Интерлейкин 21
Белок млекопитающих обнаружен у людей

ИЛ21
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIL21 , CVID11, IL-21, Za11, интерлейкин 21
Внешние идентификаторыОМИМ : 605384; МГИ : 1890474; гомологен : 11032; GeneCards : IL21; ОМА :IL21 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

59067

60505

Ансамбль

ENSG00000138684

ENSMUSG00000027718

UniProt

Q9HBE4

Q9ES17

РефСек (мРНК)

NM_021803
NM_001207006

NM_021782
NM_001291041

RefSeq (белок)

NP_001193935
NP_068575

NP_001277970
NP_068554

Местоположение (UCSC)Хр 4: 122,61 – 122,62 МбХр 3: 37.28 – 37.29 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Интерлейкин 21 ( ИЛ-21 ) — это белок , который у людей кодируется геном ИЛ21 . [5] [6] [7]

Интерлейкин-21 — это цитокин , который оказывает мощное регуляторное воздействие на клетки иммунной системы , включая естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические Т-клетки , которые могут уничтожать инфицированные вирусом или раковые клетки. [5] [8] Этот цитокин вызывает деление клеток/ пролиферацию в своих целевых клетках.

Ген

Ген человеческого IL-21 имеет размер около 8,43 кб, сопоставлен с хромосомой 4 и 180 кб от гена IL-2, а продукт мРНК имеет длину 616 нуклеотидов. [5] [7]

Распределение тканей и клеток

IL-21 экспрессируется в активированных человеческих CD4 + T-клетках , но не в большинстве других тканей. [5] Кроме того, экспрессия IL-21 повышается в подгруппах T h 2 и Th h 17 T-хелперных клеток , а также в T-фолликулярных клетках . [9] [10] [11] Фактически, было показано, что IL-21 можно использовать для идентификации периферических T-фолликулярных хелперных клеток. [12] Кроме того, IL-21 экспрессируется в NK T-клетках, регулирующих функцию этих клеток. [13]

Интерлейкин-21 также вырабатывается раковыми клетками лимфомы Ходжкина (ЛХ) (что удивительно, поскольку считалось, что ИЛ-21 вырабатывается только в Т-клетках ). Это наблюдение может объяснить большую часть поведения классической лимфомы Ходжкина, включая кластеры других иммунных клеток, собранных вокруг клеток ЛХ в культурах. Нацеливание на ИЛ-21 может быть потенциальным лечением или, возможно, тестом на ЛХ. [14]

Рецептор

Рецептор IL-21 ( IL-21R ) экспрессируется на поверхности T-, B- и NK-клеток. IL-21r по структуре похож на рецепторы других цитокинов типа I, таких как IL-2R [15] или IL-15, и требует димеризации с общей гамма-цепью (γc) для связывания IL-21. [16] [17] При связывании с IL-21 рецептор IL-21 действует через путь Jak/STAT, используя Jak1 и Jak3, а также гомодимер STAT3 для активации своих целевых генов. [17]

Клиническая значимость

Роль в аллергии

Было показано, что мыши с нокаутом IL-21R экспрессируют более высокие уровни IgE и более низкие уровни IgG1, чем нормальные мыши после воздействия антигена. Уровни IgE снизились после того, как мышам был введен IL-21. Это имеет значение для роли IL-21 в контроле аллергических реакций из-за роли IgE в реакциях гиперчувствительности типа 1. [18] IL-21 был опробован в качестве терапии для облегчения аллергических реакций. Было показано, что он успешно снижает провоспалительные цитокины, вырабатываемые Т-клетками, в дополнение к снижению уровней IgE в мышиной модели ринита (воспаления носовых ходов). [19] Исследование с использованием мышей с аллергией на арахис показало, что системное лечение IL-21 было эффективным средством смягчения аллергической реакции. [20] Это имеет важное значение для фармакологической разработки IL-21 для контроля как локализованной, так и системной аллергии.

