Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга ( HDC/BMT ), а также высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга ( HDC/ABMT или просто ABMT ), была неэффективной схемой лечения метастатического рака молочной железы , а позднее и рака молочной железы высокого риска, которая считалась многообещающей в 1980-х и 1990-х годах. С общей идеей, что больше — лучше , этот процесс включал взятие клеток из костного мозга человека для хранения в лаборатории, затем введение таких высоких доз химиотерапевтических препаратов , что оставшийся костный мозг разрушался , а затем инъекцию взятых ранее клеток обратно в организм в качестве замены. В конечном итоге было установлено, что это не более эффективно, чем обычное лечение, и имеет значительно более высокие побочные эффекты, включая смерть, связанную с лечением .

С момента своего зарождения в 1980-х годах и до своего осуждения в конце 1990-х годов HDC/BMT преобразовал клиническую практику, законодательство о страховании здоровья, поддерживаемое активистами, политику общественного здравоохранения и положил начало двадцатилетнему периоду предпринимательской онкологии . Это также привело к одному из самых серьезных случаев научного недобросовестного поведения в 20-м веке. [1] : 3 

История

Идея высокодозной химиотерапии (HDC) с аутологичной трансплантацией костного мозга (ABMT) возникла в 1950-х годах как метод лечения лейкемии , когда Э. Донналл Томас показал, что костный мозг можно извлечь из организма человека и пересадить тому же или другому человеку. [2] Она была предложена как метод лечения рака молочной железы на поздних стадиях, начиная с 1980-х годов. [3]

Лечение высокодозной химиотерапией с аутологичной трансплантацией костного мозга имело серьезные, длительные и иногда смертельные побочные эффекты для пациента, включая сердечную токсичность , сепсис , легочную недостаточность и нефротоксичность , среди прочих. Хронические последствия лечения включали развитие лейкемии и лимфомы и повышенную уязвимость к инфекциям вскоре после трансплантации. Рандомизированные клинические испытания сообщили о показателях смертности от лечения от 0% до 7% для женщин, которые получили лечение HDC/BMT, по сравнению с отсутствием таких смертей в контрольных группах, которые получили типичный режим химиотерапии. [4]

В HDC трансплантация костного мозга использовалась для максимизации дозировки химиотерапии. Забирая и замораживая костный мозг, а затем имплантируя его после HDC, врачи теоретически могли преодолеть границу токсичности, так называемый «красный потолок». Первыми сторонниками этой техники были Джордж Канеллос и Эмиль Фрей из Института рака Дана-Фарбера , а также Уильям Питерс, которого Фрей нанял в институт в 1982 году. [5] Говард Скиппер и Фрэнк Шейбель продемонстрировали эффективность мегадозовой терапии на мышиных моделях в 1983 году. [6]

Фрей и Петерс разработали режим Программы аутологичной трансплантации костного мозга при солидных опухолях (STAMP). Исследователи из Национального института рака (NCI) не верили, что лечение будет эффективным, и опасались последствий этого лечения. Например, Джордж Канеллос, один из первых членов NCI, заметил, что долгосрочным побочным эффектом режимов мегадозной химиотерапии была миелодисплазия, состояние, которое имело тенденцию прогрессировать до лейкемии. [6] На ранних стадиях клинического испытания STAMP первыми пациентами были те, у кого были безнадежные случаи — женщины с запущенным метастатическим раком груди, которые уже получали и не реагировали на существующие методы лечения. Однако примерно на полпути к испытанию в программу STAMP записалась ранее не леченная женщина с метастатическим раком груди, и многие коллеги Петерса начали обращать на это внимание. Результаты ее лечения были беспрецедентными — ее опухоль и метастатические отложения значительно уменьшились. С тех пор и до конца этого предварительного клинического испытания Питерс провел трансплантацию и лечение большего количества случаев, а также получил значительные ремиссии, подобные той, что была у этой женщины. Затем они поверили, что STAMP обеспечивает более длительные ремиссии, чем традиционная химиотерапия, и поэтому Питерс ушел, чтобы организовать рандомизированное клиническое испытание в Университете Дьюка . [6]

К декабрю 1984 года 32 женщины завершили исследование фазы I режима, разработанное для изучения безопасности. Исследователи приступили к испытаниям фазы II, которые показали очень многообещающие результаты. Однако только женщины, которые были более здоровы и лучше реагировали на традиционную химиотерапию, имели право на исследования фазы II. Проблема с исследованиями фазы II была объяснена следующим образом:

Если у вас есть сто пациентов и вы даете им лечение, применимое ко всем 100, и двое из них живы через 10 лет, это абсолютная выживаемость 2%. Если у вас есть 100 пациентов и у вас есть лечение, применимое к 20 из 100, и 20% из этих 20 живы через 10 лет, это всего лишь абсолютная выживаемость 4%, а не 20%.

