Иммуноредактирование

Иммуноредактирование — это динамический процесс, который состоит из иммунологической проверки и прогрессирования опухоли. Он описывает связь между опухолевыми клетками и иммунной системой. Он состоит из трех фаз: элиминация , равновесие и побег . [1]

Определение

Иммуноредактирование характеризуется изменением иммуногенности опухолей вследствие противоопухолевого ответа иммунной системы, что приводит к появлению иммунорезистентных вариантов. [2]

Фаза 1: Устранение

В фазе элиминации иммунные эффекторные клетки, такие как естественные клетки-киллеры , с помощью дендритных и CD4+ Т-клеток способны распознавать и элиминировать опухолевые клетки (слева). Однако в результате гетерогенности опухолевые клетки, которые менее иммуногенны, способны избегать иммунного надзора (справа).

Фаза элиминации , также известная как иммунологический надзор , включает врожденные и адаптивные иммунные ответы на опухолевые клетки. Для врожденного иммунного ответа несколько эффекторных клеток, таких как естественные клетки-киллеры и Т-клетки, активируются воспалительными цитокинами , которые выделяются растущими опухолевыми клетками, макрофагами и стромальными клетками, окружающими опухолевые клетки. Привлеченные опухоль-инфильтрирующие NK-клетки и макрофаги продуцируют интерлейкин 12 и интерферон гамма , которые убивают опухолевые клетки с помощью цитотоксических механизмов, таких как перфорин , связанные с ФНО лиганды, индуцирующие апоптоз ( TRAILs ), и активные формы кислорода . [3] [1] [4] Большинство опухолевых клеток уничтожаются в этой фазе, но некоторые из них выживают и способны достичь равновесия с иммунной системой.

Фаза исключения состоит из следующих четырех фаз:

Первая фаза включает в себя инициацию противоопухолевого иммунного ответа. Клетки врожденной иммунной системы распознают наличие растущей опухоли, которая претерпела стромальное ремоделирование, вызывая локальное повреждение тканей. Затем следует индукция воспалительных сигналов, которая необходима для привлечения клеток врожденной иммунной системы (например, естественных клеток-киллеров , естественных клеток-киллеров Т, макрофагов и дендритных клеток ) к месту опухоли. Во время этой фазы инфильтрирующие лимфоциты, такие как естественные клетки-киллеры и естественные клетки-киллеры Т, стимулируются для выработки IFN-гамма .

На втором этапе вновь синтезированный IFN-гамма вызывает гибель опухоли (в ограниченном количестве), а также стимулирует выработку хемокинов CXCL10 , CXCL9 и CXCL11 . Эти хемокины играют важную роль в содействии гибели опухоли, блокируя образование новых кровеносных сосудов. Остатки опухолевых клеток, образующиеся в результате гибели опухоли, затем поглощаются дендритными клетками, после чего эти дендритные клетки перемещаются в дренирующие лимфатические узлы . Также происходит привлечение большего количества иммунных клеток, что опосредуется хемокинами, вырабатываемыми во время воспалительного процесса.

В третьей фазе естественные клетки-киллеры и макрофаги трансактивируют друг друга посредством взаимного производства IFN-гамма и IL-12 . Это снова способствует большему уничтожению опухолей этими клетками посредством апоптоза и производства реактивных промежуточных продуктов кислорода и азота. В дренирующих лимфатических узлах опухолеспецифические дендритные клетки запускают дифференциацию клеток Th1 , что в свою очередь способствует развитию цитотоксических CD8 + T-клеток, также известных как T-клетки-киллеры .

На заключительном этапе опухолеспецифические CD4 + и CD8 + Т-клетки направляются в место опухоли, а цитотоксические Т-лимфоциты затем уничтожают антиген-несущие опухолевые клетки, которые остаются в этом месте.

Фаза 2: Равновесие

Следующим шагом в иммуноредактировании рака является фаза равновесия , во время которой опухолевые клетки, избежавшие фазы элиминации и имеющие неиммуногенный фенотип, отбираются для роста. Лимфоциты и IFN-гамма оказывают селекционное давление на опухолевые клетки, которые генетически нестабильны и быстро мутируют. Варианты опухолевых клеток, которые приобрели устойчивость к элиминации, затем входят в фазу избегания. Это самый длительный из трех процессов в иммуноредактировании рака, и он может происходить в течение многих лет. В течение этого периода дарвиновского отбора появляются новые варианты опухолевых клеток с различными мутациями, которые еще больше увеличивают общую устойчивость к иммунной атаке. [3]

Фаза 3: Побег

В фазе побега опухолевые клетки продолжают расти и расширяться неконтролируемым образом и в конечном итоге могут привести к злокачественным новообразованиям. При изучении иммуноредактирования рака для экспериментов использовались мыши с нокаутом, поскольку тестирование на людях невозможно. Инфильтрация опухоли лимфоцитами рассматривается как отражение иммунного ответа, связанного с опухолью. [5] Появляется все больше доказательств того, что биологические везикулы (например, экзосомы), выделяемые опухолевыми клетками, помогают способствовать созданию иммуносупрессивной микросреды опухоли. [6] Во время фазы побега варианты опухолевых клеток, отобранные в фазе равновесия, нарушают иммунную защиту организма-хозяина, при этом различные генетические и эпигенетические изменения придают дополнительную устойчивость к иммунному обнаружению. [1] Существует несколько механизмов, которые приводят к ускользанию раковых клеток от иммунной системы, например, подавление или потеря экспрессии классического MHC класса I (HLA-A, HLA-B- HLA-C) [7] [4] , который необходим для эффективного иммунного ответа, опосредованного Т-клетками (встречается в 90% опухолей [7] ), развитие микроокружения опухоли, которое оказывает подавляющее действие на иммунную систему [8] и работает как защитный барьер для раковых клеток. Клетки, содержащиеся в микроокружении опухоли , способны продуцировать цитокины, которые могут вызывать апоптоз активированных Т-лимфоцитов. [9] Другим механизмом, с помощью которого опухолевые клетки избегают иммунной системы, является повышение регуляции неклассического MHC I (HLA-E, HLA-F, HLA-G), который предотвращает иммунную реакцию, опосредованную NK, путем взаимодействия с NK-клетками. [10] [11] [4] Опухоль начинает развиваться и расти после ускользания от иммунной системы.

