Кисспептин

ПОЦЕЛУЙ1
Идентификаторы
Псевдонимы	KISS1 , HH13, KiSS-1, KiSS-1-супрессор метастазов, KiSS-1-супрессор метастазов
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 603286; МГИ : 2663985; Гомологен : 1701; Генные карты : KISS1; OMA :KISS1 — ортологи
Расположение гена ( человек ) Хр. Хромосома 1 (человек) [1] Группа 1q32.1 Начинать 204,190,341 п.н. [1] Конец 204,196,491 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь ) Хр. Хромосома 1 (мышь) [2] Группа 1|1 Э4 Начинать 133,249,613 п.н. [2] Конец 133,257,639 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК Бджи Человек Мышь (ортолог) Верх выражен в плацента правая доля печени обонятельная зона слизистой оболочки носа прилежащее ядро правое яичко левое яичко Гипофиз путамен слизистая оболочка поперечно-ободочной кишки двенадцатиперстная кишка Верх выражен в перивентрикулярная зона гипоталамуса дугообразное ядро преоптическая область эмбрион полосатое тело нейрона мышца бедра легкое зачаток печень плацента Больше данных по справочным выражениям БиоGPS Больше данных по справочным выражениям
Генная онтология Молекулярная функция связывание белков связывание рецептора кисспептина Клеточный компонент внеклеточная область апикальная плазматическая мембрана цитоплазма сома проекция нейрона внеклеточное пространство Биологический процесс негативная регуляция пролиферации клеточной популяции позитивная регуляция синаптической передачи позитивная регуляция каскада MAPK положительная регуляция концентрации цитозольных ионов кальция, участвующая в сигнальном пути, связанном с G-белком, активирующим фосфолипазу С положительная регуляция секреции лютеинизирующего гормона положительная регуляция концентрации ионов кальция в цитозоле позитивная регуляция секреции гормона роста организация цитоскелета генерация ритма цикла овуляции Сигнальный путь рецептора, связанного с G-белком Источники:Amigo/QuickGO
Ортологи Разновидность Человек Мышь Энтрез 3814 280287 Ансамбль ENSG00000170498 ENSMUSG00000116158 UniProt Q15726 Q6Y4S4 РефСек (мРНК) NM_002256 NM_178260 RefSeq (белок) NP_002247 NP_839991 Местоположение (UCSC) Хр 1: 204.19 – 204.2 Мб Хр 1: 133,25 – 133,26 Мб Поиск в PubMed [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Кисспептины (включая кисспептин-54 ( KP-54 ), ранее известный как метастин ) — это белки, кодируемые геном KISS1 у людей. Кисспептины являются лигандами рецептора, связанного с G-белком , GPR54 . ^[5] Kiss1 был первоначально идентифицирован как ген- супрессор метастазов у ​​человека , который обладает способностью подавлять метастазы меланомы и рака молочной железы . ^[6] Сигнальная система кисспептина-GPR54 играет важную роль в инициировании секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в период полового созревания, степень которой является областью текущих исследований. ^[7] Гонадотропин-рилизинг-гормон выделяется из гипоталамуса, чтобы воздействовать на переднюю долю гипофиза, вызывая высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Эти гонадотропные гормоны приводят к половому созреванию и гаметогенезу . Нарушение сигнализации GPR54 может вызвать гипогонадотропный гипогонадизм у грызунов и людей. Ген Kiss1 расположен на хромосоме 1. Он транскрибируется в мозге, надпочечниках и поджелудочной железе.

В 1996 году лаборатория Дэнни Уэлча в Херши, штат Пенсильвания, выделила кДНК из раковой клетки, которая не могла подвергаться метастазам после добавления к клетке человеческой хромосомы 6. ^[8] Этот ген был назван KISS1 из-за места, где он был обнаружен (Херши, штат Пенсильвания, дом Hershey's Kisses ). ^{[9] [10]} Введение этой хромосомы в некогда активную раковую клетку подавляло ее распространение, и ответственная кДНК была взята из этой клетки. Тот факт, что KISS1 отвечает за это, был доказан, когда он был трансфицирован в клетки меланомы , и снова метастазы были подавлены. ^[11] Позже произошел прорыв, связанный не с кисспептином, а с его рецептором.

