Гидроксиэтилкрахмал
Фармацевтический препарат

Гидроксиэтилкрахмал
Клинические данные
Торговые наименованияГеспан, Волувен, Волулит, Тетрахес, Хестар
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Период полувыведения1,4 часа
ВыделениеПочечный
Идентификаторы
Номер CAS
  • 9005-27-0 проверятьИ
ChemSpider
  • 17340832 проверятьИ
УНИИ
  • 875Y4127EA
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID3046829
Информационная карта ECHA100.120.749
Химические и физические данные
Молярная масса130–200 кг/моль (типично)
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O(CCO)[C@H]1O[C@@H]([C@@H](OCCO)[C@H](OCCO)[C@H]1OCCO)COCCO.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O
  • InChI=1S/C16H32O11.C6H12O6/c17-1-6-22-11-12-13(23-7-2-18)14(24-8-3-19)15(25-9-4-20)16(27-12)26-10-5-21;7-1-2-3(8)4(9)5(10)6(11)12-2/h12-21H,1-11H2;2-11H,1H2/t12-,13-,14+,15-,16+;2-,3-,4+,5-,6+/m11/s1 проверятьИ
  • Ключ:DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKKSA-N проверятьИ
  (проверять)

Гидроксиэтилкрахмал ( HES/HAES ), продаваемый под торговой маркой Voluven среди прочих, является неионным производным крахмала , используемым в качестве расширителя объема при внутривенной терапии . Использование HES у тяжелобольных пациентов связано с повышенным риском смерти и проблем с почками. [2] [3]

ГЭК — это общий термин, который может быть подразделен на подклассы в соответствии со средней молекулярной массой, молярным замещением, концентрацией, соотношением C2/C6 и максимальной суточной дозой. [4] Европейское агентство по лекарственным средствам начало в июне 2013 года процесс согласования сокращенных показаний, который был завершен в октябре 2013 года. [5] Ожидалось, что процесс полного отзыва в ЕС завершится в 2018 году.

Медицинское применение

Раствор гидроксиэтилкрахмала, готовый к внутривенному вливанию.

Внутривенный раствор гидроксиэтилкрахмала используется для предотвращения шока после тяжелой потери крови , вызванной травмой , хирургическим вмешательством или другой проблемой. Однако, по-видимому, он имеет больший риск плохого исхода по сравнению с другими внутривенными растворами [2] и может увеличить риск смерти. [6]

Побочные эффекты

HES может вызывать анафилактоидные реакции: гиперчувствительность, легкие гриппоподобные симптомы, замедление сердечного ритма , ускорение сердечного ритма , спазмы дыхательных путей и некардиогенный отек легких . Он также связан со снижением гематокрита и нарушениями свертываемости крови . Один литр 6% раствора (Hespan) снижает уровень фактора VIII на 50% и продлевает АЧТВ , а также снижает vWF. [7] Коагуляционный эффект введения гетастарча заключается в прямом перемещении в фибриновые сгустки и разбавляющем эффекте на сыворотку. Гетастарч может приводить к дисфункции тромбоцитов, вызывая снижение доступности гликопротеина IIb-IIIa на тромбоцитах.

Было показано, что производные HES имеют повышенные показатели острой почечной недостаточности и потребности в заместительной почечной терапии , а также снижают долгосрочную выживаемость при использовании в качестве монотерапии в случаях тяжелого сепсиса по сравнению с раствором Рингера с лактатом . [8] Эффекты были протестированы на HES 130kDa/0.42 у людей с тяжелым сепсисом; анализ показал повышенные показатели почечной недостаточности и повышенную смертность по сравнению с LR. [9] Было рекомендовано, что, поскольку растворы HES со средней молекулярной массой могут быть связаны с вредом, эти растворы не следует использовать рутинно для пациентов с септическим шоком. [10]

В 2010/11 годах большое количество исследовательских работ, связанных с Иоахимом Болдтом, были отозваны по этическим причинам, и это может повлиять на клинические рекомендации, касающиеся препаратов ГЭК, подготовленные до этой даты. [11] В 2013 году метаанализ ГЭК у пациентов в критическом состоянии показал, что только исследования Болдта показали улучшение при применении ГЭК; все остальные исследования показали значительные риски без каких-либо преимуществ. [12]