Роль в иммунотерапии рака

Роль IL-21 в модуляции программирования дифференциации человеческих Т-клеток была впервые описана Ли и др., где было показано, что он обогащает популяцию ЦТЛ центрального типа памяти с уникальным фенотипом CD28+ CD127hi CD45RO+ с продуцирующей способностью IL-2. Опухоле-реактивные антигенспецифические ЦТЛ, полученные путем праймирования в присутствии IL-21, привели к стабильному, «независимому от помощников» фенотипу. [21] Также отмечено, что IL-21 оказывает противоопухолевое действие посредством постоянного и усиленного ответа клеток CD8+ для достижения стойкого иммунитета к опухолям. [22]

IL-21 был одобрен для клинических испытаний фазы 1 у пациентов с метастатической меланомой (MM) и почечно-клеточным раком (RCC). Было показано, что он безопасен для введения с гриппоподобными симптомами в качестве побочных эффектов. Дозолимитирующая токсичность включала низкое количество лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов , а также гепатотоксичность. Согласно шкале ответа Критериев оценки ответа при солидных опухолях ( RECIST ), 2 из 47 пациентов с MM и 4 из 19 пациентов с RCC показали полный и частичный ответ соответственно. Кроме того, наблюдалось увеличение перфорина , гранзима B , IFN-γ и CXCR3 мРНК в периферических NK-клетках и CD8 + T-клетках . Это говорит о том, что IL-21 усиливает эффекторные функции CD8 + , тем самым приводя к противоопухолевому ответу. ИЛ-21 перешел во вторую фазу клинических испытаний, где его вводили отдельно или в сочетании с такими препаратами, как сорафиниб и ритуксимаб . [23]

Роль в вирусных инфекциях

IL-21 может быть критическим фактором в контроле персистирующих вирусных инфекций. Мыши с нокаутом IL-21 (или IL-21R), инфицированные хроническим LCMV (вирус лимфоцитарного хориоменингита), не смогли преодолеть хроническую инфекцию по сравнению с нормальными мышами. Кроме того, у этих мышей с нарушенной сигнализацией IL-21 наблюдалось более резкое истощение LCMV-специфичных CD8+ T-клеток , что позволяет предположить, что IL-21, продуцируемый CD4+ T-клетками, необходим для устойчивой эффекторной активности CD8+ T-клеток, а затем для поддержания иммунитета для разрешения персистирующей вирусной инфекции. [24] Таким образом, IL-21 может способствовать механизму, с помощью которого CD4+ T-хелперные клетки организуют ответ иммунной системы на вирусные инфекции.

У ВИЧ-инфицированных субъектов IL-21, как сообщается, критически улучшает реакции цитотоксических Т-клеток, специфичных для ВИЧ [25] [26], и функции NK -клеток. [27] Также было показано, что ВИЧ-специфические CD4 T-клетки у « контроллеров ВИЧ » (редкие люди, которые не прогрессируют до СПИДа, контролируя репликацию вируса без лечения) способны вырабатывать значительно больше IL-21, чем у прогрессоров. [26] Кроме того, продуцирующие IL-21 вирус-специфические CD8 T-клетки также были преимущественно обнаружены у контроллеров ВИЧ. [28] Эти данные и тот факт, что стимулированные IL-21 CD8 или NK-клетки способны ингибировать репликацию вируса ВИЧ in vitro , [26] [27] показывают, что этот цитокин потенциально может быть полезен для терапии ВИЧ.

Разработка лекарств

Антитело к ИЛ-21 находится в стадии разработки для лечения множества воспалительных заболеваний (записи Clinicaltrials.gov).