Три года спустя, в 1999 году, рецептор, связанный с G-белком, был идентифицирован у крысы, клонирован и назван GPR54. ^{[11] [12]} Кроме того, два года спустя был выделен ортолог этого рецептора у людей. ^[11] Используя идентифицированные рецепторы, эндогенные лиганды были выделены из клеток (клетки HEK293, B16-BL6 и CHO-K1), в которые были встроены эти рецепторы. ^[11] Следующим шагом в истории кисспептина стало выявление большего количества его путей и задействованного механизма.

В 2003 году было обнаружено, что кисспептин играет роль в гипогонадотропном гипогонадизме , что было поддержано несколькими независимыми лабораторными группами. ^[11] Мутация в GPR54 считалась ответственной за эту аномалию, поскольку те, у кого была эта мутация или вообще отсутствовал GPR54, имели проблемы с развитием гонад в период полового созревания . ^[11] Несколько других фенотипов , связанных с этой мутацией, включали меньшую концентрацию половых стероидов и гонадотропинов в циркулирующей крови и даже бесплодие . ^[11] Эти наблюдения побудили к исследованию того, как кисспептин участвует в начале полового созревания. Это исследование привело к открытию того, что кисспептин стимулирует нейроны, которые участвуют в высвобождении гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, возможно, может оказывать некоторое влияние на высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ^[11]

Сегодня прилагаются большие усилия для характеристики регуляции кисспептина и экспрессии его генов , а также для более точного определения механизма действия кисспептина на высвобождение ГнРГ и ЛГ. ^[13]

Кисспептин наиболее заметно экспрессируется в гипоталамусе , но также обнаруживается в других областях мозга, включая зубчатую извилину гиппокампа. Известно, что гиппокамп интегрирует информацию о пространственном окружении и памяти человека . Известно, что KISS1 экспрессируется в гиппокампе . Однако уровни экспрессируемой мРНК KISS1 значительно ниже, чем в гипоталамусе и миндалевидном теле . Исследования показали, что уровни экспрессируемой мРНК KISS1 в гиппокампе пропорциональны менее чем половине уровней, обнаруженных в гипоталамусе. Несмотря на это, предполагается, что экспрессия KISS1 зависит от половых гормонов, подобных гормонам гипоталамуса. В гиппокампе наблюдается высокая степень экспрессии GPR54. Плотность GPR54 не различима в пирамидальных клетках , но имеет высокие уровни экспрессии в слое зернистых клеток . Известно, что он обнаружен в определенных ядрах и нейронах. ^[14]

Нейропептид кисспептин играет важную роль в воспроизводстве , но также стимулирует секрецию альдостерона из коры надпочечников . Кисспептин распределяется из коры надпочечников и транскрибируется в неокортексе . Точная природа экспрессии кисспептинов в человеческих надпочечниках, к сожалению, еще не полностью выяснена и остается большой темой исследований среди многих ученых. ^[15]

Кисспептин является продуктом гена KISS1, который расщепляется из исходного белка из 145 аминокислот до пептида длиной 54 аминокислоты. ^[16] Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q32) и имеет четыре экзона, из которых экзоны 5' и 3' только частично подвергаются трансляции . Ген KISS1 был впервые выделен исследователями как ген распространения опухоли и назван метастином. Метастин получен из белка кисспептина и является естественным лигандом рецептора, известного как GPR54. ^[17] Были выделены различные типы, состоящие из 14 и 13 аминокислот, и каждый из них имеет общую последовательность C-конца . Эти укороченные на N-конце пептиды известны как кисспептины и принадлежат к большему семейству пептидов, известных как RFамиды, которые все имеют общий мотив аргинин - фенилаланин -NH2 на своем C-конце. Среди этих консервативных аминокислот есть остатки аргинина и фенилаланина , которые парные в этом семействе пептидов. Также в этом консервативном семействе есть C-конец, к которому добавлен амид . Это семейство, которое кисспептин, включает пролактин- высвобождающий пептид и гонадотропин-высвобождающий ингибирующий гормон. ^[17]