—  Габриэль Н. Хортобаджи, доктор медицинских наук, журнал Национального института рака, 5 июля 1995 г. [7]

Из-за этого смещения отбора лечение выглядит лучше, поскольку были отобраны кандидаты, которые бы лучше себя чувствовали при любых условиях. Чтобы еще больше развить эту тему, Хортобаги, используя данные Техасского онкологического центра им. М. Д. Андерсона в Хьюстоне , сообщил в мае 1995 года, что те, кто имел право на высокодозную химиотерапию, прожили на 65% дольше при обычной химиотерапии, чем те, кто не имел права на протокол. [7] Последующие исследования протоколов, содержащих доксорубицин , для лечения метастатического рака молочной железы показали, что медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 16 и 8 месяцев, а медиана общей выживаемости (OS) составила 30 и 17 месяцев соответственно для женщин, которые соответствовали критериям соответствия, по сравнению с теми, кто не соответствовал, когда все получали обычное лечение. [8]

Для подтверждения преимуществ HDC/BMT требовались рандомизированные контролируемые испытания III стадии . [7] В 1985 году Уильям Питерс покинул Национальный институт рака, чтобы организовать исследование в Университете Дьюка в Северной Каролине. Он убедил Cancer and Leukemia Group B (CALGB) спонсировать многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. [6]

Клиническое использование этого лечения было инициировано женщинами с раком груди и правозащитными группами, такими как ACT UP ; они считали, что процесс одобрения лечения FDA был слишком медленным. [6] Отказ Health Net в трансплантации Нелин Фокс — случай, связанный со страховым покрытием HDC/ABMT — вызвал общественную реакцию и побудил изменить доступ к лечению. [6] В отличие от новых препаратов, которые оцениваются и одобряются Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), медицинские процедуры официально не регулируются каким-либо агентством, и не существует никаких установленных законом требований для выполнения аналогичной функции. [9] Около 30 000 женщин прошли процедуру HDC/ABMT в период с 1989 по 2002 год; медицинская профессия разделилась в своей приверженности клиническим испытаниям и санкционировала процедуру как лучшую, чем существующее лечение, до того, как появилось доказательство от научного сообщества — из женщин, прошедших процедуру, только около 1000 были включены в рандомизированные клинические испытания в Соединенных Штатах. [9] Напротив, повторные оценки пришли к выводу, что существующие данные не подтверждают утверждения об эффективности HDC/ABMT, что привело к проведению высокоприоритетных клинических испытаний фазы 3 в 1990–1991 годах, которые были поддержаны усилиями Национального института рака (NCI), скептически настроенных ученых, медицинских страховых компаний и онкологических групп. [9]

Результаты клинических испытаний в конечном итоге показали, что HDC/BMT для рака груди не является эффективным лечением и не увеличивает показатели выживаемости по сравнению с существующим лечением. Эти выводы были сделаны из сочетания исследований, включая исследование Петерса и большое исследование, проведенное Нидерландским институтом рака, оба из которых пришли к выводу, что HDC/BMT не превосходит стандартное лечение рака груди. Другое исследование, проведенное исследователем Вернером Безводой, пришло к выводу, что лечение эффективно, но его исследование позже было дискредитировано из-за научной недобросовестности, включая фальсификацию данных. [4] Лечение было прекращено для рака груди, хотя оно все еще используется для борьбы с другими типами рака, такими как лейкемии и лимфомы. [10]

Механизмы финансирования и судебные разбирательства

С ростом популярности этого метода лечения все больше женщин с раком груди хотели, чтобы он был доступен широкой публике, а не только предлагался в клинических испытаниях. Вдохновленные активизмом в области ВИЧ/СПИДа, несколько групп по защите прав больных раком начали лоббировать общедоступность HDC/BMT. Это отвлекало потенциальных пациентов от клинических испытаний, таких как исследование Петерса. В результате к концу 1980-х годов в большинстве больниц и частных клиник были отделения трансплантации, чтобы предоставлять HDC/BMT тем женщинам, которые в этом нуждались. [6]

Большинство женщин не могли позволить себе оплатить лечение самостоятельно из-за высокой стоимости от 50 000 до 400 000 долларов США на пациента. Пока организации по поддержанию здоровья (HMO) и другие страховщики считали этот режим экспериментальным или исследовательским , не было договорных обязательств по его покрытию. Хотя в середине 1980-х годов пациентам с раком груди проводилось менее 100 трансплантаций костного мозга в год, [11] использование HDC/BMT увеличилось в шесть раз в период с 1 января 1989 года по 30 июня 1995 года. В этот период в Реестре аутологичной крови и трансплантации костного мозга было зарегистрировано 19 291 аутотрансплантация; 5886 из них были связаны с раком груди. После 1992 года рак груди был наиболее распространенным показанием к аутотрансплантации. Только 11% женщин с заболеванием 2/3 стадии и менее одного процента женщин с заболеванием 4 стадии приняли участие в рандомизированных исследованиях. [12] Международный реестр трансплантации костного мозга подсчитал, что по меньшей мере 4000 женщин прошли лечение HDC/BMT с 1989 по 1993 год, причем менее 10% сделали это в ходе испытаний. Основываясь на необоснованной вере в успех HDC/BMT, женщины отказались от рандомизации в обычные условия лечения, а врачам не возмещали дополнительное время, потраченное на выполнение протоколов. [7] В то же время лечение было очень прибыльным для больниц, которые к 1995 году выставляли счета за процедуру в размере от 80 000 до 100 000 долларов (что эквивалентно 200 000 долларов в 2023 году), при стоимости для больницы менее 60 000 долларов. [11] Больницы, такие как Beth Israel в Бостоне , отвели целые этажи под трансплантационные отделения. [6]