Противопоказания

В инструкции по применению указаны следующие противопоказания:

  • Данный продукт не следует использовать людям с повышенной чувствительностью или аллергией на гидроксиэтилкрахмал.
  • Пациентам с почечной недостаточностью, не связанной с низким объемом крови, и пациентам, находящимся на диализе, следует избегать приема этого продукта в высоких дозах, которые используются для увеличения объема.
  • Использование гидроксиэтилкрахмала с физиологическим раствором при его приготовлении противопоказано людям с резким повышением уровня натрия или хлорида в крови .
  • Пациентам с внутричерепными кровотечениями не следует использовать этот продукт.

25 ноября 2013 года после публичного семинара по обсуждению новой информации о рисках и преимуществах раствора ГЭК [13] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США ( FDA ) объявило о добавлении в инструкцию по назначению препарата предупреждения в черной рамке , которое включает следующие рекомендации для медицинских работников: [14]

  • Не используйте растворы ГЭК у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, в том числе с сепсисом.
  • Избегайте применения у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией.
  • Прекратите использование ГЭК при первых признаках поражения почек.
  • Необходимость заместительной почечной терапии была зарегистрирована в течение 90 дней после введения ГЭК. Продолжайте контролировать функцию почек в течение как минимум 90 дней у всех пациентов.
  • Избегайте применения у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце в сочетании с сердечно-легочным шунтированием из-за чрезмерного кровотечения.
  • Прекратите использование ГЭК при первых признаках коагулопатии.
  • Не используйте препараты ГЭК у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
  • Контролируйте функцию печени у пациентов, получающих препараты ГЭК.

Проблемы безопасности

Высокомолекулярный ГЭК был связан с коагулопатией , зудом , а также нефротоксичностью , острой почечной недостаточностью и смертностью. [9] [15] С другой стороны, низкомолекулярный ГЭК, по-видимому, не демонстрирует таких неблагоприятных эффектов. [4] Однако некоторые предполагают, что низкомолекулярный ГЭК представляет значительную опасность. Они утверждают, что исследования, пришедшие к иному выводу, не являются надежными по ряду причин, включая «неподходящие компараторы, слишком короткие периоды наблюдения, низкую кумулятивную дозу и пациентов с низким риском». (Hartog & Reinhart, 2009, стр. 1340). [15] Недавние результаты исследования 6S, по-видимому, подтверждают эти опасения (см. ниже).

В июне 2012 года в New England Journal of Medicine была опубликована статья 6S, в которой поднималась проблема использования гидроксиэтилкрахмала при сепсисе . В частности, авторы показали, что реанимация с использованием гидроксиэтилкрахмала (в отличие от ацетата Рингера ) приводит к повышению риска смерти или терминальной стадии почечной недостаточности. [16] В этом исследовании использовался Тетраспан (ГЭК 130/0,42) фармацевтической компании B.Braun, но в оригинальной версии публикации содержалась спецификация продукта ГЭК 130/0,4. [16] Фармацевтическая компания Fresenius Kabi , которая производит аналогичный продукт, но со спецификацией ГЭК 130/0,4, угрожает подать в суд на автора, Андерса Пернера, поскольку они хотели, чтобы вводящее в заблуждение использование спецификации их продукта было исправлено. [17] Академическое сообщество выразило обеспокоенность относительно такого рода поведения корпорации, хотя Fresenius Kabi не сомневалась в результатах исследования. [17]

Исследование CHEST сравнивало Hes130/0,40 с физиологическим раствором у 7000 пациентов. Исследование проводилось на пациентах, которые были менее больны, чем в группе 6s; однако увеличение смертности было аналогичным для группы 6s. Также наблюдалось значительное увеличение частоты диализа в целом. Увеличение креатинина подтвердило патофизиологическое обоснование. Кроме того, пациентам требовалось больше продуктов крови, у них было значительно больше печеночной недостаточности и зуда. Исследование было опубликовано в NEJM в октябре 2012 г. [18]

В результате в ноябре 2012 года Европейское регулирующее агентство (EMA) начало официальную процедуру оценки безопасности всех продуктов HES. В сентябре 2012 года FDA провело публичный семинар, посвященный проблемам безопасности HES, [13] которые, по мнению большинства участников, должны решаться регулирующими органами. Кампания Surviving Sepsis решила запретить HES для лечения пациентов с сепсисом. [19]