Полиморфизм в терминальном экзоне этой мРНК приводит к двум изоформам белка . Аденозин , присутствующий в полиморфном сайте, представляет третью позицию в стоп-кодоне . Когда аденозин отсутствует, используется нижестоящий стоп-кодон, и кодируемый белок расширяется на дополнительные семь аминокислотных остатков. ^[18]

Ген кисспептина кодирует пептид , который может быть расщеплен на несколько частей. ^[13] У людей одна из этих частей состоит из 54 аминокислот, тогда как у мышей она состоит из 52 аминокислот . ^{[19] Затем} этот фрагмент протеолитически обрабатывается в несколько более мелких фрагментов, которые были выделены у людей, состоящих из 13 и 14 аминокислот (кисспептин-13 и кисспептин-14 соответственно). Каждый из этих фрагментов имеет схожую консервативную область в С-концевой последовательности, состоящей из десяти аминокислот. ^[11] В частности, позиции 2, 4, 6, 7, 8 и 9 в этой области полностью консервативны, где любые наблюдаемые вариации обусловлены случайными мутациями. Последовательность на карбокси-концевой стороне консервативной области является хорошо известным местом расщепления в нейропептидах . ^[11]

Структура GPR54 очень похожа у многих позвоночных . ^[11] Он состоит из 398 аминокислот, которые образуют семь трансмембранных доменов, как и большинство рецепторов, сопряженных с G-белком . Последовательности, обнаруженные в трансмембранных охватывающих областях один, четыре и семь, очень высококонсервативны у всех видов. Различия проявляются вокруг амино- и C-концевых доменов, что объясняет различные типы рецепторов кисспептина , обнаруженные у разных видов . ^[11]

Кисспептин-54 взаимодействует с рецепторами, сопряженными с G-белком , в частности, с GPR54 (Kiss1R). Другие версии кисспептина также способны взаимодействовать с Kiss1R. ^[13] Исследования как на крысах, так и на людях предоставили доказательства того, что связывание кисспептина стимулирует гидролиз PIP2 , мобилизацию Ca ²⁺ , высвобождение арахидоновой кислоты , фосфорилирование протеинкиназы 1 , регулируемой внеклеточным сигналом (ERK1), ERK2 и p38 MAP-киназы. ^[13] Хотя ГнРГ находится во многих областях, таких как гипофиз и нейроны ГнРГ , исследования доказывают, что ГнРГ сильно зависит от активации нейронов ГнРГ и меньше зависит от гонадотропов гипофиза . ^[13] Многие исследования показывают, что кисспептин обладает способностью не только вызывать деполяризацию , но и возбуждать многие нейроны ГнРГ, что приводит к высокой экспрессии кисспептина в этих генах . ^[13] Но предполагается, что существует два различных типа нейронов GFP-GnRH из-за экспрессии в некоторых нейронах , но не в других, только один из которых реагирует на кисспептин. ^[13] Также предполагается, что реакция нейронов на кисспептин связана с возрастом и половым созреванием . ^[13] Связывание кисспептина с рецептором ГнРГ может оказывать влияние на половое созревание, подавление опухолей и репродукцию .

Кисспептин может стимулировать секрецию альдостерона и высвобождение инсулина .

Кисспептин, по-видимому, напрямую активирует нейроны ГнРГ. Доказательством этого является сохранение нейронного ответа на уровни кисспептина даже в присутствии ТТХ, нейротоксина , который блокирует нервные сигналы.

