Рецептор интерлейкина-17
Тип белкового рецептора

Семейство белков
Рецептор интерлейкина-17
Идентификаторы
СимволИЛ17Р
ПфамПФ08357
ИнтерПроIPR013568
Мембранома8
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
рецептор интерлейкина 17 А
Кристаллическая структура комплекса IL-17RA, связанного с IL-17F в стехиометрии 1:2. [1]
Идентификаторы
СимволИЛ17РА
Альтернативные символыIL17R, CDw217
ген NCBI23765
HGNC5985
ОМИМ605461
РефСекNM_014339
UniProtQ96F46
Другие данные
ЛокусХр. 22 q11.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор интерлейкина 17 B
Идентификаторы
СимволИЛ17РБ
Альтернативные символыИЛ17БР
ген NCBI55540
HGNC18015
ОМИМ605458
РефСекNM_172234
UniProtQ9NRM6
Другие данные
ЛокусХр. 3 стр. 21.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор интерлейкина 17 C
Идентификаторы
СимволИЛ17РК
Альтернативные символыИЛ17-РЛ
ген NCBI84818
HGNC18358
ОМИМ610925
РефСекNM_032732
UniProtQ8NAC3
Другие данные
ЛокусХр. 3 стр. 25.3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Рецептор интерлейкина 17 D
Идентификаторы
СимволИЛ17РД
Альтернативные символыСЭФ, IL17RLM, FLJ35755, IL-17RD
ген NCBI54756
HGNC17616
ОМИМ606807
РефСекNM_017563
UniProtQ8NFM7
Другие данные
ЛокусХр. 3 стр. 21.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор интерлейкина 17 E
Идентификаторы
СимволИЛ17РЕ
Альтернативные символыFLJ23658
ген NCBI132014
HGNC18439
РефСекNM_153480
UniProtQ8NFR9
Другие данные
ЛокусХр. 3 стр. 25.3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Рецептор интерлейкина 17 E-подобный
Идентификаторы
СимволИЛ17РЕЛ
ген NCBI400935
HGNC33808
РефСекNM_001001694
UniProtQ6ZVW7
Другие данные
ЛокусХр. 22 кв. 13.33
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Рецептор интерлейкина-17 (IL-17R) — это цитокиновый рецептор , который принадлежит к новому подсемейству рецепторов, связывающих провоспалительный цитокин интерлейкин 17A , член семейства лигандов IL-17, продуцируемых клетками T-хелперов 17 (Th17). [2] Семейство IL-17R состоит из 5 членов: IL-17RA , IL-17RB , IL-17RC , IL-17RD и IL-17RE. Функциональный IL-17R — это трансмембранный рецепторный комплекс, обычно состоящий из одного IL-17RA, который является основателем семейства, и второй субъединицы другого семейства, таким образом образуя гетеромерный рецептор, связывающий различные лиганды. IL-17A , основатель семейства лигандов IL-17, связывается с гетеромерным комплексом рецепторов IL-17RA/RC. [3] IL-17RB связывает преимущественно IL-17B и IL-17E [4] [5] , а гетеромерный комплекс IL-17RA/RE связывает IL-17C. Однако до сих пор неизвестен лиганд для IL-17RD. Первый идентифицированный член IL-17RA расположен на человеческой хромосоме 22, тогда как другие субъединицы IL-17RB к IL-17RD кодируются в человеческой хромосоме 3.

Эволюция

IL17RD, вероятно, является самым древним членом семейства рецепторов IL-17. Впервые он был идентифицирован у данио-рерио , а его гомологи были также обнаружены у морской миноги и C. elegans . [6] В геноме базального хордового Amphioxus есть два IL-17R (IL-17RA и IL-17RD) . [7] После двух раундов дупликаций всего генома эти два гена IL-17R расширились до пяти ранних генов IL-17R позвоночных, от IL-17RA до IL-17RE. Два (IL-17RA и IL-17RD) обнаружены у большинства позвоночных, тогда как остальные три (IL-17RB, IL-17RC и IL-17RE) претерпели некоторые потери у позвоночных в ходе эволюции.