14 июня 2013 года PRAC, который является комитетом по безопасности EMA, европейского регулирующего агентства, опубликовал на своем официальном сайте рекомендацию приостановить выдачу разрешения на продажу всех продуктов HES в Европе. Соотношение риска и пользы отрицательное на основании результатов 3 мегаисследований (VISEP, 6S, CHEST). Клиническая польза не была продемонстрирована ни в одной популяции пациентов, и имелось достаточно доказательств вреда, особенно почечной недостаточности из-за длительного хранения продукта в жизненно важных органах, что серьезно ограничивало его потенциальные показания. [5] FDA последовало его примеру 24 июня. MHRA отозвала продукты HES 27 июня, поскольку риски перевешивают потенциальные преимущества, и доступны более безопасные и дешевые альтернативы. [14] [20] В июле 2021 года FDA еще больше ограничило маркировку HES в США. Из-за побочных эффектов, в том числе у пациентов в операционной, продукт следует использовать только тогда, когда нет другой жидкости для заместительной терапии объемом. Это ограничивает использование HES, например, полем боя. [21] Из-за этой негативной маркировки два крупнейших производителя HES отменили регистрацию своих мировых брендов HES в США. [22] [23]

EMA провела специальное совещание экспертов 18 декабря 2017 года, чтобы помочь информировать о дальнейшем рассмотрении этого вопроса. Были опубликованы некоторые дополнительные долгосрочные данные, хотя некоторые испытания еще не были завершены. 12 января 2018 года PRAC [Комитет по оценке рисков фармаконадзора] рекомендовал Европейскому агентству по лекарственным средствам отозвать разрешение на продажу лекарственных средств, содержащих гидроксиэтилкрахмал. Проблема заключалась в том, что некоторые виды использования, по-видимому, выходили за рамки ограниченной лицензии, потенциально в областях практики, где имелись доказательства вреда. Это может быть глобальной проблемой, поскольку есть доказательства того, что в таких областях практики, как послеродовое кровотечение, использование продолжалось вне руководств ВОЗ. Рекомендация была принята Группой по взаимному признанию и координации децентрализованных процедур (CMDh) 26 января 2018 года. [24] В апреле 2018 года Европейская комиссия обратилась к PRAC и CMDh с просьбой дополнительно рассмотреть любые возможные неудовлетворенные медицинские потребности, которые могут возникнуть в результате приостановки, а также осуществимость и вероятную эффективность дополнительных мер по минимизации риска. Рассмотрев эти конкретные аспекты, в мае 2018 года PRAC подтвердил свою предыдущую рекомендацию о приостановке и направил пересмотренную рекомендацию в CMDh. CMDh пришла к выводу, что растворы ГЭК для инфузий должны оставаться на рынке при условии реализации комплекса дополнительных мер по защите пациентов. 17 июля 2018 года Европейская комиссия приняла общеевропейское юридически обязательное решение. [25] 22 мая 2022 года EMS запретила ГЭК в ЕС. В 2018 году принятые меры контролируемого доступа в больницы и обучения пользователей не остановили использование препарата у пациентов с сепсисом/отделением интенсивной терапии. Чтобы предотвратить вред, который может нанести этим пациентам препарат, не имеющий доказанной клинической пользы, регистрация всех ГЭК в ЕС приостановлена. [26]

Фармакокинетика

Различные типы гидроксиэтилкрахмалов обычно описываются их средней молекулярной массой, обычно около 130–200 кДа (имея в виду, что в любом данном растворе будет ряд молекул разного размера); и их степенью молярного замещения (какая доля глюкозных единиц в молекуле крахмала была модифицирована гидроксиэтильными единицами), обычно около 0,35–0,5. Раствор гидроксиэтилкрахмала может быть дополнительно описан его концентрацией в % (т. е. граммах на 100 мл). Так, например, один коммерчески доступный гидроксиэтилкрахмал (Voluven) описывается как 6% HES 130 / 0,4.