• Записи с перфорированными пластырями, обработанными грамицидином : около 30% нейронов ГнРГ реагируют на введение кисспептина у самцов препубертатного возраста, тогда как у взрослых мышей реагируют 60% нейронов ГнРГ.
• Поскольку только взрослые мыши реагируют на низкие дозы кисспептина, по-видимому, нейроны ГнРГ активируются в процессе развития под воздействием кисспептина в течение полового созревания.
• Кисспептин индуцирует выработку ЛГ и ФСГ, которые необходимы для менструации. У спортсменок может не быть менструаций, если у них низкий уровень жира в организме; жир вырабатывает гормон лептин , который индуцирует выработку кисспептина.

Начало полового созревания отмечено увеличением секреции гонадотропина , что приводит к половой зрелости и способности к воспроизводству. На половое созревание также может влиять ряд факторов окружающей среды, и, как известно, на него влияет метаболическая способность человека. ^{[ необходимо разъяснение ] [20]} Секреция гонадотропина вызывается и регулируется гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). ГнРГ приводит к высвобождению лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые в первую очередь нацелены на гонады, чтобы вызвать половое созревание и воспроизводство . Первичным событием, которое приводит к началу полового созревания, является активация нейронов ГнРГ. Считается, что это событие включает сигнализацию кисспептина/GPR54, которая приводит к возможной активации нейронов ГнРГ . ^[17] Несколько исследований подтвердили, что добавление кисспептина в биологические системы, включая крыс, мышей и овец, способно вызвать высвобождение ЛГ и ФСГ.

Способность кисспептина стимулировать высвобождение ГнРГ и гонадотропинов является результатом его влияния на высвобождение ГнРГ в гипоталамусе . В гипоталамусе крыс было обнаружено, что более трех четвертей нейронов ГнРГ коэкспрессируют рецептор кисспептина, GPR54, в своей РНК. Кисспептин также был способен вызывать высвобождение ГнРГ как ex vivo, так и in vivo у крыс и овец. Можно сделать вывод, что, активируя нейроны ГнРГ в гипоталамусе, кисспептин вызывает высвобождение ГнРГ, что приводит к высвобождению ФСГ и ЛГ. ^[20] Основная роль, которую кисспептин/GPR54 играет в половом развитии , была первоначально обнаружена у неполовозрелых людей и мышей, у которых были мутации , блокирующие экспрессию гена GPR54. У крыс начало полового созревания сопровождалось большим присутствием KISS1 и GPR54 в мРНК. Те же события позже наблюдались у млекопитающих , где мРНК KISS1 и GPR54 увеличилась более чем в два раза в гипоталамусе . Это говорит о том, что в начале полового созревания наблюдается более высокая экспрессия KISS1 и, возможно, даже GPR54, что приводит к увеличению сигнализации кисспептина/GPR54, что приводит к активации пути гонадотропина . ^[20] Добавление кисспептина самкам крыс, которые еще не созрели, привело к инициации пути гонадотропина. У людей было показано, что самки на начальных стадиях полового созревания имели гораздо более высокие уровни кисспептина, чем самки того же возраста, которые еще не начали половое созревание. Был сделан вывод, что активация пути GPR54/кисспептина является катализатором, который приводит к началу полового созревания. ^[20]

Кисспептин играет роль в подавлении опухолей . В исследовании, где злокачественные опухолевые клетки вводились в модельную систему , система затем была протестирована на наличие генов, вовлеченных в инъецированную хромосому 6. Было обнаружено, что KISS1 является единственным геном, экспрессируемым в неметастатических клетках и отсутствующим в метастатических, метастатический означает способность рака распространяться на несвязанные области. Это предполагает, что кисспептин является существенным фактором регуляции того, будет ли клетка метастатической или нет. Дополнительные эксперименты определили CRSP3 как точный ген, ответственный за регуляцию KISS1 в хромосоме 6. В клинических исследованиях KISS1 и кисспептин были обнаружены в первичных метастатических опухолях и растущих опухолях, показывающих сниженные уровни KISS1 и кисспептина. ^[16] В заключение, кисспептин играет большую роль в подавлении опухолей . Когда он активен в клетках, опухоль остается консолидированной и не распространяется или не растет.

