К. Кристофер Гарсия
американский ученый
К. Кристофер Гарсия
Альма-матерУниверситет Тулейна , Университет Джонса Хопкинса
Научная карьера
Поляструктурная биология
УчрежденияСтэнфордский университет
научный руководительМарио Амзель
Другие научные консультантыДэвид Геддел , Тони Косьякофф, Иэн Уилсон

K. Christopher Garcia — американский ученый, известный своими исследованиями в области молекулярной и структурной биологии рецепторов клеточной поверхности . Гарсия — профессор кафедр молекулярной и клеточной физиологии и структурной биологии Медицинской школы Стэнфордского университета [1] , исследователь Медицинского института Говарда Хьюза [2] и член Национальной академии наук и медицины. [3] [4] Помимо своей роли в Стэнфорде, Гарсия является соучредителем нескольких биотехнологических компаний, включая Alexo Therapeutics, [5] Surrozen, [6] и 3T Biosciences. [7]

Образование

Гарсия получил степень бакалавра наук по биохимии в Университете Тулейна . Он учился в аспирантуре Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса , где получил степень доктора философии по биофизике под руководством Л. Марио Амзеля. После получения степени доктора философии Гарсия занимался постдокторскими исследованиями в Genentech в лабораториях Дэвида Гёдделя и Тони Коссякоффа, где он погрузился в зарождающиеся технологии белковой инженерии и экспрессии рекомбинантных белков, а затем в Исследовательском институте Скриппса в лаборатории Яна Уилсона.

Исследовательская карьера

Исследования Гарсии объединяют подходы в структурной биологии, биохимии и белковой инженерии, чтобы понять, как рецепторы клеточной поверхности воспринимают сигналы окружающей среды посредством взаимодействия с внеклеточными лигандами и передают сигналы. Главной темой лаборатории является выяснение структурной и механистической основы активации рецепторов в системах, имеющих отношение к человеческим заболеваниям, и использование этой информации для проектирования и создания новых молекул с терапевтическими свойствами. Таким образом, существует тесная интеграция фундаментальных научных открытий с переводом. Лаборатория Гарсии в Стэнфорде опубликовала множество научных статей, описывающих молекулярную структуру и сигнальные механизмы белков, важных для иммунитета, нейробиологии и развития. [8] Согласно данным Google Scholar , запись публикации Гарсии дает h-фактор 105 по состоянию на февраль 2023 года. [9]

Распознавание антигена

Самые ранние исследования Гарсии в качестве аспиранта в Университете Джонса Хопкинса были сосредоточены на понимании того, как антиидиотипические антитела распознают пептидные антигены. [10] Будучи постдокторантом в Научно-исследовательском институте Скриппса, Гарсия провел новаторское исследование, которое показало, как Т-клетки иммунной системы исследуют пептиды, представленные главными белками комплекса гистосовместимости (MHC), что позволяет им различать «свое» и «чужое». Исследования Гарсии привели к первой визуализации Т-клеточного рецептора (TCR), связанного с комплексом пептид-MHC (pMHC), и были опубликованы в журнале Science в 1996 году. [11] Статья Гарсии 1996 года о взаимодействии TCR-MHC оказала широкое влияние на области иммунологии и иммунотерапии. [12]

В Стэнфордском университете лаборатория Гарсии сообщила о структуре рецептора пре-B-клеток (пре-BCR) в 2007 году, которая показала, как пре-BCR олигомеризуются для передачи сигнала в отсутствие антигена. [13] Группа Гарсии также является автором нескольких дополнительных знаковых статей, исследующих различные аспекты взаимодействий TCR-pMHC, включая первую структуру комплекса γδ TCR-pMHC, [14] молекулярную основу для двойного распознавания «своих» и «чужих» MHC TCR, [15] понимание зародышевой основы взаимодействий TCR/MHC, [16] [17] степень перекрестной реактивности в репертуаре TCR, [18] [19] и выяснение структурного триггера для передачи сигнала TCR. [20] В последней работе Гарсии его лаборатория разработала технологию библиотеки пептидов MHC, которая позволила обнаружить антигены для рецепторов Т-клеток-сирот, таких как те, которые находятся в опухолях. Эта технология также позволила совершить прорыв в понимании того, как сигнализация инициируется вовлечением pMHC.

