ИЛ1РЛ1
Ген, кодирующий белок у человека
ИЛ1РЛ1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIL1RL1 , DER4, FIT-1, IL33R, ST2, ST2L, ST2V, T1, рецептор интерлейкина 1, подобный 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 601203; МГИ : 98427; гомологен : 2862; GeneCards : IL1RL1; OMA :IL1RL1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

9173

17082

Ансамбль

ENSG00000115602

ENSMUSG00000026069

UniProt

Q01638

Р14719

РефСек (мРНК)

НМ_001282408
НМ_003856
НМ_016232
НМ_173459

НМ_001025602
НМ_001294171
НМ_010743

RefSeq (белок)

НП_001269337
НП_003847
НП_057316

НП_001020773
НП_001281100
НП_034873

Местоположение (UCSC)Хр 2: 102.31 – 102.35 МбХр 1: 40.47 – 40.5 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Подобный рецептору интерлейкина 1 белок 1 , также известный как IL1RL1 и ST2 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном IL1RL1 . [5] [6] [7]

Функция

IL1RL1 является членом надсемейства Toll-подобных рецепторов на основе функции его внутриклеточного домена TIR, но его внеклеточная область состоит из доменов иммуноглобулина. В отличие от других членов семейства IL1RL1 не вызывает воспалительную реакцию посредством активации NF-κB , хотя он активирует MAP-киназы . [8]

ST2 является членом семейства рецепторов интерлейкина 1. Белок ST2 имеет две изоформы и напрямую участвует в прогрессировании сердечных заболеваний: растворимая форма (называемая растворимым ST2 или sST2) и связанная с мембраной форма рецептора (называемая рецептором ST2 или ST2L). Когда миокард растягивается, ген ST2 активируется, увеличивая концентрацию циркулирующего растворимого ST2. [9] Лигандом для ST2 является цитокин интерлейкин-33 (IL-33). Связывание IL-33 с рецептором ST2 в ответ на сердечные заболевания или травмы, такие как ишемическое событие, вызывает кардиопротекторный эффект, приводящий к сохранению сердечной функции. Этот кардиопротекторный сигнал IL-33 уравновешивается уровнем растворимого ST2, который связывает IL-33 и делает его недоступным для рецептора ST2 для кардиопротекторной сигнализации. В результате сердце подвергается большей нагрузке при наличии высоких уровней растворимого ST2.

Молекулярная биология

Ген находится на длинном плече хромосомы 2 (2q12). Он имеет длину 40 536 оснований и расположен на цепи Уотсона (плюс). Он кодирует белок из 556 аминокислот (молекулярная масса 63 358 Да). Известны как мембраносвязанная, так и растворимая формы. Известно, что белок взаимодействует с MyD88 , IRAK1 , IRAK4 и TRAF6 . По-видимому, он необходим для нормальной функции Т-хелперных клеток типа 2 (клеток Th2).

Регуляторные Т-клетки

Алармин IL-33 конститутивно экспрессируется как ядерный белок во всех эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также во вторичных лимфоидных органах. Биологическая и иммунологическая функция этого цитокина в основном используется в эпителиальных тканях кишечника, кожи или легких. [10] Кератиноциты человека экспрессируют этот белок сразу после стимуляции IFNg . [11] Высвобождение этого цитокина связано с некрозом или механическим повреждением эпителиальных или эндотелиальных тканей, вызванным травмой или воспалением. В отличие от родственных цитокинов IL-1 , Il-33 не нуждается в каком-либо ферментативном расщеплении для активации и своей функции.

У млекопитающих были описаны две изоформы ST2. Мембранно-связанная ST2, которая обеспечивает путь активации, и растворимая ST2, которая происходит из другой промоторной области гена il1rl1 и не имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов. [12] Интересно, что все члены семейства IL-1, такие как рецептор, имеют общий внутриклеточный домен рецептора Toll/IL-1 (TIR). IL-33 специфически связывается с ST2, который в ассоциации с IL1RAcP образует гетеродимерный рецептор, а димеризация домена TIR вместе с MyD88 приводит к активации TRAF6 . Эта передача сигнала не имеет решающего значения. Активация механизмов эффектора клетки через IL-33/ST2 присутствует также у мышей с дефицитом TRAF6. [13]

Хотя при IL-33 и IL-1 алармины взаимодействуют, они имеют различную цель для эффекторной функции регуляторных Т-клеток. Было показано, что регуляторные Т-клетки, дефицитные по рецептору IL-1 ( IL-1R ), обладают более эффективной способностью к подавлению и стабильностью фенотипа. Это показывает, что IL-1 алармины оказывают ингибирующее действие на Tregs. [14]