Кисспептин сильно экспрессируется во время беременности. В плацентах на ранних сроках беременности GPR54 экспрессировался с большей скоростью, чем в плацентах на сроке. Однако экспрессия кисспептина остается неизменной в плаценте на протяжении всей беременности. Повышенная экспрессия GPR54 в плацентах на ранних сроках беременности обусловлена ​​повышенным присутствием интрузивных трофобластов в начале беременности. Клетки доношенных детей, по сравнению с ними, менее инвазивны. При измерении кисспептина-54 во время беременности наблюдалось 1000-кратное увеличение на ранних сроках беременности с 10 000-кратным увеличением к третьему триместру. После родов уровни кисспептина-54 вернулись к норме, что указывает на плаценту как на источник этих повышенных уровней кисспептина. ^[16]

Кисспептин-54 прошел ранние клинические испытания в качестве потенциального препарата для лечения низкого либидо , при этом однократная внутривенная инфузия кисспептина-54 хорошо переносится и демонстрирует некоторые доказательства эффективности как у мужчин, так и у женщин с диагнозом гипоактивное расстройство полового влечения . ^{[21] [22]}

Кисспептин и его рецептор были обнаружены в различных участках почек, в том числе в собирательных трубочках , гладких мышцах сосудов и клетках почечных канальцев. ^[23] Большая часть воздействия на почки связана с повышенной выработкой альдостерона в надпочечниках, стимулируемой кисспептином. ^[24] Кисспептин напрямую увеличивает высвобождение альдостерона несколькими способами, первый из которых - через эти рецепторы, что приводит к прямому пути высвобождения альдостерона . ^[24] Во-вторых, клетки надпочечников H295R, стимулируемые кисспептином, могут синтезировать альдостерон, более эффективно расщепляя прегненолон . ^[24] Наконец, увеличивается путь кисспептин-ангиотензин II выработки альдостерона. ^[24] Альдостерон, который поступает из соседних надпочечников, вызывает реабсорбцию фильтрата для удержания воды, что приводит к повышению артериального давления . ^[25]

Нейроны, экспрессирующие кисспептин, расположены в:

• Антеровентральное перивентрикулярное ядро ​​(AVPV)
• Перивентрикулярное ядро ​​(PeN)
• Антеродорсальное преоптическое ядро ​​(АДП)
• Дугообразное ядро ​​(Arc)

Нейроны, экспрессирующие кисспептин, находятся в антеровентральном перивентрикулярном ядре и дугообразном ядре, среди прочих, и посылают проекции в MPOA , где находится обилие тел клеток ГнРГ. Эти анатомические данные свидетельствуют о том, что волокна кисспептина находятся в тесной анатомической связи с нейронами ГнРГ (мелкоклеточными). Фактически, кисспептин, по-видимому, действует непосредственно на нейроны ГнРГ (через GPR54), стимулируя секрецию ГнРГ.

Однако для того, чтобы кисспептин участвовал в регуляции высвобождения ГнРГ, он также должен быть чувствителен к циркулирующим уровням половых стероидов, поскольку установлено, что стероиды, вырабатываемые гонадами, оказывают регулирующее воздействие на уровни ФСГ и ЛГ через посредничество ГнРГ. Таким образом, существует по крайней мере два возможных сценария: либо нейроны кисспептина сами экспрессируют рецепторы половых стероидов, либо они получают информацию об циркулирующих уровнях половых стероидов от другого механизма.

Коэкспрессионная визуализация мРНК KISS1 (с использованием Vector Red) и стероидных рецепторов показала, что нейроны, экспрессирующие мРНК KISS1, являются мишенями для действия половых стероидов как у самцов, так и у самок мышей.

• Предшественник нейропептида VF
• нейрон KNDy

• KISS1+белок,+человек в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)