Цитокиновая сигнализация

Исследования Гарсии установили, как структурные и биофизические принципы управляют связыванием рецепторов и активацией сигнала во многих различных системах цитокинов . Основные результаты включают определение первых кристаллических структур следующих членов семейства цитокинов в комплексе с их поверхностными рецепторами: семейство gp130 ( IL-6 ), [21] общее семейство гамма (γc) ( IL-2 ), [22] интерфероны типа I (IFNα2/IFNω) [23] и интерфероны типа III. [24] Лаборатория Гарсии также определила кристаллические структуры многих других основных комплексов цитокинов-рецепторов, включая комплексы IL-1 , IL-4 , IL-13 , IL-15 , IL-17 , IL-23 , LIF и CNTF . Эти структуры выявили широкий спектр топологий и архитектур связывания и продемонстрировали, как конвергентная эволюция предоставила множество решений для рецепторов цитокинов для передачи сигналов через клеточную мембрану. Помимо молекулярных исследований цитокинов, группа Гарсии также использовала направленную эволюцию для создания высокоаффинных вариантов цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-λ) с улучшенными терапевтическими свойствами. [25] [24] [26]

Сигнализация Wnt

В 2012 году лаборатория Гарсии определила кристаллическую структуру белка Wnt в комплексе с его клеточным рецептором Frizzled . [27] Структура Wnt-Frizzled показала, что Wnt используют посттрансляционную липидную модификацию для непосредственного взаимодействия с внеклеточным доменом Frizzled, что представляет собой весьма необычный режим связывания среди растворимых лигандов. Исследование Гарсии выявило поразительную архитектуру в форме пончика, принятую комплексом Wnt-Frizzled, которая украшает обложку выпуска журнала Science от 6 июля 2012 года . [27] Совсем недавно лаборатория Гарсии сообщила о прорыве в возможности повторить каноническую сигнализацию Wnt с использованием водорастворимых биспецифических лигандов, которые димеризуют Frizzled и Lrp6, что имеет важные последствия для разработки терапевтических средств для регенеративной медицины. [28]

Notch-сигнализация

В 2015 и 2017 годах Гарсия опубликовал статьи в журнале Science, описывающие первые визуализации комплексов сигнализации Notch на атомном уровне . [29] [30] Группа Гарсии использовала направленную эволюцию для усиления низкоаффинных взаимодействий между рецептором Notch1 и лигандами Delta-like 4 (DLL4) и Jagged1 (Jag1) в качестве средства стабилизации комплексов для совместной кристаллизации. Структуры Notch1-DLL4 и Notch1-Jag1 были определены с помощью рентгеновской кристаллографии и выявили длинные узкие интерфейсы связывания, которым способствовали множественные модификации фукозы и глюкозы, связанные с O, на Notch1. Гликаны, связанные с O, редко наблюдаются на интерфейсах белок-белок, и их присутствие на интерфейсе Notch-лиганд объясняет, как изменения в состоянии гликозилирования влияют на активность сигнализации Notch. В публикации Гарсии 2017 года также установлено, что взаимодействия Notch-лиганда образуют связи захвата , и что лиганды типа Delta и Jagged имеют разные пороги механической силы для активации рецептора Notch. [30]

Сигнализация GPCR

В 2015 году лаборатория Гарсии сообщила о рентгеновской кристаллической структуре вирусно-кодируемого рецептора, связанного с G-белком (GPCR), US28, связанного с его хемокиновым лигандом, фракталкином (CX3CL1). [31] Структура US28-фракталкин была одним из первых отчетов, визуализирующих белковый лиганд, связанный с GPCR, и показала, что глобулярная «головка» фракталкина стыкуется с внеклеточными петлями US28, в то время как гибкий N-концевой «хвост» фракталкина вьется в полость в центре US28 как средство тонкой настройки его нисходящей сигнальной активности. В более поздних исследованиях лаборатория сконструировала смещенные хемокиновые лиганды и показала, что активация GPCR регулируется лигандами, которые вызывают изменения формы, а не высокоспецифичными связывающими химическими реакциями. [32]