В 1993 году знаковое судебное дело Fox против Health Net [ 6] изменило существующую политику HMO в отношении оплаты лечения. У учительницы государственной школы по имени Нелин Хиплер Фокс (1953–1993) был диагностирован рак груди в 1991 году. [1] : 74  Она обратилась в свою HMO с просьбой оплатить высокодозную химиотерапию и трансплантацию костного мозга (HDC/BMT) для лечения ее рака. Ее организация по поддержанию здоровья Health Net отклонила ее просьбу, заявив, что эта терапия была недоказанной экспериментальной терапией. Брат Фокс, Марк Хиплер, подал на ее HMO, Health Net , в суд, чтобы заставить их оплатить HDC/BMT, что они отказались сделать. Несмотря на то, что сама собрала 220 000 долларов и прошла курс лечения, Фокс умерла 22 апреля 1993 года. Марк Хиплер потребовал от Health Net возмещения ущерба за задержку лечения его сестры. 28 декабря калифорнийское жюри присудило семье Фокса 89 миллионов долларов, включая 12,1 миллиона долларов за недобросовестность и безрассудное причинение эмоционального стресса, а также 77 миллионов долларов в качестве штрафных убытков . [11] Дело Джима Фокса и наследников Нелин Фокс против Health Net считается переломным моментом, поскольку большинство медицинских страховщиков впоследствии начали одобрять HDC/BMT для лечения рака груди на поздней стадии. [6]

В период с 1988 по 2002 год было подано 86 исков с целью заставить HMO платить за трансплантации, из которых 47 привели к тому, что HMO были обязаны платить за трансплантации. [6] Законодательные органы Массачусетса , Нью-Гемпшира , Вирджинии и Миннесоты ввели обязательное страховое покрытие для всех высокодозных видов химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток периферической крови (ABMT) или трансплантацией стволовых клеток периферической крови (PBSCT) для женщин с раком молочной железы. [7]

Средства массовой информации, как газеты, так и телевидение, сыграли важную роль в продвижении HDC/ABMT среди людей, особенно посредством изображения женщин с раком груди, что вызвало общественные протесты и побудило к законодательным изменениям, которые сделали обязательным страховое покрытие HDC/ABMT. Например, Boston Globe опубликовала статью о Шарлотте Тернер, женщине с раком груди, чья HMO не оплатила бы ее лечение, что подстегнуло лоббирование законодательного собрания штата Массачусетс. В ответ на лоббирование и общественное давление, вызванное этой историей, в конце 1993 года законодательный орган штата Массачусетс принял закон, требующий от HMO покрывать лечение HDC/BMT. [4] Журналисты изображали HDC/ABMT как чудодейственное лечение, в котором пациенты играли роль жертв, врачи — спасителей, а страховщики рака груди и здоровья — злодеев. [9] В большинстве статей были высказаны три основных момента:

  1. HDC был логичен, поскольку если небольшое количество химиотерапии могло вылечить ранние случаи, то для более запущенных случаев явно требовалось больше химиотерапии.
  2. HDC/ABMT была единственной надеждой для человека с запущенным раком груди
  3. Главным препятствием между человеком и его потенциальным излечением были деньги, которые компании медицинского страхования не хотели тратить на покрытие расходов на лечение. [9]

Это привело к тому, что у многих людей сложилось неправильное впечатление о HDC/ABMT, которое на самом деле было лечением, не подкрепленным клиническими испытаниями. В результате пациенты настаивали на том, чтобы лечение применялось более широко и покрывалось страховыми компаниями. [9]

Нежелание страховых организаций оплачивать лечение HDC/BMT было обусловлено разницей во мнениях пациентов/врачей и исследователей о лечении. [4] Академические исследователи хотели дождаться результатов клинических испытаний, в то время как онкологи, занимающиеся раком груди, и специалисты по трансплантации костного мозга поддержали процедуру. [9] В то время клинические испытания эффективности и преимуществ этого лечения сильно расходились: испытания Peters в США и других крупных исследовательских больницах в Европе пришли к выводу, что лечение дало в лучшем случае скромные результаты — даже отрицательные результаты — относительно превосходства этой высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга. Однако исследование исследователя Вернера Безводы показало многообещающие преимущества этого лечения — хотя позже было подтверждено, что его исследование содержало фальсифицированные данные. Кроме того, лечение уже было окружено большим количеством положительной рекламы, и 79% онкологов считали, что HDC/BMT является подходящим лечением для женщин с местнораспространенным раком груди. Фактически, число женщин, получивших это лечение, увеличилось примерно на 8000 в период с 1990 по 1999 год. [4] Это несоответствие было одной из причин, по которой страховые организации воздерживались от покрытия расходов на высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией костного мозга; если лечение является дорогостоящим и его польза не доказана клинически, организации здравоохранения могут отказаться оплачивать лечение, несмотря на протесты пациентов.

Общие стратегии для истцов включали утверждение, что HDC/BMT были единственным шансом пациента на выживание, выбор пациента по рекомендации врача и представление HMO в неблагоприятных терминах перед присяжными. Общие стратегии для ответчика или страховщика включали заявление о том, что планы покрытия не считали, что HDC/BMT отвечает наилучшим интересам пациента из-за высоких показателей смертности и снижения качества жизни; заявление о том, что лечение не было клинически доказано как полезное и более эффективное, чем существующие методы лечения — результаты клинических испытаний еще не были опубликованы. [9]

Рандомизированные контролируемые исследования

В мае 1992 года исследователи из Университета Витватерсранда (Wits) в Южной Африке представили первые результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в Сан-Диего . Ведущим исследователем был Вернер Безвода, профессор гематологии и онкологии в Wits. Это было первое научное доказательство клинической пользы. [13]

Bezwoda опубликовал первое рандомизированное контролируемое исследование высокодозной химиотерапии по сравнению с обычной дозой в качестве первой линии лечения метастатического рака молочной железы в октябре 1995 года. [14] Девяносто пациентов были рандомизированы для сравнения двух циклов высокодозного циклофосфамида , митоксантрона и этопозида (HD-CNV) с шестью-восемью циклами обычной дозы циклофосфамида , митоксантрона и винкристина (CNV). Общий уровень ответа для HD-CNV составил 95%, при этом 23 из 45 пациентов достигли полного ответа (ремиссии). [14]