Существует четкая корреляция между экспрессией ST2 регуляторных клеток T и специфичного для Th2 фактора транскрипции GATA3 . Обе молекулы присутствуют в регуляторных клетках T вместе. Было показано, что фактор транскрипции GATA3 стимулирует экспрессию гена ST2 путем связывания с элементом-энхансером гена foxp3 . Фактор транскрипции Foxp3 необходим для стабильности фенотипа регуляторных клеток T и функции подавления, в основном основанной на эффекте молчания гена. Было также показано, что после стимуляции различным цитокином IL-23 , которая приводит к активации STAT3 , подавляющий эффект Tregs снижается вместе с экспрессией ST2 и Foxp3. Похоже, что GATA3 с присутствием STAT3 имеет разные предпочтения в регуляции экспрессии генов. [15] Это наблюдение предполагает долгосрочную теорию о решающей роли антагонистических целей IL-33 и IL-23 для иммунитета слизистых оболочек и в их продукции, способной вызывать ВЗК. [15]

В ST2+ T-регуляторной клетке присутствует растворимая форма ST2 без трансмембранного и цитозольного домена. После сигнализации IL-33 через мембрану ST2 в Treg указывает на экспрессию как мембранной, так и растворимой изоформ. Высвобождение растворимой ST2 во внеклеточное пространство вызывает нейтрализацию IL-33 и регуляцию воспаления. [16]

Хорошо известно, что высокое присутствие Т-регуляторных клеток в иммунной реакции рака не означает хорошего прогноза для онкологических пациентов. Было отмечено, что истощение ST2 или IL-33 при раке толстой кишки или кишечника приводит к более высокому развитию иммунной реакции Th1 с присутствием цитотоксических Т-клеток CD8+, которые являются наиболее эффективными в лечении рака. [17]

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с атопическим дерматитом и астмой .

Белок, кодируемый этим геном, служит сердечным биомаркером .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115602 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026069 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: рецептор-подобный интерлейкину 1 IL1RL1 1".
  6. ^ Томинага С, Ёкота Т, Янагисава К, Цукамото Т, Такаги Т, Тецука Т (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК человеческого ST2». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1171 (2): 215–8 . doi :10.1016/0167-4781(92)90125-j. ПМИД  1482686.
  7. ^ Dale M, Nicklin MJ (апрель 1999). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: организация генов IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Genomics . 57 (1): 177– 9. doi :10.1006/geno.1999.5767. PMID  10191101.
  8. ^ Brint EK, Xu D, Liu H, Dunne A, McKenzie AN , O'Neill LA , Liew FY (апрель 2004 г.). «ST2 является ингибитором рецептора интерлейкина 1 и Toll-подобного рецептора 4, а также поддерживает толерантность к эндотоксину». Nature Immunology . 5 (4): 373– 9. doi :10.1038/ni1050. PMID  15004556. S2CID  29364769.
  9. ^ Braunwald E (февраль 2013 г.). «Сердечная недостаточность». JACC. Сердечная недостаточность . 1 (1): 1– 20. doi : 10.1016/j.jchf.2012.10.002 . PMID  24621794.
  10. ^ Pichery M, Mirey E, Mercier P, Lefrancais E, Dujardin A, Ortega N, Girard JP (апрель 2012 г.). «Эндогенный IL-33 высоко экспрессируется в эпителиальных барьерных тканях мышей, лимфоидных органах, мозге, эмбрионах и воспаленных тканях: анализ in situ с использованием нового репортерного штамма Il-33-LacZ gene trap». Журнал иммунологии . 188 (7): 3488–95 . doi : 10.4049/jimmunol.1101977 . PMID  22371395.
  11. ^ Sundnes O, Pietka W, Loos T, Sponheim J, Rankin AL, Pflanz S, Bertelsen V, Sitek JC, Hol J, Haraldsen G, Khnykin D (июль 2015 г.). «Эпидермальная экспрессия и регуляция интерлейкина-33 во время гомеостаза и воспаления: сильные видовые различия». Журнал исследовательской дерматологии . 135 (7): 1771– 1780. doi : 10.1038/jid.2015.85 . PMID  25739051.
  12. ^ Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL (октябрь 2008 г.). «Характеристики нового биомаркера семейства интерлейкинов ST2 у пациентов с острой сердечной недостаточностью». Журнал Американского колледжа кардиологии . 52 (18): 1458– 65. doi : 10.1016/j.jacc.2008.07.042 . PMID  19017513.
  13. ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, Zurawski G, Moshrefi M, Qin J, Li X, Gorman DM, Bazan JF, Kastelein RA (ноябрь 2005 г.). "IL-33, цитокин, подобный интерлейкину-1, который передает сигналы через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с Т-хелперами 2-го типа". Immunity . 23 (5): 479– 490. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.015 . PMID  16286016.
  14. ^ Alvarez F, Istomine R, Shourian M, Pavey N, Al-Aubodah TA, Qureshi S, Fritz JH, Piccirillo CA (май 2019 г.). «Алармины IL-1 и IL-33 дифференциально регулируют функциональную специализацию регуляторных Т-клеток Foxp3+ во время воспаления слизистой оболочки». Mucosal Immunology . 12 (3): 746–760 . doi : 10.1038/s41385-019-0153-5 . PMID  30872761.
  15. ^ ab Schiering C, Krausgruber T, Chomka A, Fröhlich A, Adelmann K, Wohlfert EA, Pott J, Griseri T, Bollrath J, Hegazy AN, Harrison OJ, Owens BM, Löhning M, Belkaid Y, Fallon PG, Powrie F (сентябрь 2014 г.). «Алармин IL-33 способствует регуляторной функции Т-клеток в кишечнике». Nature . 513 (7519): 564– 568. Bibcode :2014Natur.513..564S. doi :10.1038/nature13577. PMC 4339042 . PMID  25043027. 
  16. ^ Griesenauer B, Paczesny S (2017-04-24). "Ось ST2/IL-33 в иммунных клетках во время воспалительных заболеваний". Frontiers in Immunology . 8 : 475. doi : 10.3389/fimmu.2017.00475 . PMC 5402045. PMID  28484466 . 
  17. ^ Pastille E, Wasmer MH, Adamczyk A, Vu VP, Mager LF, Phuong NN, Palmieri V, Simillion C, Hansen W, Kasper S, Schuler M, Muggli B, McCoy KD, Buer J, Zlobec I, Westendorf AM, Krebs P (июль 2019 г.). «Путь IL-33/ST2 формирует регуляторный фенотип Т-клеток, способствуя развитию рака кишечника». Mucosal Immunology . 12 (4): 990– 1003. doi :10.1038/s41385-019-0176-y. PMC 7746527. PMID  31165767 . 