Иммунотерапия рака

Гарсия провел несколько исследований, нацеленных на клеточные рецепторы для применения в иммунотерапии рака . В 2013 году группа Гарсии разработала высокоаффинные антагонисты рецептора CD47 , которые эффективно усиливают противоопухолевые эффекты установленных терапевтических антител. [33] Позже Гарсия определил, что терапевтические эффекты блокады CD47 требуют комбинированной терапии с антителами блокады контрольных точек у иммунокомпетентных хозяев, тем самым доказав, что терапия на основе CD47 основана на стимуляции адаптивной иммунной системы. [34] Лаборатория Гарсии опубликовала создание «ортогонального» комплекса рецепторов IL-2 для обеспечения избирательной доставки сигналов IL-2 к сконструированным Т-клеткам во время адоптивной клеточной терапии. [35] Они также сообщили о новой технологии с использованием молекул пептида-MHC, отображаемых дрожжами, для идентификации опухолевых антигенов, распознаваемых инфильтрирующими опухоль лимфоцитами. [36]

Видео основные моменты

Гарсия опубликовал описания нескольких результатов исследований в Интернете в виде видеороликов. [37] [38]

Награды

  • 1999 - Премия Бэзила О'Коннора от March of Dimes [ нужна ссылка ]
  • 1999 - Премия имени Фредерика Дж. Термана для молодых преподавателей [ требуется ссылка ]
  • 1999 - стипендиат Фонда Риты Аллен [39]
  • 1999 - Премия Американской кардиологической ассоциации за заслуги в области новых исследований [ требуется ссылка ]
  • 2000 г. — Премия «Новый исследователь» Института исследований рака [ требуется ссылка ]
  • 2001 - Pew Scholar [40]
  • 2002 - Выдающийся медицинский ученый имени Кека [41]
  • 2004 г. — признанный исследователь Американской кардиологической ассоциации [ требуется ссылка ]
  • 2012 — Избран в Национальную академию наук [3]
  • 2013 - Премия NIHMERIT [ требуется ссылка ]
  • 2015 г. — член жюри по математическим наукам премии Infosys Prize
  • 2016 — Избран в Национальную академию медицины [4]
  • 2024 - Премия Пассано [42]

Личная жизнь

Гарсия — профессиональный бегун на длинные дистанции, пробежавший более 120 ультрамарафонов, включая несколько забегов на 100 миль.