Очевидный успех исследования 1995 года немедленно привлек внимание его авторов; по состоянию на февраль 2001 года статья 1995 года была процитирована 354 раза. [3] Пациенты также были в восторге; в базе данных Реестра аутологичной крови и трансплантации костного мозга (ABMTR) число пациентов, прошедших лечение высокодозной терапией, быстро возросло после публикации исследования Безводы. [15] Многие центры в Соединенных Штатах перешли на предложение HDC/BMT на основе работы Безводы. К 1999/2000 году, возможно, около 35 000 женщин прошли лечение по этому режиму. [16] Однако исследовательская работа Безводы имела серьезные недостатки, и аудит пришел к выводу, что результаты были по сути сфабрикованы.

Ежегодное собрание Американского общества клинической онкологии (ASCO) 1999 г.

В период с 15 по 18 мая 1999 года Американское общество клинической онкологии (ASCO) провело свою 35-ю ежегодную встречу в Атланте . На пленарном заседании , состоявшемся 17 мая, четыре исследования по HDC/BMT были представлены примерно 20 000 участников. [17]

Филадельфийское межгрупповое исследование (PBT-1) было крупнейшим рандомизированным исследованием HDC по сравнению с традиционной дозовой химиотерапией при лечении метастатического рака молочной железы. [18] Исследование не выявило никакой разницы в общей выживаемости и существенной разницы в токсичности между группами. [19]

Это крупнейшее рандомизированное исследование трансплантации костного мозга при метастатическом раке молочной железы не демонстрирует улучшения общей выживаемости при трансплантации, улучшения времени до прогрессирования или выживаемости без прогрессирования при трансплантации, существенной разницы в летальной токсичности. Нелетальная серьезная токсичность была выше в группе трансплантации, особенно гематологическая, инфекция, тошнота и диарея. Очевидно, что из кривых выживаемости эти результаты не изменятся при большем наблюдении в этом исследовании.

—  Эдвард А. Штадтмауэр, Ежегодное собрание ASCO, 17 мая 1999 г. [17]

Уильям Питерс представил предварительные результаты своего исследования CALGB (полностью описанного как CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13). Питерс не обнаружил «никакой существенной разницы ни в бессобытийной, ни в общей выживаемости между рандомизированными группами. Было 31 смерть, связанная с терапией в группе с высокой дозой; показатель составил 7,4%». Дизайн исследования предусматривал дополнительные три года наблюдения, прежде чем можно было сделать окончательные выводы. [17] [20]

Скандинавская группа по изучению рака молочной железы 9401 рандомизировала 525 пациентов с высоким риском рака молочной железы в период с 1 марта 1994 года по 4 марта 1998 года. [21] Главный исследователь Йонас Берг не сообщил об общем преимуществе выживаемости при высокодозной терапии по сравнению с индивидуально подобранным режимом после медианного периода наблюдения в 27 месяцев. [17]

Наконец, Вернер Безвода представил свое рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием 154 пациентов. [22] [17]

Большинство пациентов были чернокожими, и все были моложе 55 лет. Исследование отличалось от других тем, что не использовалась индукционная терапия; пациенты были немедленно рандомизированы либо на высокодозную, либо на стандартную терапию. Через пять лет у 21 из 75 пациентов в группе с высокой дозой случился рецидив, по сравнению с 55 из 79 пациентов в группе со стандартной дозой. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость были значительно лучше в группе с высокой дозой. Было обнаружено, что высокодозная химиотерапия с использованием комбинации CMVP может безопасно применяться у молодых пациентов с раком молочной железы высокого риска. Высокодозная химиотерапия привела к значительно низкой частоте рецидивов, а высокодозная химиотерапия была связана со значительно более длительной безрецидивной и общей выживаемостью в этой популяции пациентов.

—  Вернер Р. Безвода, Ежегодное собрание ASCO, 17 мая 1999 г. [17]

Нарушение правил проведения исследований

На момент встречи ASCO 1999 года исследования Безводы 1995 и 1999 годов были единственными испытаниями, поддерживающими использование HDC/BMT. Еще на встрече Габриэль Хортобаги призвал к повторению южноафриканского исследования. [23] Рэймонд Вайс из Джорджтаунского университета , который также видел презентацию, и Рой Беберидж помогли организовать аудит южноафриканского исследования. [11]

Аудиторская группа обнаружила, что у Безводы были записи только для 62 пациентов из 154. Во многих записях были неподписанные, рукописные записи, и не было никаких доказательств того, что Безвода назначал пациентов случайным образом. Не было никаких записей, показывающих, что какие-либо пациенты получали стандартное лечение. [11] Аудиторская группа сообщила этическому комитету в Wits о возможных этических проблемах с исследованием Безводы 28 января 2000 года. [24]

31 января 2000 года глава медицинского факультета передал председателю этического комитета подписанное заявление от 30 января от Безводы, в котором он признал «серьезное нарушение научной честности и порядочности в презентации, сделанной в Американском обществе клинической онкологии (ASCO) в мае 1999 года». Дисциплинарное слушание было назначено на 10 марта. [24] [25] [26] Макс Прайс, декан факультета медицинских наук, был назначен исполняющим обязанности главы гематологии и онкологии. [27] Безвода был уволен университетом 11 марта. [28]

Питер Клитон-Джонс, председатель Институционального наблюдательного совета университета , отреагировал на результаты в выпуске The Lancet от 18 марта 2000 года . Он ясно дал понять, что исследования должны быть одобрены Комитетом по исследованиям на людях (медицинским) в Wits и не могут быть проведены без получения такого одобрения. У этического комитета в Wits не было записей о клиническом испытании Bezwoda. [24] Редактор Lancet Ричард Хортон задался вопросом, мог ли Bezwoda действовать в одиночку, чтобы сфабриковать исследование без ведома своих коллег. [29] Вайс и его команда пришли к выводу:

Исследование Bezwoda не следует использовать в качестве основы для дальнейших испытаний по проверке эффективности схемы циклофосфамида, митоксантрона и этопозида для высокодозной химиотерапии у женщин с первичным раком молочной железы высокого риска.