Дальнейшее чтение

  • Томинага С., Ёкота Т., Янагисава К., Цукамото Т., Такаги Т., Тецука Т. (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК человеческого ST2». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1171 (2): 215–8 . doi :10.1016/0167-4781(92)90125-j. ПМИД  1482686.
  • Gayle MA, Slack JL, Bonnert TP, Renshaw BR, Sonoda G, Taguchi T и др. (март 1996 г.). «Клонирование предполагаемого лиганда для рецептора T1/ST2». Журнал биологической химии . 271 (10): 5784– 9. doi : 10.1074/jbc.271.10.5784 . PMID  8621446.
  • Yanagisawa K, Naito Y, Kuroiwa K, Arai T, Furukawa Y, Tomizuka H и др. (январь 1997 г.). «Экспрессия гена ST2 в хелперных Т-клетках и связывание белка ST2 с клетками RPMI8226, полученными из миеломы». Журнал биохимии . 121 (1): 95–103 . doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021577. PMID  9058198.
  • Kumar S, Tzimas MN, Griswold DE, Young PR (июнь 1997 г.). «Экспрессия ST2, гомолога рецептора интерлейкина-1, индуцируется провоспалительными стимулами». Biochemical and Biophysical Research Communications . 235 (3): 474– 8. doi :10.1006/bbrc.1997.6810. PMID  9207179.
  • Löhning M, Stroehmann A, Coyle AJ, Grogan JL, Lin S, Gutierrez-Ramos JC и др. (июнь 1998 г.). "T1/ST2 преимущественно экспрессируется на мышиных клетках Th2, независимо от интерлейкина 4, интерлейкина 5 и интерлейкина 10, и важен для эффекторной функции Th2". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 6930– 5. Bibcode : 1998PNAS...95.6930L. doi : 10.1073 /pnas.95.12.6930 . PMC  22690. PMID  9618516.
  • Moritz DR, Rodewald HR, Gheyselinck J, Klemenz R (ноябрь 1998 г.). «Связанный с рецептором IL-1 антиген T1 экспрессируется на незрелых и зрелых тучных клетках и на предшественниках тучных клеток в крови плода». Журнал иммунологии . 161 (9): 4866–74 . doi : 10.4049/jimmunol.161.9.4866 . PMID  9794420. S2CID  38887041.
  • Saccani S, Polentarutti N, Penton-Rol G, Sims JE, Mantovani A (октябрь 1998 г.). «Расходящиеся эффекты ЛПС на экспрессию членов семейства рецепторов IL-1 в мононуклеарных фагоцитах in vitro и in vivo». Cytokine . 10 (10): 773– 80. doi :10.1006/cyto.1998.0359. PMID  9811530.
  • Dale M, Nicklin MJ (апрель 1999 г.). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: организация генов IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Genomics . 57 (1): 177– 9. doi :10.1006/geno.1999.5767. PMID  10191101.
  • Iwahana H, Yanagisawa K, Ito-Kosaka A, Kuroiwa K, Tago K, Komatsu N и др. (сентябрь 1999 г.). «Различное использование промотора и множественные сайты инициации транскрипции гена ST2 человека, связанного с рецептором интерлейкина-1, в клетках UT-7 и TM12». European Journal of Biochemistry . 264 (2): 397– 406. doi :10.1046/j.1432-1327.1999.00615.x. PMID  10491084.
  • Томинага С., Куроива К., Таго К., Ивахана Х., Янагисава К., Комацу Н. (октябрь 1999 г.). «Наличие и экспрессия нового варианта формы продукта гена ST2 в линии лейкозных клеток человека UT-7 / GM». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 264 (1): 14–8 . doi :10.1006/bbrc.1999.1469. ПМИД  10527832.