Выведение зависит от степени молярного замещения. Молекулы, меньшие почечного порога (60–70 кДа), легко выводятся с мочой, в то время как небольшая часть более крупных метаболизируется α- амилазой плазмы до того, как эти продукты распада выводятся почками. Однако ГЭК лишь частично расщепляется и выводится, в то время как для большого количества метаболизм остается неясным. Примерно от одной трети до двух третей введенного ГЭК не могут быть учтены 24-часовой экскрецией с мочой. В одном исследовании кумулятивная экскреция за 72 часа составила 50% от введенной дозы. ГЭК оставался обнаруживаемым в плазме через 4 месяца после инфузии и в кожной ткани до 54 месяцев после инфузии ГЭК. Введенный ГЭК накапливается в больших количествах в различных тканях, где он может сохраняться в течение нескольких лет. [27] Поэтому ГЭК не следует вводить дольше 24 часов. [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ ab Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF, Houston BL, McIntyre L, Marshall JC и др. (февраль 2013 г.). «Связь введения гидроксиэтилкрахмала со смертностью и острым повреждением почек у пациентов в критическом состоянии, которым требуется объемная реанимация: систематический обзор и метаанализ». JAMA . 309 (7): 678–688. doi : 10.1001/jama.2013.430 . PMID  23423413.
  3. ^ Мишлер Дж. (1982). Фармакология гидроксиэтилкрахмала. Использование в терапии и банке крови (первое издание). Оксфорд Лондон Торонто: Oxford University Press. стр. 207. ISBN 0-19-261239-5.
  4. ^ ab Westphal M, James MF, Kozek-Langenecker S, Stocker R, Guidet B, Van Aken H (июль 2009 г.). «Гидроксиэтилкрахмалы: разные продукты — разные эффекты». Анестезиология . 111 (1): 187–202. doi : 10.1097/aln.0b013e3181a7ec82 . PMID  19512862.
  5. ^ ab «Растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом или ожогами, а также у пациентов в критическом состоянии» (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам . 23 октября 2013 г.
  6. ^ Льюис SR, Притчард MW, Эванс DJ, Батлер AR, Олдерсон P, Смит AF и др. (август 2018 г.). «Коллоиды против кристаллоидов для инфузионной терапии у тяжелобольных людей». База данных систематических обзоров Кокрейна . 8 (8): CD000567. doi :10.1002/14651858.CD000567.pub7. PMC 6513027. PMID  30073665. 
  7. ^ Miller RD, ред. (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия: Elsevier, Churchill, Livingstone. стр. 1787. ISBN 978-0-443-06618-4.
  8. ^ Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. (Январь 2008). «Интенсивная инсулинотерапия и реанимация пентакрахмалом при тяжелом сепсисе». The New England Journal of Medicine . 358 (2): 125–139. doi : 10.1056/NEJMoa070716 . PMID  18184958. S2CID  8441982.
  9. ^ ab Perner A, Haase N, Wetterslev J, Aneman A, Tenhunen J, Guttormsen AB и др. (январь 2011 г.). «Сравнение эффекта гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 со сбалансированным кристаллоидным раствором на смертность и почечную недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом (исследование 6S--Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock): протокол исследования, дизайн и обоснование двойного слепого рандомизированного клинического исследования». Испытания . 12 : 24. doi : 10.1186/1745-6215-12-24 . PMC 3040153 . PMID  21269526. 
  10. ^ Downar J, Lapinsky SE (29 января 2009 г.). «Дебаты за/против : следует ли использовать синтетические коллоиды у пациентов с септическим шоком?». Critical Care . 13 (1): 203. doi : 10.1186/cc7147 . PMC 2688101. PMID  19226441. 
  11. ^ «Заявление главного редактора относительно опубликованных клинических испытаний, проведенных без одобрения IRB Йоахимом Болдтом» (PDF) , Oxford Journals , 4 марта 2011 г., архивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2011 г.
  12. ^ Антонелли М., Сандрони С. (февраль 2013 г.). «Гидроксиэтилкрахмал для внутривенного замещения объема: больше вреда, чем пользы». JAMA . 309 (7): 723–724. doi :10.1001/jama.2013.851. PMID  23423420.