—  Вайс и др., The Lancet, 18 марта 2000 г. [30]

Джордж Канеллос , главный редактор журнала Journal of Clinical Oncology, выразил дальнейшую обеспокоенность по поводу более раннего исследования Безводы. [31] Статья 1995 года была проверена в 2001 году вместе с обзорами других опубликованных исследований, чтобы определить, подвергались ли они требуемому институциональному надзору. [3]

Исследователи смогли найти только 61 из 90 пациентов. Только 27 имели достаточно зарегистрированной информации для оценки соответствия критериям исследования. Из этих 27 18 не соответствовали одному или нескольким критериям. Только 25 пациентов, по-видимому, проходили назначенную им терапию примерно во время их регистрации, и только трое из этих 25 не получали HDC (т.е. могли быть в контрольной группе). Подробности лечения имели мало общего с опубликованными данными. Кроме того, девять других испытаний Bezwoda не были рассмотрены или одобрены соответствующим институциональным комитетом и содержали по крайней мере одну серьезную ложь. [3] [32]

Журнал клинической онкологии отозвал статью 1995 года 26 апреля 2001 года, заключив: «исследование не было проведено научно приемлемым образом. Протокол, по-видимому, был написан через 9 лет после начала исследования и только после того, как другое исследование того же исследователя должно было пройти аудит. Ни один пациент не подписал форму согласия, и существует мало доказательств истинной рандомизации». [33] [34] Президент ASCO Лоуренс Х. Эйнхорн назвал мошенничество «поразительным предательством общественного доверия». [32] [35]

Статус рака молочной железы

Использование HDC/ABMT для лечения рака молочной железы резко сократилось после негативных отчетов, обнародованных на заседании ASCO в 1999 году. [9] Кроме того, сочетание побед и поражений в судебных процессах по поводу покрытия лечения корпорациями медицинского страхования повлияло на снижение эффективности лечения, поскольку оценки технологий, представленные в суде, пришли к выводу, что данные не подтверждают утверждения о том, что HDC/ABMT лучше традиционной терапии. [9] Из-за снижения качества жизни во время и после HDC/BMT по сравнению с традиционным лечением рака молочной железы, а также минимального продления жизни многие врачи и большинство людей считают, что лечение неэффективно и слишком токсично. [36] Кроме того, вывод о том, что исследование Bezwoda было ложным, еще больше подтолкнул к мысли о том, что лечение не принесло существенной пользы по сравнению со стандартным лечением, поскольку это было единственное исследование, которое предполагало определенную степень преимущества безрецидивной выживаемости от HDC/BMT. Другие рандомизированные исследования, проведенные в Нидерландах и Соединенных Штатах, например, все подтвердили противоположную точку зрения: что это лечение не является значительным улучшением по сравнению с текущим традиционным лечением рака молочной железы. [36] Высокодозная терапия также связана с ростом вторичных злокачественных новообразований, включая миелодиспластические синдромы и лейкемии . [6] Размышляя об истории HDC/ABMT, особенно о широко распространенном лечении и отсутствии научных данных, многие исследователи и медицинские специалисты заявили, что HDC/ABMT никогда не следовало бы делать доступными для общественности без надежных научных данных и выводов; они рассматривают это как период позора для онкологической медицины. [9]

Обзор шести рандомизированных исследований, проведенный в 2011 году, пришел к следующим выводам:

Общая выживаемость пациентов с метастатическим раком груди в шести рандомизированных исследованиях не была значительно улучшена высокодозной химиотерапией; любая польза от высоких доз была незначительной. Ни одна идентифицируемая подгруппа пациентов, по-видимому, не получает пользу от высокодозной химиотерапии.

—  Берри и др., Журнал клинической онкологии, 20 августа 2011 г. [37]

В то время как HDC/ABMT была прекращена, растущей терапией рака, которая похожа на HDC/BMT, является терапия CAR-T-клетками , которая является типом иммунотерапии. [38] Терапия CAR-T собирает собственные иммунные клетки пациента для лечения его рака, что является схожей идеей, лежащей в основе HDC/BMT. В настоящее время существуют одобренные FDA терапии CAR-T-клетками для детей с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с прогрессирующими лимфомами, но клинические испытания все еще находятся в стадии разработки относительно того, может ли терапия CAR-T-клетками быть эффективной против солидных опухолей, таких как рак молочной железы. [38] Подобно HDC/BMT, лечение было впервые введено для людей, для которых все другие методы лечения перестали работать. [38] Первыми женщинами, принявшими участие в клиническом испытании Петерса, были также те, у кого был прогрессирующий рак молочной железы, и для которых другие методы лечения перестали работать. [6]

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга при других видах рака

Хотя высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга известны своим воздействием на рак молочной железы, в настоящее время этот метод лечения используется для лечения других видов рака, включая рак яичек, нейробластому, множественную миелому и различные типы лейкемии и лимфом, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома. [10]

Существует два типа трансплантации стволовых клеток (костного мозга): аутологичная трансплантация стволовых клеток, при которой собственные стволовые клетки человека собираются, замораживаются и хранятся до начала курса химиотерапии, а затем переливаются обратно в организм внутривенно после химиотерапии, и аллогенная трансплантация стволовых клеток, при которой стволовые клетки берутся от донора, чей тип HLA совпадает с типом HLA человека, чтобы предотвратить риск реакции «трансплантат против хозяина» .