  • Li H, Tago K, Io K, Kuroiwa K, Arai T, Iwahana H и др. (август 2000 г.). «Клонирование и нуклеотидная последовательность человеческой ST2L cDNA». Genomics . 67 (3): 284– 90. doi :10.1006/geno.2000.6269. PMID  10936050.
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием in vitro сайт-специфической рекомбинации». Genome Research . 10 (11): 1788– 95. doi :10.1101/gr.143000. PMC  310948. PMID  11076863 .
  • Sweet MJ, Leung BP, Kang D, Sogaard M, Schulz K, Trajkovic V и др. (июнь 2001 г.). «Новый путь регуляции шока, вызванного липополисахаридом, с помощью ST2/T1 посредством ингибирования экспрессии Toll-подобного рецептора 4». Журнал иммунологии . 166 (11): 6633– 9. doi : 10.4049/jimmunol.166.11.6633 . PMID  11359817.
  • Таго К., Нода Т., Хаякава М., Ивахана Х., Янагисава К., Яширо Т., Томинага С. (август 2001 г.). «Распределение в тканях и субклеточная локализация варианта формы продукта гена ST2 человека, ST2V». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 285 (5): 1377– 83. doi :10.1006/bbrc.2001.5306. ПМИД  11478810.
  • Lécart S, Lecointe N, Subramaniam A, Alkan S, Ni D, Chen R и др. (октябрь 2002 г.). «Активированные, но не покоящиеся клетки Th2 человека, в отличие от регуляторных клеток Th1 и T, продуцируют растворимый ST2 и экспрессируют низкие уровни ST2L на поверхности клетки». European Journal of Immunology . 32 (10): 2979– 87. doi : 10.1002/1521-4141(2002010)32:10<2979::AID-IMMU2979>3.0.CO;2-5 . PMID  12355452.
  • Brint EK, Fitzgerald KA, Smith P, Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC, Fallon PG, O'Neill LA (декабрь 2002 г.). «Характеристика сигнальных путей, активируемых гомологом рецептора интерлейкина 1 (IL-1) T1/ST2. Роль N-терминальной киназы Jun в индукции IL-4». Журнал биологической химии . 277 (51): 49205– 11. doi : 10.1074/jbc.M209685200 . hdl : 2262/32919 . PMID  12368275.
  • Haga Y, Yanagisawa K, Ohto-Ozaki H, Tominaga S, Masuzawa T, Iwahana H (январь 2003 г.). «Влияние продукта гена ST2 на независимый от прикрепления рост клеточной линии глиобластомы T98G». European Journal of Biochemistry . 270 (1): 163–70 . doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03377.x . PMID  12492487.
  • Вайнберг Э.О., Шимпо М., Гурвиц С., Томинага С., Руло Дж.Л., Ли Р.Т. (февраль 2003 г.). «Идентификация сывороточного растворимого рецептора ST2 как нового биомаркера сердечной недостаточности». Тираж . 107 (5): 721–6 . doi : 10.1161/01.CIR.0000047274.66749.FE . ПМИД  12578875.
  • Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (май 2003 г.). «Исследование протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Nature Biotechnology . 21 (5): 566– 9. doi :10.1038/nbt810. PMID  12665801. S2CID  23783563.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IL1RL1&oldid=1214598805"