  13. ^ ab "Публичный семинар: риски и преимущества растворов гидроксиэтилкрахмала", Вакцины, кровь и биологические препараты , Управление по контролю за продуктами и лекарствами США
  14. ^ ab "Сообщение FDA по безопасности: предупреждение в рамке о повышенной смертности и тяжелой почечной травме, а также дополнительное предупреждение о риске кровотечения при использовании растворов гидроксиэтилкрахмала в некоторых условиях", Вакцины, кровь и биологические препараты , Управление по контролю за продуктами и лекарствами США , 25 ноября 2013 г.
  15. ^ ab Hartog C, Reinhart K (август 2009 г.). «CONTRA: Растворы гидроксиэтилкрахмала небезопасны для пациентов в критическом состоянии». Intensive Care Medicine . 35 (8): 1337–1342. doi :10.1007/s00134-009-1521-5. PMID  19533093. S2CID  7973629.
  16. ^ ab Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, et al. (Июль 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал 130/0,42 против ацетата Рингера при тяжелом сепсисе». The New England Journal of Medicine . 367 (2): 124–134. doi : 10.1056/NEJMoa1204242 . PMID  22738085. S2CID  5893988.
  17. ^ ab Wojcik J (24 июля 2012 г.). «Фармацевтический гигант угрожает датскому ученому». ScienceNordic . Получено 13 августа 2012 г.
  18. ^ Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D и др. (ноябрь 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал или физиологический раствор для инфузионной терапии в отделениях интенсивной терапии». The New England Journal of Medicine . 367 (20): 1901–1911. doi : 10.1056/NEJMoa1209759 . PMID  23075127.
  19. ^ Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM и др. (февраль 2013 г.). «Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012 г.». Critical Care Medicine . 41 (2): 580–637. doi : 10.1097/CCM.0b013e31827e83af . PMID  23353941. S2CID  34855187.
  20. ↑ Пресс-релиз: MHRA приостанавливает использование капельниц с гидроксиэтилкрахмалом (HES), Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения , 27 июня 2013 г., архивировано с оригинала 1 июля 2013 г.
  21. ^ «Изменения маркировки в отношении смертности, повреждения почек и избыточного кровотечения при использовании продуктов гидроксиэтилкрахмала». FDA. Октябрь 2021 г. Получено 22 февраля 2023 г.
  22. ^ "Федеральный реестр". FDA. 9 декабря 2021 г. Получено 22 февраля 2023 г.
  23. ^ "Федеральный реестр". FDA. 22 сентября 2021 г. Получено 22 февраля 2023 г.
  24. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам - Лекарственные средства для человека - Лекарственные средства, содержащие гидроксиэтилкрахмал (ГЭК)". www.ema.europa.eu . Архивировано из оригинала 28 января 2018 г. . Получено 27 января 2018 г. .
  25. ^ "Растворы гидроксиэтилкрахмала: CMDh вводит новые меры для защиты пациентов". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 июля 2018 г.
  26. ^ "Рекомендовано изъятие с рынка растворов гидроксиэтилкрахмала для инфузий | Европейское агентство по лекарственным средствам". 24 февраля 2022 г. Получено 11 июня 2022 г.
  27. ^ Борк К (январь 2005 г.). «Зуд, вызванный гидроксиэтилкрахмалом: обзор». Британский журнал дерматологии . 152 (1): 3–12. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.06272.x. PMID  15656795. S2CID  13483776.
  28. ^ "PRAC подтверждает, что растворы гидроксиэтилкрахмала (HES) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом или ожогами, а также у пациентов в критическом состоянии" (пресс-релиз). Комитет по оценке рисков фармаконадзора, Европейское агентство по лекарственным средствам . 11 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 30 июля 2018 г. Получено 11 октября 2013 г.

Дальнейшее чтение

  • Mishler IV JM (февраль 1984). «Синтетические расширители объема плазмы — их фармакология, безопасность и клиническая эффективность». Clinics in Hematology . 13 (1): 75–92. doi :10.1016/S0308-2261(18)30034-1. PMID  6202449.
На Викискладе есть медиафайлы по теме Гидроксиэтилкрахмал .
  • Информация о Hespan
  • Пресс-релиз FDA об одобрении Voluven на Wayback Machine (архив от 28 декабря 2007 г.)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Гидроксиэтил_крахмал&oldid=1242527086"