Аутологичные трансплантации стволовых клеток чаще используются для лечения лимфомы, но это может быть не вариантом, если лимфома человека метастазировала в костный мозг или кровь. Аллогенные трансплантации стволовых клеток имеют побочные эффекты, которые могут затруднить переносимость лечения пациентом. [39] Кроме того, поскольку костный мозг вырабатывает клетки, необходимые иммунной системе для борьбы с инфекцией, людям, проходящим лечение, рекомендуется соблюдать меры предосторожности в отношении санитарии и часто размещаться в частных больничных палатах со специальными воздушными фильтрами для снижения вероятности заражения. Вскоре после лечения у пациентов наблюдается низкий уровень красных и белых кровяных телец, и поэтому им обычно назначают антибиотики, чтобы предотвратить заражение. Побочные эффекты лечения включают проблемы с сердцем, легкими, желудком, почками или печенью, среди прочих. [40]

Ссылки

  1. ^ ab Ричард А. Реттиг; Питер Д. Якобсон; Синтия М. Фаркуар; Уэйд М. Обри (2007). Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке молочной железы. Oxford University Press. ISBN 978-0195187762. Получено 22 декабря 2012 г.
  2. ^ Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW (12 сентября 1957 г.). «Внутривенная инфузия костного мозга у пациентов, получающих лучевую и химиотерапию». The New England Journal of Medicine . 257 (11): 491–96 . doi :10.1056/NEJM195709122571102. PMID  13464965.
  3. ^ abcd Вайс, Рэймонд; Гилл, Джеральдин; Худис, Клиффорд (1 июня 2001 г.). «На месте аудита южноафриканского исследования высокодозной химиотерапии метастатического рака груди и связанных с ним публикаций». Журнал клинической онкологии . 19 (11): 2771– 77. doi :10.1200/jco.2001.19.11.2771. PMID  11387347.
  4. ^ abcde Мелло, Мишель; Бреннан, Тройен (сентябрь 2001 г.). «Споры о высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга при раке груди». Health Affairs . 20 (5): 101– 17. doi :10.1377/hlthaff.20.5.101. PMID  11558695.
  5. ^ Хейс, Дэниел (6 сентября 2007 г.). «Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке груди». The New England Journal of Medicine . 357 (10): 1059– 60. doi :10.1056/NEJMbkrev58584.
  6. ^ abcdefghijklm Мукерджи, Сиддхартха (2011). Император всех болезней. Издательство ХарперКоллинз. ISBN 978-0007435814.
  7. ^ abcde Smigel, Kara (5 июля 1995 г.). «Женщины стекаются в ABMT для лечения рака груди без окончательного доказательства». Журнал Национального института рака . 87 (13): 953–55 . doi :10.1093/jnci/87.13.952. PMID  7629880.
  8. ^ Рахман, З.У.; Д.К. Фрай; А.У. Буздар; Т.Л. Смит; Л. Асмар; Р.Э. Чамплин; Г.Н. Хортобаги (октябрь 1997 г.). «Влияние процесса отбора на скорость ответа и долгосрочную выживаемость потенциальных кандидатов на высокодозную химиотерапию, получавших стандартную дозу доксорубицинсодержащей химиотерапии у женщин с метастатическим раком молочной железы». Журнал клинической онкологии . 15 (10): 3171–77 . doi :10.1200/jco.1997.15.10.3171. PMID  9336352.
  9. ^ abcdefghijk Реттиг, Ричард (2007). Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке молочной железы . Нью-Йорк: Oxford University Press.
  10. ^ ab "Трансплантация кроветворных стволовых клеток". Национальный институт рака . 2005-09-09 . Получено 2 марта 2018 г.
  11. ^ abcde Браунли, Шеннон; Уинтерс, Дэн (1 августа 2002 г.). «Плохая наука и рак груди». Discover Magazine . Получено 24 декабря 2012 г.
  12. ^ Antman KH, Rowlings PA, Vaughan WP, Pelz CJ, Fay JW, Fields KK, Freytes CO, Gale RP, Hillner BE, Holland HK, Kennedy MJ, Klein JP, Lazarus HM, McCarthy PL, Saez R, Spitzer G, Stadtmauer EA, Williams SF, Wolff S, Sobocinski KA, Armitage JO, Horowitz MM (май 1997 г.). «Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при раке груди в Северной Америке». Журнал клинической онкологии . 15 (5): 1870–79 . doi :10.1200/JCO.1997.15.5.1870. PMID  9164197.
  13. ^ Bezwoda, Werner; Seymour L.; Vorobiof DA (1992). «Высокие дозы циклофосфамида, митоксантрона и VP-16 (HD-CNV) как первоочередная терапия метастатического рака молочной железы». Процедуры Американского общества клинической онкологии . 11 (64).
  14. ^ ab Bezwoda, Werner; L. Seymour; RD Dansey (октябрь 1995 г.). «Высокодозная химиотерапия с гемопоэтическим спасением как первичное лечение метастатического рака молочной железы: рандомизированное исследование». Журнал клинической онкологии . 13 (10): 2483– 89. doi :10.1200/JCO.1995.13.10.2483. PMID  7595697.(Отозвано, см. doi :10.1200/JCO.2001.19.11.2973, PMID  11387377 . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  15. ^ Антман, Карен Х. (2000). «Высокодозная химиотерапия при раке груди: конец начала?». Биология трансплантации крови и костного мозга . 6 (5): 469–75 . doi : 10.1016/S1083-8791(00)70018-8 . ISSN  1083-8791. PMID  11063376.
  16. ^ Брюс Р. Шатц; Ричард Б. Берлин (2011). Инфраструктура здравоохранения: системы здравоохранения для отдельных лиц и населения. Springer. ISBN 978-0857294524. Получено 26 декабря 2012 г.
  17. ^ abcdef The Oncologist News Bulletin ( июнь 1999 г.). «Больше ли лучше? Пленарная сессия ASCO открывает дебаты о высокодозной химиотерапии». The Oncologist . 4 (3): 269–74 . Получено 25 декабря 2012 г. .
  18. ^ Stadtmauer, Edward A.; O'Neill, Anne; Goldstein, Lori J.; Crilley, Pamela A.; Mangan, Kenneth F.; Ingle, James N.; Brodsky, Isadore; Martino, Silvana; Lazarus, Hillard M.; Erban, John K.; Sickles, Cheryl; Luger, Selina M.; Klumpp, Thomas R.; Litzow, Mark R.; Topolsky, David L.; Glick, John H. (2000). «Сравнение традиционной химиотерапии с высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке груди». New England Journal of Medicine . 342 (15): 1069–76 . CiteSeerX 10.1.1.469.3163 . doi : 10.1056/NEJM200004133421501. ISSN  0028-4793. PMID  10760307. 
