Терапия плазмидной ДНК человеческого HGF

Терапия кардиомиоцитов плазмидной ДНК человеческого HGF изучается как потенциальное лечение ишемической болезни сердца (основной причины инфаркта миокарда (ИМ)), а также как лечение повреждений, возникающих в сердце после ИМ. [1] [2] После ИМ миокард страдает от реперфузионного повреждения , которое приводит к гибели кардиомиоцитов и пагубному ремоделированию сердца, что в результате снижает надлежащую сердечную функцию. [2] Трансфекция сердечных миоцитов человеческим HGF снижает ишемическое реперфузионное повреждение после ИМ. Преимущества терапии HGF включают предотвращение неправильного ремоделирования сердца и улучшение сердечной дисфункции после ИМ. [1] [3]

Фактор роста гепатоцитов человека

Фактор роста гепатоцитов человека (HGF) представляет собой 80 кДа [1] плейотропный белок, который эндогенно продуцируется различными типами клеток мезенхимальной линии клеток (такими как кардиомиоциты и нейроны). [4] Он продуцируется и протеолитически расщепляется до своего активного состояния в ответ на повреждение клеток или во время апоптоза . HGF связывается с рецепторами c-met, обнаруженными на мезенхимальных типах клеток, для получения его многочисленных различных эффектов, таких как повышенная клеточная подвижность, морфогенез, пролиферация и дифференцировка. [5] Исследования показали, что HGF обладает мощными ангиогенными , антифиброзными и антиапоптотическими свойствами. [1] [4] [5] [6] [ 3] [7] [8] Также было показано, что он действует как хемоаттрактант для взрослых мезенхимальных стволовых клеток посредством связывания с рецептором c-met. [4] [5]

Исследования и клинические испытания

Исследования на животных продемонстрировали, что введение плазмид HGF cDNA в ишемическую сердечную ткань может улучшить сердечную функцию (улучшение фракции выброса левого желудочка и фракционное укорочение по сравнению с контрольными субъектами) после индуцированного инфаркта миокарда или ишемии. [6] [3] Трансфекция плазмидами HGF в поврежденную сердечную ткань также способствует ангиогенезу (увеличение плотности капилляров по сравнению с контрольными субъектами), а также уменьшению пагубного ремоделирования ткани в месте повреждения (уменьшение фиброзного отложения). [4] [6] [7] Повышенная продукция HGF трансфицированными кардиомиоцитами во время травмы также оказалась мощным хемоаттрактантом взрослых мезенхимальных стволовых клеток посредством связывания HGF/c-Met. [4] [5] Митогенные и морфогенные свойства HGF побуждают привлеченные стволовые клетки приобретать фенотипы кардиомиоцитов, что потенциально помогает в заживлении ишемической ткани. [5] Преимущества HGF в экспериментальных моделях привели к его изучению в клинических испытаниях. Фаза I клинического испытания включала инъекцию аденовирусного вектора с геном человеческого HGF (Ad-hHGF) в коронарные сосуды, локализованные в ишемической ткани. Результаты показывают, что на самом деле безопасно вводить вектор Ad-hHGF пациентам с ишемической болезнью сердца в надежде на реваскуляризацию поврежденной ткани у пациентов, для которых аортокоронарное шунтирование (АКШ) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) недоступны или невозможны. Несмотря на ограничения испытания ( т. е. отсутствие оценки функции левого желудочка и размер выборки был довольно небольшим), при последующих оценках через 12 месяцев ни один из пациентов, получавших лечение, не был повторно госпитализирован с инфарктом миокарда, стенокардией или усугубленной сердечной недостаточностью. [1]

Ссылки

  1. ^ abcde Yang, ZJ; Zhang, YR; Chen, B.; Zhang, SL; Jia, EZ; Wang, LS; Zhu, TB; Li, CJ; Wang, H.; Huang, J.; Cao, KJ; Ma, WZ; Wu, B.; Wang, LS; Wu, CT (2008). «Фаза I клинического исследования внутрикоронарного введения Ad-hHGF для лечения тяжелой ишемической болезни сердца». Molecular Biology Reports . 36 (6): 1323– 1329. doi :10.1007/s11033-008-9315-3. PMID  18649012. S2CID  23419866.
  2. ^ ab Yellon, DM; Hausenloy, DJ (2007). «Реперфузионное повреждение миокарда». New England Journal of Medicine . 357 (11): 1121– 1135. doi :10.1056/NEJMra071667. PMID  17855673.
  3. ^ abc Shirakawa, Y.; Sawa, Y.; Takewa, Y.; Tatsumi, E.; Kaneda, Y.; Taenaka, Y.; Matsuda, H. (2005). «Трансфекция генов с плазмидами ДНК, комплементарными фактору роста гепатоцитов человека, ослабляет ремоделирование сердца после острого инфаркта миокарда в сердцах коз, имплантированных с устройствами поддержки желудочков». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 130 (3): 624– 632. doi : 10.1016/j.jtcvs.2004.02.045 . PMID  16153905.
  4. ^ abcde Vogel, S.; Trapp, T.; Börger, V.; Peters, C.; Lakbir, D.; Dilloo, D.; Sorg, RDV (2009). "Привлечение мезенхимальных стволовых клеток, опосредованное фактором роста гепатоцитов, для апоптотических нейрональных и кардиомиоцитарных клеток". Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (2): 295– 303. doi :10.1007/s00018-009-0183-3. PMC 11115944 . PMID  19888551. S2CID  13405621. 
  5. ^ abcde Форте, Г.; Миньери, М.; Косса, П.; Антенуччи, Д.; Сала, М.; Ньокки, В.; Фиаккавенто, Р.; Каротенуто, Ф.; Де Вито, П.; Бальдини, премьер-министр; Прат, М.; Ди Нардо, П. (2006). «Влияние фактора роста гепатоцитов на мезенхимальные стволовые клетки: пролиферация, миграция и дифференцировка». Стволовые клетки . 24 (1): 23–33 . doi : 10.1634/stemcells.2004-0176 . hdl : 2108/55898 . ПМИД  16100005.
  6. ^ abc Hahn, W.; Pyun, WB; Kim, DS; Yoo, WS; Lee, SD; Won, JH; Shin, GJ; Kim, JM; Kim, S. (2011). «Усиление кардиопротекторных эффектов путем коэкспрессии двух изоформ фактора роста гепатоцитов из обнаженной плазмидной ДНК в модели ишемической болезни сердца у крыс». Журнал генной медицины . 13 (10): 549– 555. doi :10.1002/jgm.1603. PMID  21898720. S2CID  26812780.
  7. ^ ab Azuma, J.; Taniyama, Y.; Takeya, Y.; Iekushi, K.; Aoki, M.; Dosaka, N.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Ogihara, T.; Morishita, R. (2006). «Ангиогенное и антифибротическое действие фактора роста гепатоцитов улучшает сердечную дисфункцию при ишемической кардиомиопатии свиней». Gene Therapy . 13 (16): 1206– 1213. doi : 10.1038/sj.gt.3302740 . PMID  16625244.
  8. ^ Сала, В.; Крепальди, Т. (2011). «Новая терапия инфаркта миокарда: может ли HGF/Met быть полезным?». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (10): 1703– 1717. doi :10.1007/s00018-011-0633-6. PMC 11114731. PMID 21327916.  S2CID 32535928  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Human_HGF_plasmid_DNA_therapy&oldid=1225863099"