Иммунопсихиатрия

Иммунопсихиатрия, по словам Парианте, — это дисциплина, изучающая связь между мозгом и иммунной системой. Она отличается от психонейроиммунологии постулированием того, что поведение и эмоции управляются периферическими иммунными механизмами. Депрессия , например, рассматривается как нарушение работы иммунной системы .

История

История, связывающая иммунную систему с психозом

С конца 1800-х годов ученые и врачи заметили возможную связь между иммунной системой и психическими расстройствами. [1] [2] [3] В 1876 году Александр Розенблюм, а позднее в 1880-х годах доктор Юлиус Вагнер-Яурегг , наблюдали, как у пациентов с нейросифилисом, сифилисом, который распространился на нервную систему, уменьшались симптомы психоза после заражения малярией. [3]   Затем, с 1920-х годов, Карл Меннингер замечает, что у многих пациентов, выздоравливающих или выздоровевших от гриппа, наблюдается психоз, аналогичный тому, который наблюдается у пациентов с шизофренией. [1]   Затем Мориц Трамер сообщает, как шизофрения связана с рождением ребенка в зимние или весенние месяцы (когда грипп чаще всего заражается). [1]   Позже, в 1980-х годах, было проведено много исследований, связывающих повышенные показатели шизофрении у пациентов с историей пренатальных, постнатальных инфекций и особенно детских инфекций центральной нервной системы. [1] [4]

История: связь воспалительных состояний с изменениями настроения

В современной медицине Уильям Ослер дает раннюю документацию о связи между воспалением и изменениями настроения и мотивации. В своей книге 1892 года «Принципы и практика медицины» он заметил, что клинические пациенты с прогрессирующей септицемией демонстрируют «ранний делирий и выраженную умственную прострацию и апатию». [2]

В 1988 году, изучая животных, Бенджамин Харт ввел термин «болезненное поведение» для описания «сонного, подавленного или неактивного» состояния и снижения мотивации к движению, которое демонстрируют больные животные. [2] Предыдущее исследование 1979 года, проведенное М. Дж. Мюрри, обнаружило повышенную смертность, когда животных принудительно кормили после сокращения потребления пищи в ответ на бактериальную инфекцию, что позволяет предположить, что эти изменения играют важную роль в борьбе с инфекцией. [2]

Начиная с середины 1990-х годов, исследование сходства в этих животных «больных поведение» и людей с депрессией привело к все большему количеству исследований, показывающих повышенные уровни провоспалительных цитокинов среди людей с депрессией. Многие из этих ранних исследований поведения при болезни показали значительные различия во многих провоспалительных цитокинах, возрождая интерес к роли, которую иммунная система играет в психиатрических расстройствах. [2]

Современная иммунопсихиатрическая модель

Современная теория иммунопсихиатрии теперь фокусируется на некоторых вариациях этой модели того, как окружающая среда приводит к биологическим изменениям, которые влияют на периферическую иммунную систему и позже влияют на разум, настроение, поведение и реакцию на психиатрическое лечение. [3] Стресс приводит к обработке симпатической нервной системой , которая высвобождает катехоламины (дофамин и норадреналин), которые увеличивают количество моноцитов, реагирующих на воспалительные сигналы ( DAMPS/MAMPs ), что вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов , которые затем позже достигают мозга и приводят к изменениям в метаболизме нейротрансмиттеров, нейронной сигнализации и, в конечном итоге, поведении.

Поддержка роли иммунной системы, влияющей на настроение и поведение

Как цитокины могут достигать мозга и центральной нервной системы

  1. Проходя через более проницаемые области гематоэнцефалического барьера, вблизи околожелудочковых органов . [5] [6]
  2. Активный транспорт цитокинов в крови для обхода гематоэнцефалического барьера. [5] [6]
  3. Активация эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистую систему мозга, которые впоследствии выделяют цитокины в центральную нервную систему. [5] [6]
  4. Цитокины связывают рецепторы на периферических афферентных нервах, которые затем передают сообщение в центральную нервную систему в специализированных областях мозга, которые высвобождают собственные цитокины. [5] [6]
  5. Привлечение моноцитов в кровь, которые затем перемещаются в мозг и высвобождают цитокины. [6]
Методы транспорта через гематоэнцефалический барьер . Учитывая большой и заряженный размер цитокинов, активный транспорт является единственным прямым способом для того же цитокина, циркулирующего в крови, пройти через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Другие методы, такие как активация эндотелиальных клеток, сигнализация цитокинов, привлечение гранулоцитарных клеток и активация афферентных нейронов, работают косвенно и вызывают создание или высвобождение цитокинов. [7]

Как цитокины могут вызывать изменения уровней нейромедиаторов, которые иногда можно обратить вспять.