  19. ^ Stadtmauer, EA; A. O'Neill; LJ Goldstein; P. Crilley; KF Mangan; JN Ingle; HM Lazarus; J. Erban; C. Sickles; JH Glick (май 1999 г.). "Рандомизированное исследование фазы III высокодозной химиотерапии (HDC) и поддержки стволовыми клетками (SCT) не выявило различий в общей выживаемости или тяжелой токсичности по сравнению с поддерживающей химиотерапией циклофосфамидом, метотрексатом и 5-фторурацилом (CMF) у женщин с метастатическим раком груди, которые реагируют на традиционную индукционную химиотерапию: межгрупповое исследование "Филадельфия" (PBT-1) (аннотация к заседанию)". Ежегодное заседание ASCO 1999 г. Получено 25 декабря 2012 г.
  20. ^ Peters W, Rosner G, Vredenburgh J, Shpall E, Crump M, Richardson P, Marks L, Cirrincione C, Wood W, Henderson I, Hurd D, Norton L (17 мая 1999 г.). "Проспективное рандомизированное сравнение двух доз комбинированных алкилирующих агентов (AA) в качестве консолидации после CAF при первичном раке молочной железы с высоким риском, поражающем десять или более подмышечных лимфатических узлов (LN): предварительные результаты CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13 ​​(реферат заседания)". Ежегодное заседание ASCO 1999 г. Получено 25 декабря 2012 г.
  21. ↑ Скандинавская группа по изучению рака молочной железы 9401 (17 мая 1999 г.). «Результаты рандомизированного адъювантного исследования рака молочной железы с высокодозной химиотерапией с CTC[Subscript b] при поддержке аутологичных стволовых клеток костного мозга в сравнении с эскалацией дозы и индивидуальной терапией FEC (реферат встречи)». Ежегодное собрание ASCO 1999 г. Получено 25 декабря 2012 г.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  22. ^ Bezwoda, Werner (17 мая 1999 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование высокодозной химиотерапии (HD-CNVp) против стандартной дозовой (CAF) химиотерапии при первичном раке молочной железы с высоким риском, подвергнутом хирургическому лечению (реферат встречи)». Ежегодное собрание ASCO 1999 г. Получено 25 декабря 2012 г.
  23. ↑ Грейди, Дениз (18 мая 1999 г.). «Конференция разделилась по поводу лечения рака груди высокими дозами». The New York Times . Получено 25 декабря 2012 г.
  24. ^ abc Cleaton-Jones, Peter (18 марта 2000 г.). «Научная недобросовестность в исследовании химиотерапии рака груди: ответ Университета Витватерсранда». The Lancet . 355 (9208): 1011– 12. doi : 10.1016/S0140-6736(00)90003-5 . PMID  10768451. S2CID  33216638.
  25. ↑ Грейди, Дениз (10 марта 2000 г.). «В исследовании рака подозревается еще больше обмана». The New York Times . Получено 23 декабря 2012 г.
  26. ^ Грейди, Дениз (5 февраля 2000 г.). «Исследователь рака груди признал фальсификацию данных». The New York Times . Получено 23 декабря 2012 г.
  27. ^ Фархэм, Бриджит; Джейн Брэдбери (12 февраля 2000 г.). «Подозрения, поднятые по поводу испытания терапии рака груди». The Lancet . 355 (9203): 553. doi :10.1016/S0140-6736(00)00022-2. PMID  10683012. S2CID  28297549. Получено 25 декабря 2012 г.
  28. ↑ Ковен, Анри (11 марта 2000 г.). «Исследователь рака в Южной Африке, фальсифицировавший данные, уволен». The New York Times . Получено 23 декабря 2012 г.
  29. ^ Хортон, Ричард (18 марта 2000 г.). «После Безводы». The Lancet . 355 (9208): 942– 43. doi :10.1016/S0140-6736(00)90006-0. PMID  10768426. S2CID  32566091. Получено 25 декабря 2012 г.
  30. ^ Вайс, Рэймонд; Роберт М. Рифкин; Ф. Марк Стюарт; Ричард Л. Терио; Лори А. Уильямс; Аллен А. Герман; Рой А. Беверидж (18 марта 2000 г.). «Высокодозная химиотерапия при первичном раке груди с высоким риском: обзор исследования Безводы на месте». The Lancet . 355 (9208): 999– 1003. doi :10.1016/S0140-6736(00)90024-2. PMID  10768448. S2CID  30511930 . Получено 25 декабря 2012 г. .
  31. ^ Канеллос, Джордж (12 июня 2000 г.). «Контроль клинических испытаний». Журнал клинической онкологии . 18 (12): 2353. doi :10.1200/JCO.2000.18.12.2353. PMID  10856093.
  32. ^ ab Thomas H. Maugh II; Rosie Mestel (27 апреля 2001 г.). «Ключевое исследование рака груди было мошенничеством». The Los Angeles Times . Получено 25 декабря 2012 г.
  33. ^ "Retraction for Bezwoda". Журнал клинической онкологии . 19 (11): 2973. 1 июня 2001 г. doi : 10.1200/JCO.2001.19.11.2973 . PMID  11387377.
  34. ^ McNamee, David (28 апреля 2001 г.). «Cancer paper retracted» (Статья о раке отозвана). The Lancet . 357 (9265): 1343. doi :10.1016/S0140-6736(00)04535-9. PMID  11343749. S2CID  849394. Архивировано из оригинала 27 января 2013 г. Получено 22 декабря 2012 г.
  35. ^ ASCO. "Заявление ASCO о выпуске нового аудита исследований рака молочной железы в Южной Африке". Американское общество клинической онкологии . Получено 25 декабря 2012 г.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  36. ^ ab Rodenhuis, S. (октябрь 2000 г.). «Состояние высокодозной химиотерапии при раке молочной железы». The Oncologist . 5 (5): 369–75 . doi : 10.1634/theoncologist.5-5-369 . PMID  11040272. S2CID  15911312.
  37. ^ Berry, DA; Ueno, NT; Johnson, MM; Lei, X.; Caputo, J.; Smith, DA; Yancey, LJ; Crump, M.; Stadtmauer, EA; Biron, P.; Crown, JP; Schmid, P.; Lotz, J.-P.; Rosti, G.; Bregni, M.; Demirer, T. (20 августа 2011 г.). «Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке груди: обзор шести рандомизированных испытаний». Journal of Clinical Oncology . 29 (24): 3224– 31. doi :10.1200/JCO.2010.32.5936. PMC 4322116. PMID  21768454 . 
  38. ^ abc "CAR T-клетки: конструирование иммунных клеток пациентов для лечения их рака". Национальный институт рака . Национальные институты здравоохранения. 2013-12-06 . Получено 7 апреля 2018 г.
  39. ^ "Высокодозная химиотерапия и трансплантация стволовых клеток при неходжкинской лимфоме". Американское онкологическое общество . Получено 2 марта 2018 г.
  40. ^ «Каково это — получить трансплантацию стволовых клеток?». Трансплантация стволовых клеток при раке . Американское онкологическое общество . Получено 2 марта 2018 г.

