ИНК4

INK4 — это семейство ингибиторов циклинзависимой киназы (CKI). Члены этого семейства ( p16 INK4a , p15 INK4b , p18 INK4c , p19 INK4d ) являются ингибиторами CDK4 (отсюда их название — ингибиторы CD K4 ) и CDK6 . Другое семейство CKI, белки CIP/KIP, способны ингибировать все CDK . Усиленная экспрессия белков INK4 может привести к остановке G1, способствуя перераспределению белков Cip/Kip и блокируя активность циклина E-CDK2. В циклических клетках происходит реассортация белков Cip/Kip между CDK4/5 и CDK2 по мере того, как клетки проходят через G1. [1] Их функция, ингибирующая CDK4/6, заключается в блокировании прогрессирования клеточного цикла за пределами точки рестрикции G1 . [2] Кроме того, белки INK4 играют роль в клеточном старении , апоптозе и восстановлении ДНК . [3]

Белки INK4 являются супрессорами опухолей , а мутации, приводящие к потере функции, приводят к канцерогенезу . [4]

Белки INK4 очень похожи по структуре и функциям, с аминокислотным сходством до 85%. [1] Они содержат множественные анкириновые повторы . [3]

Гены

Локус INK4a/ARF/INK4b . [1]

Локус INK4a/ARF/INK4b кодирует три гена (p15INK4b, ARF и p16INK4a) в 35-килобазном участке человеческого генома. P15INK4b имеет другую рамку считывания, которая физически отделена от p16INK4a и ARF. P16INK4a и ARF имеют разные первые экзоны, которые сплайсированы с одним и тем же вторым и третьим экзоном. Хотя эти второй и третий экзоны являются общими для p16INK4a и ARF, белки кодируются в разных рамках считывания, что означает, что p16INK4a и ARF не являются изоформами и не имеют какой-либо гомологии аминокислот. [1]

Эволюция

Полиморфизмы гомолога p15INK4b/p16INK4a, как было обнаружено, сегрегируют с восприимчивостью к меланоме у Xiphophorus, указывая на то, что белки INK4 участвуют в подавлении опухолей на протяжении более 350 миллионов лет. Более того, более старая система на основе INK4 получила дальнейшее развитие благодаря недавнему добавлению противоракового ответа на основе ARF. [1]

Функция

INK4 в пути циклин/CDK [1]

Белки INK4 являются ингибиторами клеточного цикла. Когда они связываются с CDK4 и CDK6, они вызывают аллостерическое изменение, которое приводит к образованию комплексов CDK-INK4, а не комплексов CDK-циклин. Это приводит к ингибированию фосфорилирования ретинобластомы (Rb) ниже по течению. Поэтому экспрессия p15INK4b или p16INK4A сохраняет белки семейства Rb гипофосфорилированными. Это позволяет гипофосфорилированному Rb подавлять транскрипцию генов S-фазы, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G1. [5]

Подмножества

П16ИНК4а

P16 образован из четырех мотивов анкириновых повторов (AR), которые демонстрируют конформацию спираль-поворот-спираль, за исключением того, что первая спираль во втором AR состоит из четырех остатков. [6] Регулирование P16 включает эпигенетический контроль и множественные факторы транскрипции. PRC1, PRC2, YY1 и Id1 играют роль в подавлении экспрессии p16INK4A, а факторы транскрипции CTCF, Sp1 и ETs активируют транскрипцию p16INK4A. [7] В экспериментах по нокауту было обнаружено, что мыши, у которых отсутствовал только p16INK4a, были более склонны к спонтанным ракам. Было обнаружено, что мыши, у которых отсутствовали как p16INK4a, так и ARF, были еще более склонны к опухолям, чем мыши, у которых отсутствовал только p16INK4a. [1]

P15INK4b

P15 также образован из четырех мотивов анкиринового повтора (AR). Экспрессия P15INK4b индуцируется TGF-b, что указывает на его роль в качестве потенциального нисходящего эффектора остановки роста, опосредованной TGF-b. [8]

P18INK4c

Было показано, что P18INK4c играет важную роль в модуляции TCR-опосредованной пролиферации Т-клеток. Потеря p18INK4c в Т-клетках снизила потребность в костимуляции CD28 для эффективной пролиферации Т-клеток. Другие члены семейства INK4 не повлияли на этот процесс. Кроме того, было показано, что p18INK4c преимущественно ингибирует CDK6, но не активность CDK4 в активированных Т-клетках, что предполагает, что p18INK4c может устанавливать ингибирующий порог в покоящихся Т-клетках. [9]

Клиническое значение

Роль в раке

Клетки, содержащие онкогенные мутации in vivo, часто реагировали активацией локуса INK4A/ARF/INK4B, который кодирует белки-супрессоры опухолей INK4. Необычное геномное расположение локуса INK4a/ARF/INK4b является слабым местом в нашей противораковой защите. Это связано с тем, что три важнейших регулятора RB и p53 (регулируемых ARF) уязвимы для одной единственной небольшой делеции. Это наблюдение приводит к двум возможным противоположным выводам: либо образование опухоли не оказывает никакого давления эволюционного отбора, поскольку перекрывающийся INK4a/ARF/INK4b не подвергается отбору, либо онкогенез оказывает такое сильное давление, что целая группа генов была отобрана в локусе INK4a/ARF/INK4b для предотвращения рака. Реакция локуса INK4a/ARF/INK4b эффективно предотвращает рак, который может возникнуть в результате постоянных онкогенных мутаций, возникающих у долгоживущих млекопитающих.