Провоспалительные цитокины изменяют метаболизм нейротрансмиттеров и, как было задокументировано, вызывают снижение уровня серотонина, повышение активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) (которая обычно катаболизирует триптофан и, следовательно, снижает синтез серотонина), повышение уровня кинуренина (что приводит к снижению высвобождения глутамата и дофамина), снижение дофамина, а также снижение уровня экспрессии тирозингидроксилазы (которая необходима для производства дофамина), повышение уровня хинолиновой кислоты , что приводит к большей активации рецепторов NMDA и окислительному стрессу, ведущему к эксайтотоксичности и нейродегенерации. [6]

Кроме того, цитокины интерферон-альфа и ИЛ-6 могут вызывать обратимое снижение уровня тетрагидробиоптерина в мозге (используется в путях синтеза серотонина, дофамина и норадреналина). Однако ингибирование синтазы оксида азота , одного из нисходящих эффектов интерферона-альфа, может привести к отмене этого снижения тетрагидробиоптерина. [6]

Как цитокины могут вызывать молекулярные и клеточные изменения, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с расстройствами настроения

Микроглия вырабатывает больше всего цитокинов из всех клеток мозга, реагирует на стресс и, вероятно, играет важную роль в реакции на стресс, поскольку обнаружено, что ее плотность увеличивается (но общее количество уменьшается) в различных частях мозга людей, которые покончили с собой из-за большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства и шизофрении. [6]

На молекулярном уровне цитокины влияют на метаболизм глутамата в нервной системе и могут приводить к структурным изменениям, затрагивающим микроглию, аналогичным тем, которые наблюдаются у пациентов с депрессией. [6] ФНО-альфа и ИЛ-1 через окислительный стресс посредством повышенного высвобождения реактивных форм кислорода и азота нарушают обратный захват и транспорт глутамата глиальными клетками, увеличивая высвобождение глутамата астроцитами и микроглией, что приводит к эксайтотоксическому состоянию. Эта потеря олигодендроцитов (астроцитов и микроглии, упомянутых ранее) является ключевым маркером в структурном анализе мозга пациентов с депрессией. [6]

Как воспалительные цитокины могут нарушить сигнализацию кортизола и ось HPA, наблюдаемую при психопатологиях

Гиппокамп помогает регулировать секрецию кортизола HPA-осью и имеет наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов в мозге. [8] Это делает его особенно чувствительным к стрессу и связанному со стрессом повышению кортизола. Кроме того, нейроэндокринная реакция HPA-осью осуществляется посредством регуляции экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в различных областях мозга. И многочисленные исследования показали, что «измененная стрессовая чувствительность HPA связана с повышенным риском психопатологии», например, в исследовании клеток человеческого мозга, собранных посмертно, мРНК была собрана у пациентов, которые покончили с собой либо с историей стрессов в раннем детстве, либо без нее, и выявила значительные эпигенетические изменения в экспрессии глюкокортикоидных рецепторов.

Пациенты с повышенным уровнем хронических воспалительных цитокинов (например, пациенты с хроническим гепатитом С и другие, получающие инъекции интерферона-альфа ), вызывают изменения в глюкокортикоидных рецепторах и выбросе кортизола, аналогичные таковым у пациентов с тяжелой депрессией. У обоих пациентов наблюдается потеря нормального ритма секреции кортизола в течение дня, а также потеря функциональных глюкокортикоидных рецепторов, которые в противном случае уменьшили бы воспаление в организме. [6]

Сопутствующие выводы при большом депрессивном расстройстве

После исследований пациентов со значительным хроническим воспалением, например, проходящих терапию интерфероном-альфа для лечения гепатита С, которые показали связь с депрессивными симптомами, мало чем отличающимися от «болезненного поведения» Ослера, были проведены дополнительные исследования большого депрессивного расстройства и его связи с воспалением. [2] Было проведено много исследований, выводящих о связи между воспалением и большим депрессивным расстройством на основе корреляции уровней цитокинов в крови, корреляции генов, связанных с воспалением, с реакцией на лечение и изменений цитокинов на терапию антидепрессантами.