Дальнейшее чтение

  • Андерс, Джордж (1996). Здоровье против богатства: HMO и крах медицинского доверия . Houghton Mifflin Books, 299 страниц, ISBN 0395822823 . 
  • Маринер Венди (1994). «Права пациентов после реформы здравоохранения: кто решает, что необходимо с медицинской точки зрения?». Американский журнал общественного здравоохранения . 84 (9): 1515– 20. doi :10.2105/ajph.84.9.1515. PMC  1615162. PMID  8092386 .
  • Роденхейс С., Бонтенбал М., Бикс Л.В. и др. (2003). «Высокодозная химиотерапия с гемопоэтическими стволовыми клетками для лечения рака молочной железы с высоким риском» (PDF) . N Engl J Med . 349 (1): 7– 16. doi :10.1056/nejmoa022794. PMID  12840087.
  • Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ и др. (2000). «Обычная химиотерапия в сравнении с высокодозной химиотерапией плюс аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке груди». N Engl J Med . 342 (15): 1069–76 . CiteSeerX  10.1.1.469.3163 . doi :10.1056/nejm200004133421501. PMID  10760307.
  • Tallman MS, Gray R, Robert NJ и др. (2003). «Традиционная адъювантная химиотерапия с высокодозной химиотерапией или без нее и аутологичной трансплантацией стволовых клеток при раке молочной железы с высоким риском». N Engl J Med . 349 (1): 17– 26. doi : 10.1056/nejmoa030684 . PMID  12840088.
  • Шульман КА, Штадтмауэр EA, Рид SD и др. (2003). «Экономический анализ обычной дозированной химиотерапии по сравнению с высокодозной химиотерапией плюс аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке груди». Bone Marrow Transplant . 31 (3): 205– 10. doi : 10.1038/sj.bmt.1703795 . PMID  12621482.
  • Lief MS, Caldwell HM (2004). И стены рухнули: Величайшие заключительные аргументы в защиту гражданских свобод , Глава 7: Какая цена слишком высока? Борьба одной женщины за выживание против рака – и ее HMO. Нью-Йорк: Scribner. стр. 303–53 ISBN 978-0743246668 
  • Экхольм, Эрик. «Семья, подавшая в суд на HMO, получила 89 миллионов долларов». The New York Times , 30 декабря 1993 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Высокодозная_химиотерапия_и_трансплантация_костного_мозгового_ядра&oldid=1240386734"