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000138684 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027718 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (ноябрь 2000 г.). "Интерлейкин 21 и его рецептор участвуют в расширении NK-клеток и регуляции функции лимфоцитов". Nature . 408 (6808): 57–63. Bibcode : 2000Natur.408...57P. doi : 10.1038/35040504. PMID  11081504. S2CID  4428126.
  6. ^ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (ноябрь 2007 г.). «Важная роль IL-21 в активации В-клеток, их расширении и генерации плазматических клеток во время взаимодействия Т-клеток CD4+ и В-клеток». Журнал иммунологии . 179 (9): 5886–96. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.5886 . PMID  17947662.
  7. ^ ab "Ген Энтреза: интерлейкин 21 IL21".
  8. ^ Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH (ноябрь 2002 г.). «Интерлейкин-21 и рецептор IL-21: новые эффекторы ответов NK и T-клеток». Journal of Leukocyte Biology . 72 (5): 856–63. doi : 10.1189/jlb.72.5.856 . PMID  12429707. S2CID  27480657.
  9. ^ Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR (июль 2004 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки выражают отличительный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток не-Th1/Th2, которые оказывают помощь В-клеткам». Журнал иммунологии . 173 (1): 68–78. doi : 10.4049/jimmunol.173.1.68 . PMID  15210760.
  10. ^ Wei L, Laurence A, Elias KM, O'Shea JJ (ноябрь 2007 г.). «IL-21 вырабатывается клетками Th17 и управляет выработкой IL-17 в зависимости от STAT3». Журнал биологической химии . 282 (48): 34605–10. doi : 10.1074/jbc.M705100200 . PMC 2323680. PMID  17884812 . 
  11. ^ Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, Whitters MJ, Young DA, Collins M, Grusby MJ (октябрь 2002 г.). «Интерлейкин 21 — это цитокин Т-хелперных (Th) клеток 2, который специфически ингибирует дифференциацию наивных Th-клеток в продуцирующие интерферон гамма клетки Th1». Журнал экспериментальной медицины . 196 (7): 969–77. doi :10.1084/jem.20020620. PMC 2194031. PMID  12370258 . 
  12. ^ Schultz BT, Teigler JE, Pissani F, Oster AF, Kranias G, Alter G, Marovich M, Eller MA, Dittmer U, Robb ML, Kim JH, Michael NL, Bolton D, Streeck H (январь 2016 г.). «Циркулирующие ВИЧ-специфические интерлейкин-21(+)CD4(+) Т-клетки представляют собой периферические клетки Tfh с антигензависимыми хелперными функциями». Immunity . 44 (1): 167–178. doi : 10.1016/j.immuni.2015.12.011 . PMID  26795249.
  13. ^ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci DG, Besra G, Berzins SP, Smyth MJ, Godfrey DI (март 2007 г.). «IL-21 вырабатывается NKT-клетками и модулирует активацию NKT-клеток и продукцию цитокинов». Журнал иммунологии . 178 (5): 2827–34. doi : 10.4049/jimmunol.178.5.2827 . PMID  17312126.
  14. ^ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos I, Jöhrens K, Monteleone G, Jundt F, Stein H, Janz M, Dörken B, Mathas S (октябрь 2008 г.). «Аберрантная экспрессия цитокина Th2 IL-21 в клетках лимфомы Ходжкина регулирует сигнализацию STAT3 и привлекает клетки Treg посредством регуляции MIP-3alpha». Blood . 112 (8): 3339–47. doi : 10.1182/blood-2008-01-134783 . PMID  18684866.
  15. ^ Ozaki K, Kikly K, Michalovich D, Young PR, Leonard WJ (октябрь 2000 г.). «Клонирование рецептора цитокина I типа, наиболее родственного бета-цепи рецептора IL-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (21): 11439–44. Bibcode : 2000PNAS ...9711439O. doi : 10.1073/pnas.200360997 . PMC 17218. PMID  11016959. 
  16. ^ Асао Х., Окуяма С., Кумаки С., Исии Н., Цучия С., Фостер Д., Сугамура К. (июль 2001 г.). «Авангард: общая гамма-цепь является незаменимой субъединицей рецепторного комплекса IL-21». Журнал иммунологии . 167 (1): 1–5. дои : 10.4049/jimmunol.167.1.1 . ПМИД  11418623.
