-10-12). "NK-клетки, экспрессирующие ингибиторные киллерные иммуноглобулин-подобные рецепторы (iKIR) KIR2DL1, KIR2DL3 и KIR3DL1, с меньшей вероятностью будут CD16+, чем их iKIR-отрицательные аналоги". PLOS ONE . 11 (10): e0164517. Bibcode :2016PLoSO..1164517I. doi : 10.1371/journal.pone.0164517 . PMC 5061331 . PMID 27732638.