  • Сайт Garcia Lab в Стэнфордском университете

Ссылки

  1. ^ Медицинские профили Стэнфорда - Крис Гарсия
  2. ^ Ученые Медицинского института Говарда Хьюза - К. Кристофер Гарсия
  3. ^ ab Труды Национальной академии наук - Сведения о члене, К. Кристофер Гарсия
  4. ^ ab Пресс-релиз (2016) - Национальная медицинская академия избирает 79 новых членов
  5. ^ Профиль Alexo Therapeutics в Pitchbook
  6. ^ Yahoo Finance - Surrozen начинает заниматься регенеративной медициной
  7. ^ Фарр, Кристина (2017-10-04). «Питер Тиль и Шон Паркер финансируют секретный стартап по борьбе с раком, сообщает источник». CNBC . Получено 28-08-2018 .
  8. ^ PubMed - статьи, автором которых является Гарсия, К.С.
  9. ^ Цитаты из Google Scholar для K. Christopher Garcia
  10. ^ Трехмерная структура комплекса ангиотензин II-Fab на уровне 3 А: распознавание гормона антиидиотипическим антителом, Science (1992)
  11. ^ Структура αβ T-клеточного рецептора на уровне 2,5 Å и ее ориентация в комплексе TCR-MHC, Science (1996)
  12. ^ Цитаты Google Scholar о "Структура рецептора альфа-бета Т-клеток на уровне 2,5 микрон и ее ориентация в комплексе TCRMHC"
  13. ^ Структурный анализ функции рецептора пре-В-клеток, Science (2007)
  14. ^ Структура γδ T-клеточного рецептора в комплексе с неклассическим MHC T22, Science (2005)
  15. ^ Colf, Leremy A.; Bankovich, Alexander J.; Hanick, Nicole A.; Bowerman, Natalie A.; Jones, Lindsay L.; Kranz, David M.; Garcia, K. Christopher (2007). «Как одиночный рецептор Т-клеток распознает как собственный, так и чужеродный MHC». Cell . 129 (1): 135–146. doi : 10.1016/j.cell.2007.01.048 . PMID  17418792. S2CID  13979698.
  16. ^ Фэн, Дэн; Бонд, Кристофер Дж.; Эли, Лорен К.; Мейнард, Дженнифер ; Гарсия, К. Кристофер (сентябрь 2007 г.). «Структурное доказательство взаимодействия рецептора Т-клеток, кодируемого зародышевой линией, с главным комплексом гистосовместимости «кодона»". Nature Immunology . 8 (9): 975–983. doi :10.1038/ni1502. ISSN  1529-2908. PMID  17694060. S2CID  9902244.
  17. ^ Шарон, Эйлон; Сибенер, Лия В.; Баттл, Алексис; Фрейзер, Хантер Б.; Гарсия, К. Кристофер; Притчард, Джонатан К. (сентябрь 2016 г.). «Генетическая изменчивость белков MHC связана с отклонениями в экспрессии рецепторов Т-клеток». Nature Genetics . 48 (9): 995–1002. doi :10.1038/ng.3625. ISSN  1546-1718. PMC 5010864 . PMID  27479906. 
  18. ^ Бирнбаум, Майкл Э.; Мендоса, Хуан Л.; Сетхи, Дхрув К.; Донг, Шен; Гланвилл, Джейкоб; Доббинс, Джессика; Озкан, Энгин; Дэвис, Марк М.; Вухерпфенниг, Кай В.; Гарсия, К. Кристофер (2014). «Деконструкция специфичности распознавания Т-клеток в отношении пептидов MHC». Cell . 157 (5): 1073–1087. doi :10.1016/j.cell.2014.03.047. PMC 4071348 . PMID  24855945. 
  19. ^ Lightsources.org Исследователи Стэнфорда открывают правила взаимодействия иммунной системы
  20. ^ Sibener, Leah V.; Fernandes, Ricardo A.; Kolawole, Elizabeth M.; Carbone, Catherine B.; Liu, Fan; McAffee, Darren; Birnbaum, Michael E.; Yang, Xinbo; Su, Laura F. (2018-07-26). «Выделение структурного механизма для разъединения сигналов рецептора Т-клеток от связывания пептида с MHC». Cell . 174 (3): 672–687.e27. doi :10.1016/j.cell.2018.06.017. ISSN  1097-4172. PMC 6140336 . PMID  30053426. 
  21. ^ Гексамерная структура и сборка комплекса интерлейкин-6/IL-6 α-рецептор/gp130, Science (2003)
  22. ^ Структура четвертичного комплекса интерлейкина-2 с его рецепторами α, ß и γc, Science (2005)
  23. ^ Томас, Кристоф (2011). «Структурная связь между распознаванием лигандов и активацией рецепторов интерферонами типа I». Cell . 146 (4): 621–632. doi :10.1016/j.cell.2011.06.048. PMC 3166218 . PMID  21854986. 