Многие исследования, изучающие роль иммунной системы у пациентов с большим депрессивным расстройством, обнаружили, что у таких пациентов снижена активность иммунных клеток естественных клеток-киллеров и лимфоцитов, несмотря на достоверно повышенные уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа и С-реактивный белок). [2] [6] Депрессия также связана с уменьшением регуляторных Т-клеток, которые секретируют противовоспалительные ИЛ-10 и ТФР-бета. [6]   Различные исследования показали, что у людей с депрессией также снижены циркулирующие уровни ИЛ-10, ТФР-бета, в дополнение к упомянутым повышенным уровням провоспалительного ИЛ-6 в их кровотоке. [6]

Антидепрессанты использовались для установления связи между воспалением и тяжелым депрессивным расстройством. В исследованиях на людях, связывающих связь между воспалением и депрессией, было обнаружено, что прием антидепрессантов до ожидаемого воспалительного инсульта снижал наблюдаемую тяжесть депрессии. Например, было обнаружено, что прием пароксетина до лечения злокачественной меланомы и гепатита С снижает симптомы депрессии по сравнению с лицами, которым не давали пароксетин (антидепрессант). Также было обнаружено, что дополнительное экспериментальное подтверждение приема антидепрессанта перед инъекцией эндотоксина (вещества, известного тем, что оно вызывает системное воспаление) снижает симптомы депрессии, о которых сообщают сами пациенты. [6] В исследованиях использования антидепрессантов у некоторых людей наблюдается возвращение к нормальным уровням цитокинов при лечении депрессии. У пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, лечившихся антидепрессантами, наблюдается увеличение регуляторных Т-клеток и снижение воспалительного ИЛ-1 бета. [6] И еще более убедительно доказано, что у пациентов с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов или даже генов, связанных с повышенной провоспалительной активностью, с большей вероятностью будет наблюдаться депрессия, устойчивая к антидепрессантам. [6] [9]

Во всех этих исследованиях, кажется, есть небольшая разница в симптомах большого депрессивного расстройства с воспалением и без него. Депрессия, связанная с воспалением, как правило, имеет меньше вины/негативности по отношению к себе и повышенную медлительность и отсутствие аппетита по сравнению с депрессией у людей без повышенного уровня системного воспаления. [6]

Предполагаемые роли иммунной системы при шизофрении и психотических расстройствах

Существуют связи с эпизодами психоза, лицами с риском шизофрении, тяжестью шизофрении и антипсихотической терапией, особенно с уровнями ИЛ-6 в крови, а также в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией. [1]

После исследований, раскрывающих уникальность кинуреновой кислоты как единственного эндогенного (естественно встречающегося в организме) антагониста рецептора NMDA, и тот факт, что психоз может быть вызван антагонизмом рецептора NMDA, многочисленные исследования изучили и подтвердили, что изменение уровней этой кинуреновой кислоты может быть связано с психозом. Более поздние исследования лекарственных средств показали, что ингибирование COX1, которое увеличивает кинуреновую кислоту, как сообщается, вызывает психотические симптомы. Было обнаружено, что селективные ингибиторы COX2, такие как целекоксиб, которые уменьшают кинуреновую кислоту, снижают клиническую тяжесть шизофрении в нерандомизированных, неслепых клинических испытаниях. [1] [10] Хотя эти результаты обнадеживают, их еще предстоит подтвердить в рандомизированных клинических испытаниях с подтверждающими результатами, прежде чем они будут рассматриваться для использования не по назначению.

Недавние исследования показали, что у пациентов с ОКР в шесть раз больше белка под названием Иммуно-мудулин, или Имуд, по сравнению с людьми, которые не борются с ОКР. В дополнение к ОКР, Имуд также был обнаружен в связи с усилением симптомов тревоги и стресса, которые являются областями психического здоровья, которые уже были связаны с ОКР. [11]

Общее влияние на клиническую медицину

Общие результаты многочисленных клинических испытаний комбинаций НПВП и антидепрессантов, предложенных для более тщательного лечения стандартного большого депрессивного расстройства и резистентного к лечению большого депрессивного расстройства, показывают, что текущая степень важности решения воспалительного компонента расстройств настроения неясна. Смешанные результаты некоторых или отсутствующих улучшений в таких исследованиях и относительное отсутствие исследований, набирающих достаточное количество пациентов с резистентной к лечению депрессией, отсутствие исследований пациентов с хроническим воспалением и терапевтической депрессией, а также отсутствие стандартизированного определения повышенного хронического воспалительного состояния оставляют желать большего количества исследований в стремлении к пониманию воспаления и психиатрических расстройств. [3]