  17. ^ ab Habib T, Senadheera S, Weinberg K, Kaushansky K (июль 2002 г.). «Общая гамма-цепь (гамма c) является необходимым сигнальным компонентом рецептора IL-21 и поддерживает пролиферацию клеток, вызванную IL-21, через JAK3». Биохимия . 41 (27): 8725–31. doi :10.1021/bi0202023. PMID  12093291.
  18. ^ Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ (ноябрь 2002 г.). «Критическая роль IL-21 в регуляции продукции иммуноглобулина». Science . 298 (5598): 1630–4. Bibcode :2002Sci...298.1630O. doi :10.1126/science.1077002. PMID  12446913. S2CID  6210513.
  19. ^ Хиромура Ю, Кисида Т, Накано Х, Хама Т, Иманиши Дж, Хиса Ю, Мазда О (ноябрь 2007 г.). «Введение IL-21 в ноздрю облегчает аллергический ринит у мышей». Журнал иммунологии . 179 (10): 7157–65. дои : 10.4049/jimmunol.179.10.7157 . ПМИД  17982108.
  20. ^ Кисида Т, Хиромура Ю, Шин-Я М, Асада Х, Курияма Х, Сугай М, Симидзу А, Ёкота Ю, Хама Т, Иманиши Дж, Хиса Ю, Мазда О (декабрь 2007 г.). «IL-21 индуцирует ингибитор дифференцировки 2 и приводит к полному прекращению анафилаксии у мышей». Журнал иммунологии . 179 (12): 8554–61. дои : 10.4049/jimmunol.179.12.8554 . ПМИД  18056403.
  21. ^ Li Y, Bleakley M, Yee C (август 2005 г.). «IL-21 влияет на частоту, фенотип и сродство антигенспецифического ответа Т-клеток CD8». Журнал иммунологии . 175 (4): 2261–9. doi : 10.4049/jimmunol.175.4.2261 . PMID  16081794.
  22. ^ Мороз А., Эпполито С., Ли К., Тао Дж., Клегг Ч. Х., Шрикант ПА. (Июль 2004 г.). «ИЛ-21 усиливает и поддерживает реакции Т-клеток CD8+ для достижения прочного иммунитета к опухолям: сравнительная оценка ИЛ-2, ИЛ-15 и ИЛ-21». Журнал иммунологии . 173 (2): 900–9. doi : 10.4049/jimmunol.173.2.900 . PMID  15240677.
  23. ^ Søndergaard H, Skak K (декабрь 2009 г.). «IL-21: роль в иммунопатологии и терапии рака». Tissue Antigens . 74 (6): 467–79. doi :10.1111/j.1399-0039.2009.01382.x. PMID  19845910.
  24. ^ Джонсон Л. Д., Джеймсон С. К. (июнь 2009 г.). «Иммунология. Хроническая потребность в ИЛ-21». Science . 324 (5934): 1525–6. doi :10.1126/science.1176487. PMID  19541985. S2CID  5345355.
  25. ^ White L, Krishnan S, Strbo N, Liu H, Kolber MA, Lichtenheld MG, Pahwa RN, Pahwa S (май 2007 г.). «Дифференциальное влияние IL-21 и IL-15 на экспрессию перфорина, лизосомальную дегрануляцию и пролиферацию в T-клетках CD8 пациентов с вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ)». Blood . 109 (9): 3873–80. doi :10.1182/blood-2006-09-045278. PMC 1874576 . PMID  17192392. 
  26. ^ abc Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, Flanders M, Ranasinghe S, Soghoian DZ, Kwon DS, Rychert J, Lian J, Muller MI, Cutler S, McAndrew E, Jessen H, Pereyra F, Rosenberg ES, Altfeld M, Walker BD, Streeck H (январь 2011 г.). "ВИЧ-1-специфические реакции интерлейкина-21+ CD4+ Т-клеток способствуют длительному контролю вируса посредством модуляции ВИЧ-специфической функции CD8+ Т-клеток". Journal of Virology . 85 (2): 733–41. doi :10.1128/JVI.02030-10. PMC 3020027 . PMID  21047960. 
  27. ^ ab Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A (май 2010 г.). «IL-21 усиливает функции и выживаемость NK-клеток у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов с минимальной стимуляцией репликации вируса». Journal of Leukocyte Biology . 87 (5): 857–67. doi :10.1189/jlb.1009701. PMID  20103765. S2CID  21961522.
  28. ^ Williams LD, Bansal A, Sabbaj S, Heath SL, Song W, Tang J, Zajac AJ, Goepfert PA (март 2011 г.). «Продуцирующие интерлейкин-21 ВИЧ-1-специфические CD8 Т-клетки преимущественно наблюдаются у элитных контроллеров». Journal of Virology . 85 (5): 2316–24. doi :10.1128/JVI.01476-10. PMC 3067790 . PMID  21159862. 