Структура

Структура рецепторов IL-17 уникальна по сравнению со всеми другими известными семействами рецепторов. IL-17RA является самым крупным членом семейства и имеет самый длинный цитоплазматический хвост семейства. Этот цитоплазматический хвост обеспечивает места стыковки для многочисленных сигнальных промежуточных продуктов. Однако конформационные изменения, опосредованные после связывания лиганда, необходимы для ассоциации этих сигнальных молекул, а также второй субъединицы рецептора и обеспечивают последующую передачу сигнала. Комплекс рецептора IL-17RA/RC состоит как из альфа-спиралей , так и из бета-слоев , а его внеклеточная часть содержит два домена фибронектина , которые участвуют в формировании двух участков связывания лиганда. [8] [9]

Внутриклеточная часть рецепторов IL-17 состоит из нескольких структурных доменов, включая мотив SEFIR, высококонсервативный мотив в семействе IL-17R. Хотя мотив SEFIR также служит в качестве сигнальной молекулы в семействах рецепторов IL-1R или Toll-подобных , его сигнальные характеристики и связанные с ним адаптерные молекулы совершенно иные в семействе рецепторов IL-17. [10] [11] В случае IL-17RA он имеет более длинный цитоплазматический хвост, который содержит некоторые дополнительные структурные домены, такие как домен TILL («TIR-подобная петля») или ингибирующий домен CBAD (« домен активации C/EBPβ »). [11] [12]

Выражение и регулирование

IL-17RA был обнаружен на высоком уровне в различных тканях, таких как кроветворная, костный мозг, тимус и селезенка. IL-17RA также обычно обнаруживается на низком уровне в толстой кишке, тонком кишечнике и легких. [13] IL-17RA экспрессируется в CD8+ T-клетках и повышается под действием IL-15 и IL-21. IL-17RA может быть интернализован после связывания с IL-17A. [13]

IL-17RB высоко экспрессируется в почках, печени и клетках Th2, а его повышенная экспрессия способствует запуску иммунного ответа Th2. [14] [15]

Экспрессия IL-17RC низкая в кроветворных тканях и высокая в неиммунных клетках простаты, печени, почек, щитовидной железы и суставов. [13]

Другая субъединица семейства IL-17RE высоко экспрессируется в клетках Th17. [16]

Функция

Сигнализация через IL-17R защищает наш организм от нескольких бактериальных и грибковых инфекций, вызванных вторгающимися патогенами, особенно против Candida albicans . [17] Связывание провоспалительного цитокина IL-17A с рецептором IL-17 вызывает важные конформационные изменения, которые позволяют связывать сигнальные адаптеры, такие как белки Act1 или TRAF . Связывание этих сигнальных адаптеров запускает активацию нескольких сигнальных путей, включая NF-κB , пути MAPK (митоген-активируемых протеинкиназ) или путь C/EBPs. [18] Активация этих путей приводит к экспрессии и продукции воспалительных цитокинов, таких как TNFα или IL-1β, хемокинов, которые управляют инфильтрацией макрофагов , и антимикробных продуктов, например, дефензинов и муцинов . [19] Все эти продукты способствуют развитию воспаления и устранению различных чужеродных патогенов. Пациенты с нарушенной сигнализацией IL-17R страдают от дрожжевых инфекций, таких как хронический слизисто-кожный кандидоз ( КСК ), или респираторных инфекций. [20] [21] [ актуально? ]

Помимо продукции этих воспалительных продуктов de novo , сигнализация через IL-17R также способствует стабилизации уже существующих специфических транскриптов мРНК. Эта стабилизация продлевает период полураспада мРНК и предотвращает их быструю деградацию. Опять же, эти транскрипты мРНК преимущественно кодируют провоспалительные цитокины или хемокины. [22]

Патология

Хотя IL-17R обеспечивает важную защиту от различных микробных инфекций у людей, он должен очень строго регулироваться. Неумеренная и чрезмерная активация IL-17R IL-17A приводит к развитию нескольких аутоиммунных заболеваний, в частности псориаза или ревматоидного артрита . [23]

Клиническое значение

В наши дни несколько моноклональных антител, нейтрализующих IL-17A, имеют потенциал для лечения аутоиммунных заболеваний у людей, таких как бляшечный псориаз. Большинство этих моноклональных антител представляют собой гуманизированные IgG1. [24] Эта терапия также может быть вскоре использована для защиты от потери костной ткани пародонта , поскольку в настоящее время она тестируется на мышах. IL-17RA наблюдался на высоком уровне у людей, проходящих лечение сердечных фибробластов, и в определенных тканях, таких как: кроветворная, костный мозг, тимус и селезеночная ткань. [13]