  24. ^ ab Комплекс IFN-λ-IFN-λR1-IL-10Rβ выявляет структурные особенности, лежащие в основе функциональной пластичности IFN III типа и иммунитета (2017)
  25. ^ Использование естественного конформационного переключения для создания «суперкина» интерлейкина-2
  26. ^ Junttila, Ilkka S.; Creusot, Remi J.; Moraga, Ignacio; Bates, Darren L.; Wong, Michael T.; Alonso, Michael N.; Suhoski, Megan M.; Lupardus, Patrick; Meier-Schellersheim, Martin (декабрь 2012 г.). «Перенаправление специфических для типа клеток цитокиновых реакций с помощью сконструированных суперкинов интерлейкина-4». Nature Chemical Biology . 8 (12): 990–998. doi :10.1038/nchembio.1096. ISSN  1552-4469. PMC 3508151 . PMID  23103943. 
  27. ^ ab Структурная основа распознавания Wnt по Frizzled, Science (2012)
  28. ^ Janda, Claudia Y.; Dang, Luke T.; You, Changjiang; Chang, Junlei; de Lau, Wim; Zhong, Zhendong A.; Yan, Kelley S.; Marecic, Owen; Siepe, Dirk (2017-05-11). "Суррогатные агонисты Wnt, которые фенокопируют каноническую передачу сигналов Wnt и β-катенина". Nature . 545 (7653): 234–237. doi :10.1038/nature22306. ISSN  1476-4687. PMC 5815871 . PMID  28467818. 
  29. ^ Структурная основа для взаимодействия Notch1 с Delta-подобным 4, Science (2015)
  30. ^ ab Сложная структура Notch-Jagged подразумевает наличие связи захвата в настройке чувствительности лиганда
  31. ^ Структурная основа распознавания хемокинов и активации вирусного рецептора, связанного с G-белком, Science (2015)
  32. ^ Майлз, Тимоти Ф.; Шписс, Катя; Джуд, Кевин М.; Цуцуми, Наотака; Бург, Джон С.; Ингрэм, Джессика Р.; Вагхрей, Дипа; Хьорто, Гертруд М.; Ларсен, Олав (2018-06-08). "Вирусный GPCR US28 может подавать сигнал в ответ на агонисты хемокинов почти неограниченной структурной дегенерации". eLife . 7 . doi : 10.7554/eLife.35850 . ISSN  2050-084X. PMC 5993540 . PMID  29882741. 
  33. ^ Разработанные варианты SIRPα в качестве иммунотерапевтических адъювантов противораковых антител, Science (2013)
  34. ^ Устойчивые противоопухолевые ответы на блокаду CD47 требуют адаптивной иммунной стимуляции, PNAS (2016)
  35. ^ Sockolosky, Jonathan T.; Trotta, Eleonora; Parisi, Giulia; Picton, Lora; Su, Leon L.; Le, Alan C.; Chhabra, Akanksha; Silveria, Stephanie L.; George, Benson M. (2018-03-02). «Селективное нацеливание сконструированных Т-клеток с использованием ортогональных комплексов цитокин-рецептор IL-2». Science (Представленная рукопись). 359 (6379): 1037–1042. doi :10.1126/science.aar3246. ISSN  1095-9203. PMC 5947856. PMID  29496879 . 
  36. ^ Джи, Марвин Х.; Хан, Арнольд; Лофгрен, Шейн М.; Босанг, Джон Ф.; Мендоза, Хуан Л.; Бирнбаум, Майкл Э.; Бетьюн, Майкл Т.; Фишер, Сюзанна; Янг, Синьбо (2018-01-25). «Идентификация антигенов для рецепторов Т-клеток-сирот, экспрессируемых на лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль». Cell . 172 (3): 549–563.e16. doi :10.1016/j.cell.2017.11.043. ISSN  1097-4172. PMC 5786495 . PMID  29275860. 
  37. ^ Cell Press (2011-08-03), Интерфероны — провоцирование различных сигналов через тот же рецептор , получено 2018-09-19
  38. ^ Cell Press (2014-01-16), «Внеклеточная архитектура комплекса адгезии SYG-1/SYG-2 инструктирует синаптогенез», Cell , 156 (3): 482–494, doi : 10.1016/j.cell.2014.01.004, PMC 3962013 , PMID  24485456 , получено 2018-09-19 
  39. ^ Фонд Риты Аллен
  40. ^ Pew Trusts
  41. ^ Дайджест новостей о благотворительности
  42. ^ Премия Фонда Пассано 2024 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=K._Christopher_Garcia&oldid=1245240668"