Когда локус INK4a/ARF/INK4b был сверхэкспрессирован, мыши продемонстрировали 3-кратное снижение частоты спонтанных раковых заболеваний. Эти данные также указывают на то, что локус INK4a/ARF/INK4b у мышей играет роль в подавлении опухолей. [1]

Роль в старении

Семейство INK4 вовлечено в процесс старения. Экспрессия p16INK4a увеличивается с возрастом во многих тканях грызунов и людей. [1] Также было показано, что животные с дефицитом INK4a/ARF увеличивают связанное с возрастом снижение чувствительности Т-клеток к CD3 и CD28, что является отличительной чертой старения. Кроме того, нейральные стволовые клетки животных с дефицитом Bmi-1 демонстрируют повышенную экспрессию INK4a/ARF и нарушенный регенеративный потенциал. Однако фенотип может быть восстановлен дефицитом p16INK4a, что подразумевает, что хотя p16INK4a потенциально может использоваться в качестве биомаркера физиологического, а не хронологического возраста, он также является эффектором старения. Механизм, с помощью которого он это делает, заключается в ограничении способности к самообновлению разрозненных тканей, таких как лимфоидные органы, костный мозг и головной мозг. [10]

Регулирование экспрессии INK4

Первоначально считалось, что каждый член семейства INK4 структурно избыточный и одинаково мощный. Однако позже было обнаружено, что члены семейства INK4 по-разному экспрессируются во время развития мыши. Разнообразие в паттерне экспрессии указывает на то, что семейство генов INK4 может иметь специфичные для клеточной линии или ткани функции. [11] Доказательства показали, что экспрессия INK4a/ARF увеличивается на ранней стадии опухолегенеза, но точные стимулы, имеющие отношение к раку, которые вызывают экспрессию локуса, неизвестны. Экспрессия p15INK4b не коррелирует с p16INK4a во многих нормальных тканях грызунов. Индукция и репрессия p15INK4b, однако, были отмечены в ответ на несколько сигнальных событий, таких как активация RAS, которые также вызывают экспрессию INK4/ARF. Активация RAS может привести к увеличению экспрессии INK4/ARF потенциально через опосредованную ERK активацию Ets1/2 для индукции p16INK4. Также были идентифицированы несколько репрессоров экспрессии INK4a/ARF/INK4b. Было показано, что белки T-box и группа поликомб подавляют p16INK4a, p15INK4b и ARF. [1]

Ссылки

  1. ^ abcdefghij Kim WY, Sharpless NE (октябрь 2006 г.). «Регулирование INK4/ARF при раке и старении». Cell . 127 (2): 265– 75. doi : 10.1016/j.cell.2006.10.003 . PMID  17055429. S2CID  18280031.
  2. ^ Ортега С., Малумбрес М., Барбацид М. (март 2002 г.). «Циклин D-зависимые киназы, ингибиторы INK4 и рак». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1602 (1): 73–87 . doi :10.1016/S0304-419X(02)00037-9. ПМИД  11960696.
  3. ^ ab Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (июль 2007 г.). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями». IUBMB Life . 59 (7): 419–26 . doi : 10.1080/15216540701488358 . hdl : 11336/30965 . PMID  17654117. S2CID  9339088.
  4. ^ Roussel MF (сентябрь 1999 г.). «Семейство ингибиторов клеточного цикла INK4 при раке». Онкоген . 18 (38): 5311– 7. doi : 10.1038/sj.onc.1202998 . PMID  10498883.
  5. ^ Sherr CJ (июль 2000 г.). «Лекция Пецколлера: пересмотр циклов раковых клеток». Cancer Research . 60 (14): 3689–95 . PMID  10919634.
  6. ^ Li J, Poi MJ, Tsai MD (июнь 2011 г.). «Регуляторные механизмы супрессора опухолей P16(INK4A) и их связь с раком». Биохимия . 50 (25): 5566– 82. doi :10.1021/bi200642e. PMC 3127263. PMID  21619050 . 
  7. ^ Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (апрель 2012 г.). «Клеточное старение и ген-супрессор опухолей p16». International Journal of Cancer . 130 (8): 1715– 25. doi :10.1002/ijc.27316. PMC 3288293. PMID 22025288  . 
  8. ^ Fares J, Wolff L, Bies J (январь 2011 г.). Huret JL, Ohgami RS, Dal Cin P, Rivas JM, Dessen P (ред.). "CDKN2B (ингибитор циклинзависимой киназы 2B (p15, ингибирует CDK4))". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Получено 16.12.2018 .
  9. ^ Ковалев GI, Франклин DS, Коффилд VM, Сюн Y, Су L (сентябрь 2001 г.). «Важная роль ингибитора CDK p18(INK4c) в модуляции пролиферации Т-клеток, опосредованной антигенным рецептором». Журнал иммунологии . 167 (6): 3285– 92. doi :10.4049/jimmunol.167.6.3285. PMC 4435948. PMID  11544316 . 
  10. ^ Krishnamurthy J, Torrice C, Ramsey MR, Kovalev GI, Al-Regaiey K, Su L, Sharpless NE (ноябрь 2004 г.). «Экспрессия Ink4a/Arf является биомаркером старения». The Journal of Clinical Investigation . 114 (9): 1299– 307. doi :10.1172/JCI22475. PMC 524230 . PMID  15520862. 
  11. ^ Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (июль 2007 г.). «Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями». IUBMB Life . 59 (7): 419–26 . doi : 10.1080/15216540701488358 . hdl : 11336/30965 . PMID  17654117. S2CID  9339088.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=INK4&oldid=1193268133"