В качестве терапевтических целей

Одобренные препараты против IL-17(R) включают: Бродалумаб (Силик), антитело, нацеленное на рецептор IL-17, одобрено для лечения псориаза. [25] Иксекизумаб и секукинумаб, одобренные для лечения бляшечного псориаза, представляют собой антитела, нацеленные на сам IL-17A, а не на рецептор. [26] [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 3JVF ; Ely LK, Fischer S, Garcia KC (декабрь 2009 г.). «Структурная основа совместного использования рецепторов цитокинами интерлейкина 17». Nature Immunology . 10 (12): 1245–51 . doi :10.1038/ni.1813. PMC 2783927.  PMID 19838198  .
  2. ^ Yao Z, Spriggs MK, Derry JM, Strockbine L, Park LS, VandenBos T и др. (ноябрь 1997 г.). «Молекулярная характеристика рецептора человеческого интерлейкина (IL)-17». Cytokine . 9 (11): 794– 800. doi :10.1006/cyto.1997.0240. PMID  9367539.
  3. ^ Toy D, Kugler D, Wolfson M, Vanden Bos T, Gurgel J, Derry J, et al. (Июль 2006 г.). «Передовые технологии: сигналы интерлейкина 17 через гетеромерный рецепторный комплекс». Журнал иммунологии . 177 (1): 36–9 . doi : 10.4049/jimmunol.177.1.36 . PMID  16785495.
  4. ^ Shi Y, Ullrich SJ, Zhang J, Connolly K, Grzegorzewski KJ, Barber MC и др. (июнь 2000 г.). «Новая пара рецептор-лиганд цитокина. Идентификация, молекулярная характеристика и иммуномодулирующая активность in vivo». Журнал биологической химии . 275 (25): 19167–76 . doi : 10.1074/jbc.M910228199 . PMID  10749887.
  5. ^ Lee J, Ho WH, Maruoka M, Corpuz RT, Baldwin DT, Foster JS и др. (январь 2001 г.). «IL-17E, новый провоспалительный лиганд для гомолога рецептора IL-17 IL-17Rh1». Журнал биологической химии . 276 (2): 1660– 4. doi : 10.1074/jbc.M008289200 . PMID  11058597.
  6. ^ Pancer Z, Mayer WE, Klein J, Cooper MD (сентябрь 2004 г.). «Прототипический рецептор Т-клеток и корецептор типа CD4 экспрессируются лимфоцитами бесчелюстной морской миноги». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13273– 8. Bibcode : 2004PNAS..10113273P. doi : 10.1073/pnas.0405529101 . PMC 516559. PMID  15328402 . 
  7. ^ Wu B, Jin M, Zhang Y, Wei T, Bai Z (декабрь 2011 г.). «Эволюция семейства рецепторов IL17 у хордовых: новое подсемейство IL17REL». Иммуногенетика . 63 (12): 835– 45. doi :10.1007/s00251-011-0554-4. PMID  21732179. S2CID  29049514.
  8. ^ Gaffen SL (август 2009). «Структура и сигнализация в семействе рецепторов IL-17». Nature Reviews. Иммунология . 9 (8): 556–67 . doi :10.1038/nri2586. PMC 2821718. PMID  19575028 . 
  9. ^ Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, Hoth LR, Marr ES, Griffor MC (2013-05-21). "Кристаллические структуры интерлейкина 17A и его комплекса с рецептором IL-17 A". Nature Communications . 4 (1): 1888. Bibcode :2013NatCo...4.1888L. doi : 10.1038/ncomms2880 . PMID  23695682.
  10. ^ Zhang B, Liu C, Qian W, Han Y, Li X, Deng J (май 2014 г.). «Структура уникального домена SEFIR из человеческого рецептора интерлейкина 17 A раскрывает составной сайт связывания лиганда, содержащий консервативную α-спираль для связывания Act1 и сигнализации IL-17». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 70 (Pt 5): 1476– 83. Bibcode :2014AcCrD..70.1476Z. doi :10.1107/s1399004714005227. PMC 4014126 . PMID  24816115. 
  11. ^ ab Maitra A, Shen F, Hanel W, Mossman K, Tocker J, Swart D, Gaffen SL (май 2007 г.). «Отдельные функциональные мотивы в рецепторе IL-17 регулируют передачу сигнала и экспрессию целевого гена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (18): 7506– 11. Bibcode : 2007PNAS..104.7506M . doi : 10.1073/pnas.0611589104 . PMC 1863505. PMID  17456598. 
  12. ^ Shen F, Li N, Gade P, Kalvakolanu DV, Weibley T, Doble B и др. (февраль 2009 г.). «Сигнализация рецептора IL-17 ингибирует C/EBPbeta путем последовательного фосфорилирования регуляторного домена 2». Science Signaling . 2 (59): ra8. doi :10.1126/scisignal.2000066. PMC 2754870 . PMID  19244213. 
  13. ^ abcd Ho AW, Gaffen SL (март 2010 г.). "IL-17RC: партнер в передаче сигналов IL-17 и за ее пределами". Семинары по иммунопатологии . 32 (1): 33– 42. doi :10.1007/s00281-009-0185-0. PMC 2837117. PMID  20012905 . 