Иммуноредактирование при ВИЧ

Недавние исследования показывают, что клетки, являющиеся резервуаром ВИЧ, также могут подвергаться процессу иммуноредактирования, тем самым способствуя повышению устойчивости этих клеток к уничтожению иммунными факторами хозяина. [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Dunn, Gavin P.; Old, Lloyd J.; Schreiber, Robert D. (2004). «Три E иммуноредактирования рака». Annual Review of Immunology . 22 (1): 329–360. CiteSeerX  10.1.1.459.1918 . doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803. PMID  15032581.
  2. ^ "Иммуноредактирование". Springer Science+Business Media . Получено 26 июня 2014 г.
  3. ^ ab Kim, Ryungsa; Emi, Manabu; Tanabe, Kazuaki (2007). «Иммуноредактирование рака от иммунного надзора до иммунного ускользания». Иммунология . 121 (1): 1–14. doi :10.1111/j.1365-2567.2007.02587.x. PMC 2265921. PMID  17386080 . 
  4. ^ abc Вагнер, Марек; Коясу, Шигео (май 2019). «Иммуноредактирование рака врожденными лимфоидными клетками». Тенденции в иммунологии . 40 (5): 415–430. doi :10.1016/j.it.2019.03.004. PMID  30992189. S2CID  119093972.
  5. ^ Одунси К, Олд Л. Дж . (2007). «Опухолевые инфильтрирующие лимфоциты: индикаторы иммунных реакций, связанных с опухолью». Иммунитет к раку . 7 : 3. PMC 2935754. PMID  17311362. 
  6. ^ Син, Николас; Ван, Линчжи; Сети, Гаутам; Тьери, Жан-Поль; Го, Бун-Шер (2016-07-01). «Экзосомно-опосредованное метастазирование: от эпителиально-мезенхимального перехода к уклонению от иммунного надзора». Тенденции в фармакологических науках . 37 (7): 606–617. doi :10.1016/j.tips.2016.04.006. ISSN  1873-3735. PMID  27157716.
  7. ^ ab Гарридо, Федерико; Ромеро, Ирен; Апциаури, Наталия; Гарсия-Лора, Энджел М. (15.01.2016). «Генерация разнообразия MHC класса I в первичных опухолях и выбор злокачественного фенотипа». International Journal of Cancer . 138 (2): 271–280. doi : 10.1002/ijc.29375 . ISSN  1097-0215. PMID  25471439.
  8. ^ Балквилл, Фрэнсис Р.; Капассо, Мелания; Хагеманн, Торстен (2012-12-01). «Краткий обзор микросреды опухоли». Журнал клеточной науки . 125 (Pt 23): 5591–5596. doi : 10.1242/jcs.116392 . ISSN  1477-9137. PMID  23420197.
  9. ^ Донг, Хайдун; Стром, Скотт Э.; Саломао, Дива Р.; Тамура, Хидето; Хирано, Фумия; Флис, Даллас Б.; Рош, Патрик С.; Лу, Джун; Чжу, Гефэн (2002). «Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальный механизм уклонения от иммунитета». Природная медицина . 8 (8): 793–800. дои : 10.1038/нм730. PMID  12091876. S2CID  27694471.
  10. ^ Боррего, Ф.; Ульбрехт, М.; Вайс, Э. Х.; Колиган, Дж. Э.; Брукс, АГ (1998-03-02). «Распознавание человеческого антигена гистосовместимости лейкоцитов (HLA)-E в комплексе с пептидами, полученными из сигнальной последовательности HLA класса I, с помощью CD94/NKG2 обеспечивает защиту от лизиса, опосредованного естественными клетками-киллерами». Журнал экспериментальной медицины . 187 (5): 813–818. doi :10.1084/jem.187.5.813. ISSN  0022-1007. PMC 2212178. PMID 9480992  . 
  11. ^ Paul, P.; Rouas-Freiss, N.; Khalil-Daher, I.; Moreau, P.; Riteau, B.; Le Gal, FA; Avril, MF; Dausset, J.; Guillet, JG (1998-04-14). «Экспрессия HLA-G в меланоме: способ для опухолевых клеток избежать иммунного надзора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4510–4515. Bibcode : 1998PNAS...95.4510P. doi : 10.1073/pnas.95.8.4510 . ISSN  0027-8424. PMC 22520. PMID 9539768  . 
  12. ^ Хуан, Сзу-Хан; Макканн, Чейз; Мота, Талия; Ван, Чао; Липкин, Стивен; Джонс, Р. Брэд (2019-08-06). «Были ли клетки, несущие в себе резервуар ВИЧ, подвергнуты иммуноредактированию?». Frontiers in Immunology . 10 : 1842. doi : 10.3389/fimmu.2019.01842 . ISSN  1664-3224. PMC 6691121. PMID 31447850  . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Immunoediting&oldid=1060507549"