Ссылки

  • Парианте, CM (2015). «Психонейроиммунология или иммунопсихиатрия?». The Lancet Psychiatry . 2 (3): 197– 199. doi :10.1016/S2215-0366(15)00042-5. PMC  4580988. PMID  26359887 .
  1. ^ abcdef Кхандакер, Голам М.; Казинс, Лесли; Дикин, Джулия; Леннокс, Белинда Р.; Йолкен, Роберт; Джонс, Питер Б. (март 2015 г.). «Воспаление и иммунитет при шизофрении: значение для патофизиологии и лечения». The Lancet Psychiatry . 2 (3): 258– 270. doi :10.1016/s2215-0366(14)00122-9. ISSN  2215-0366. PMC 4595998 . PMID  26359903. 
  2. ^ abcdefg Консман, Ян Питер (март 2019 г.). «Воспаление и депрессия: нервный призыв к психиатрии не становиться невосприимчивой к интерпретации». Фармацевтика . 12 (1): 29. doi : 10.3390/ph12010029 . PMC 6469164. PMID  30769887 . 
  3. ^ abcd Джонс, Бретт Д.М.; Даскалакис, Зафирис Дж.; Карвальо, Андре Ф.; Строубридж, Ребекка; Янг, Аллан Х.; Мулсант, Бенуа Х.; Хусейн, М. Ишрат (июль 2020 г.). «Воспаление как цель лечения расстройств настроения: обзор». BJPsych Open . 6 (4): e60. doi :10.1192/bjo.2020.43. ISSN  2056-4724. PMC 7345526 . PMID  32498754. 
  4. ^ Хандакер, GM; Данцер, R.; Джонс, PB (октябрь 2017 г.). «Иммунопсихиатрия: важные факты». Психологическая медицина . 47 (13): 2229– 2237. doi : 10.1017/S0033291717000745 . ISSN  0033-2917. PMC 5817424. PMID 28418288  . 
  5. ^ abcd Ирвин, Майкл Р. (2011-09-01). «Воспаление на стыке поведения и соматических симптомов». Психиатрические клиники Северной Америки . Психосоматическая медицина. 34 (3): 605– 620. doi :10.1016/j.psc.2011.05.005. ISSN  0193-953X. PMC 3820277. PMID  21889682 . 
  6. ^ abcdefghijklmnopqr Харун, Эбрахим; Рэйсон, Чарльз Л.; Миллер, Эндрю Х. (январь 2012 г.). «Психонейроиммунология встречается с нейропсихофармакологией: трансляционные последствия воздействия воспаления на поведение». Нейропсихофармакология . 37 (1): 137– 162. doi :10.1038/npp.2011.205. ISSN  1740-634X. PMC 3238082. PMID 21918508  . 
  7. ^ "Файл:Транспорт через гематоэнцефалический барьер en.png", Википедия , получено 17.11.2020
  8. ^ Мэтьюз, Герберт Л.; Янусек, Линда Витек (2011-01-01). «Эпигенетика и психонейроиммунология: механизмы и модели». Мозг, поведение и иммунитет . 25 (1): 25– 39. doi :10.1016/j.bbi.2010.08.009. ISSN  0889-1591. PMC 2991515. PMID 20832468  . 
  9. ^ Ирвин, Майкл Р.; Коул, Стивен У. (сентябрь 2011 г.). «Взаимная регуляция нервной и врожденной иммунной систем». Nature Reviews Immunology . 11 (9): 625– 632. doi :10.1038/nri3042. ISSN  1474-1741. PMC 3597082. PMID  21818124 . 
  10. ^ Хандакер, GM; Данцер, R.; Джонс, PB (октябрь 2017 г.). «Иммунопсихиатрия: важные факты». Психологическая медицина . 47 (13): 2229– 2237. doi :10.1017/S0033291717000745. ISSN  0033-2917. PMC 5817424. PMID 28418288  . 
  11. ^ Daze, Gilad (2021-08-19). "Прорывы в лечении ОКР, новая терапия ОКР". BrainsWay . Получено 2024-08-16 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Иммунопсихиатрия&oldid=1244856708"