  14. ^ Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB и др. (Июль 2007 г.). «Интерлейкин 25 способствует инициированию проаллергических реакций 2-го типа». Журнал экспериментальной медицины . 204 (7): 1509– 17. doi :10.1084/jem.20061675. PMC 2118650. PMID  17562814 . 
  15. ^ Fort MM, Cheung J, Yen D, Li J, Zurawski SM, Lo S и др. (декабрь 2001 г.). «IL-25 индуцирует IL-4, IL-5 и IL-13 и Th2-ассоциированные патологии in vivo». Immunity . 15 (6): 985–95 . doi : 10.1016/s1074-7613(01)00243-6 . PMID  11754819.
  16. ^ Chang SH, Reynolds JM, Pappu BP, Chen G, Martinez GJ, Dong C (октябрь 2011 г.). «Интерлейкин-17C стимулирует реакции клеток Th17 и аутоиммунные заболевания через рецептор интерлейкина-17 E». Иммунитет . 35 (4): 611– 21. doi :10.1016/j.immuni.2011.09.010. PMC 5800502. PMID  21982598 . 
  17. ^ Hernández-Santos N, Gaffen SL (май 2012). «Клетки Th17 в иммунитете к Candida albicans». Cell Host & Microbe . 11 (5): 425–35 . doi :10.1016/j.chom.2012.04.008. PMC 3358697 . PMID  22607796. 
  18. ^ Song X, Qian Y (май 2013 г.). «Активация и регуляция сигнализации, опосредованной рецептором IL-17». Cytokine . 62 (2): 175– 82. doi :10.1016/j.cyto.2013.03.014. PMID  23557798.
  19. ^ Зенобия С, Хаджишенгаллис Г (октябрь 2015 г.). «Основная биология и роль интерлейкина-17 в иммунитете и воспалении». Пародонтология 2000 г. 69 (1): 142–59 . doi :10.1111/prd.12083. PMC 4530463 . PMID  26252407. 
  20. ^ Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, Wright JF, Liu L, Lim HK и др. (апрель 2011 г.). «Хронический слизисто-кожный кандидоз у людей с врожденными нарушениями иммунитета к интерлейкину-17». Science . 332 (6025): 65– 8. Bibcode :2011Sci...332...65P. doi :10.1126/science.1200439. PMC 3070042 . PMID  21350122. 
  21. ^ Lévy R, Okada S, Béziat V, Moriya K, Liu C, Chai LY и др. (декабрь 2016 г.). «Генетические, иммунологические и клинические особенности пациентов с бактериальными и грибковыми инфекциями, вызванными наследственным дефицитом IL-17RA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (51): E8277 – E8285 . Bibcode : 2016PNAS..113E8277L. doi : 10.1073/pnas.1618300114 . PMC 5187691. PMID  27930337.  
  22. ^ Hartupee J, Liu C, Novotny M, Li X, Hamilton T (сентябрь 2007 г.). «IL-17 усиливает экспрессию генов хемокинов посредством стабилизации мРНК». Журнал иммунологии . 179 (6): 4135– 41. doi : 10.4049/jimmunol.179.6.4135 . PMID  17785852.
  23. ^ Ониши Р. М., Гаффен С. Л. (март 2010 г.). «Интерлейкин-17 и его целевые гены: механизмы функционирования интерлейкина-17 при заболеваниях». Иммунология . 129 (3): 311– 21. doi : 10.1111 /j.1365-2567.2009.03240.x. PMC 2826676. PMID  20409152. 
  24. ^ Jeon C, Sekhon S, Yan D, Afifi L, Nakamura M, Bhutani T (октябрь 2017 г.). «Моноклональные антитела, ингибирующие IL-12, -23 и -17 для лечения псориаза». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 13 (10): 2247– 2259. doi :10.1080/21645515.2017.1356498. PMC 5647990. PMID  28825875 . 
  25. ^ Папп К, Леонарди К, Ментер А, Томпсон Э. Х., Милмонт СЕ, Крикориан Г и др. (декабрь 2014 г.). «Безопасность и эффективность бродалумаба при псориазе после 120 недель лечения». Журнал Американской академии дерматологии . 71 (6): 1183–1190.e3. doi :10.1016/j.jaad.2014.08.039. PMID  25313095.
  26. ^ Leonardi C, Matheson R, Zachariae C, Cameron G, Li L, Edson-Heredia E и др. (март 2012 г.). «Моноклональное антитело к интерлейкину-17 икшекизумаб при хроническом бляшечном псориазе». The New England Journal of Medicine . 366 (13): 1190– 9. doi : 10.1056/nejmoa1109997 . PMID  22455413.
  27. ^ Папп КА, Лэнгли РГ, Сигургейрссон Б, Абе М, Бейкер ДР, Конно П и др. (февраль 2013 г.). «Эффективность и безопасность секукинумаба при лечении умеренного и тяжелого бляшечного псориаза: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование II фазы с дозированием». Британский журнал дерматологии . 168 (2): 412–21 . doi : 10.1111/bjd.12110 . PMID  23106107. S2CID  10069743.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецептор_интерлейкина-17&oldid=1270780399"