Дальнейшее чтение

  • Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH (июнь 2004 г.). «Интерлейкин-21 — это цитокин Т-хелпера, который регулирует гуморальный иммунитет и клеточно-опосредованные противоопухолевые реакции». Иммунология . 112 (2): 177–82. doi :10.1111/j.1365-2567.2004.01886.x. PMC  1782493. PMID  15147560 .
  • Leonard WJ, Spolski R (сентябрь 2005 г.). «Интерлейкин-21: модулятор лимфоидной пролиферации, апоптоза и дифференциации». Nature Reviews. Иммунология . 5 (9): 688–98. doi :10.1038/nri1688. PMID  16138102. S2CID  12667905.
  • Брандт К, Сингх ПБ, Булфоне-Паус С, Рюкерт Р (2007). «Интерлейкин-21: новый модулятор иммунитета, инфекции и рака». Обзоры цитокинов и факторов роста . 18 (3–4): 223–32. doi :10.1016/j.cytogfr.2007.04.003. PMID  17509926.[ требуется проверка ]
  • Flores I, Casaseca T, Martinez-A C, Kanoh H, Merida I (апрель 1996 г.). «Генерация фосфатидной кислоты посредством активации альфа-диацилглицеролкиназы, индуцированной интерлейкином 2 (IL-2), является важным этапом в пролиферации лимфоцитов, опосредованной IL-2». Журнал биологической химии . 271 (17): 10334–40. doi : 10.1074/jbc.271.17.10334 . PMID  8626603.
  • Vosshenrich CA, Di Santo JP (март 2001 г.). «Цитокины: IL-21 присоединяется к gamma(c)-зависимой сети?». Current Biology . 11 (5): R175-7. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00087-2 . PMID  11267886. S2CID  18207386.
  • Асао Х, Окуяма С, Кумаки С, Исии Н, Цучия С, Фостер Д, Сугамура К (июль 2001 г.). «Авангард: общая гамма-цепь является незаменимой субъединицей рецепторного комплекса IL-21». Журнал иммунологии . 167 (1): 1–5. дои : 10.4049/jimmunol.167.1.1 . ПМИД  11418623.
  • Strengell M, Sareneva T, Foster D, Julkunen I, Matikainen S (октябрь 2002 г.). «IL-21 повышает экспрессию генов, связанных с врожденным иммунитетом и ответом Th1». Журнал иммунологии . 169 (7): 3600–5. doi : 10.4049/jimmunol.169.7.3600 . PMID  12244150.
  • Zhang JL, Foster D, Sebald W (январь 2003 г.). «Человеческий IL-21 и IL-4 связываются с частично перекрывающимися эпитопами общей гамма-цепи». Biochemical and Biophysical Research Communications . 300 (2): 291–6. doi :10.1016/S0006-291X(02)02836-X. PMID  12504082.
  • Strengell M, Matikainen S, Sirén J, Lehtonen A, Foster D, Julkunen I, Sareneva T (июнь 2003 г.). «IL-21 в синергии с IL-15 или IL-18 усиливает выработку IFN-гамма в человеческих NK- и T-клетках». Журнал иммунологии . 170 (11): 5464–9. doi : 10.4049/jimmunol.170.11.5464 . PMID  12759422.
  • Brandt K, Bulfone-Paus S, Foster DC, Rückert R (декабрь 2003 г.). «Интерлейкин-21 ингибирует активацию и созревание дендритных клеток». Blood . 102 (12): 4090–8. doi : 10.1182/blood-2003-03-0669 . PMID  12893770.[ требуется проверка ]
  • Sivori S, Cantoni C, Parolini S, Marcenaro E, Conte R, Moretta L, Moretta A (декабрь 2003 г.). «IL-21 индуцирует как быстрое созревание предшественников человеческих клеток CD34+ в направлении NK-клеток, так и приобретение поверхностных киллерных Ig-подобных рецепторов». European Journal of Immunology . 33 (12): 3439–47. doi : 10.1002/eji.200324533 . PMID  14635054.
  • Pène J, Gauchat JF, Lécart S, Drouet E, Guglielmi P, Boulay V, Delwail A, Foster D, Lecron JC, Yssel H (май 2004 г.). «Передовые разработки: IL-21 является фактором переключения для продукции IgG1 и IgG3 человеческими В-клетками». Журнал иммунологии . 172 (9): 5154–7. doi : 10.4049/jimmunol.172.9.5154 . PMID  15100251.
  • Strengell M, Julkunen I, Matikainen S (август 2004 г.). «IFN-альфа регулирует экспрессию IL-21 и IL-21R в человеческих NK- и T-клетках». Journal of Leukocyte Biology . 76 (2): 416–22. doi : 10.1189/jlb.1003488 . PMID  15178704. S2CID  17666508.
  • Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ (июль 2004 г.). "[Клонирование и экспрессия кДНК человеческого интерлейкина-21 в E.coli]". Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi = Китайский журнал клеточной и молекулярной иммунологии . 20 (4): 406–9. PMID  15207081.
  • Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, Kim HP, Wang G, Qi CF, Hwu P, Shaffer DJ, Akilesh S, Roopenian DC, Morse HC, Lipsky PE, Leonard WJ (ноябрь 2004 г.). «Регуляция дифференцировки В-клеток и генерации плазматических клеток IL-21, новым индуктором Blimp-1 и Bcl-6». Журнал иммунологии . 173 (9): 5361–71. doi : 10.4049/jimmunol.173.9.5361 . PMID  15494482.
  • Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ (февраль 2005 г.). «NFATc2 и T-bet способствуют специфической для подмножества Т-хелперных клеток регуляции экспрессии IL-21». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (6): 2016–21. Bibcode : 2005PNAS..102.2016M. doi : 10.1073/pnas.0409512102 . PMC  548571. PMID  15684054 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Interleukin_21&oldid=1218073274"