Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты
Медицинское состояние
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты
Другие именаВрожденная мальабсорбция фолиевой кислоты
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
СпециальностьМедицинская генетика

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты ( НМФ ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями с потерей функции в гене протон-связанного транспортера фолиевой кислоты (PCFT), что приводит к системному дефициту фолиевой кислоты и нарушению доставки фолиевой кислоты в мозг .

Признаки и симптомы

Пораженные дети проявляют себя в течение нескольких месяцев после рождения с задержкой развития и тяжелым дефицитом фолиевой кислоты, проявляющимся в виде макроцитарной анемии и задержек развития . Может быть (i) панцитопения , (ii) диарея и/или мукозит и/или (iii) иммунодефицит из-за дисфункции Т-клеток и гипоиммуноглобулинемии, что приводит к пневмонии, обычно вызванной Pneumocystis jirovecii . [1] Недавно было описано несколько младенцев с синдромом иммунодефицита. [2] [3] [4] Без лечения или при неадекватном лечении наблюдаются прогрессирующие системные и неврологические признаки со спектром проявлений, включая судороги , которые часто трудно поддаются лечению. Женщины с HFM фертильны и, если фолиевой кислоты достаточно во время беременности, имеют нормальное потомство. Субъекты, которые несут один мутировавший аллель PCFT, являются нормальными. Недавно были рассмотрены геномные и клинические особенности HFM. [1] [4] [5]

Патофизиология

Обширные клинические исследования установили, что HFM обусловлена ​​(i) нарушением всасывания фолатов в кишечнике и (ii) нарушением транспорта фолатов через барьер кровь-хориоидальное сплетение- спинномозговая жидкость (CSF). [1] [6] [7] [8] Следовательно, у пациентов с HFM очень низкие или неопределяемые уровни фолатов в крови. Когда скромная доза фолата дается перорально, происходит нарушение всасывания фолатов в кишечнике без других признаков мальабсорбции . [ необходима цитата ]

Молекулярный патогенез

Молекулярная основа HFM была установлена ​​в 2006 году с идентификацией протон-связанного транспортера фолатов (PCFT) как механизма кишечной абсорбции фолатов и обнаружением мутаций потери функции в этом транспортере у субъектов с клиническим диагнозом HFM. [9] [10] Таким образом, помимо характерных клинических признаков, генотипирование теперь доступно для установления диагноза HFM. [ необходима цитата ]

ПКФТ

PCFT расположен на хромосоме 17q11.2 и состоит из 459 аминокислот , с пятью экзонами и MW приблизительно 50 кДа. [9] Вторичная структура была установлена ​​и состоит из двенадцати трансмембранных доменов с N- и C-концами, направленными в цитоплазму . [11] [12] Свойства этого транспортера и его физиологические и фармакологические роли были недавно рассмотрены. [13] [14] Элементы регуляции PCFT были описаны и включают минимальный промотор, [15] [16] элементы ответа витамина D [17] и NRF1 [18] . PCFT работает наиболее эффективно, когда есть сильный трансмембранный градиент pH. В этих условиях транспорт молекулы фолата через клеточную мембрану сопровождается достаточным количеством протонов , чтобы привести к положительному заряду и току, опосредованному тройным комплексом-переносчиком. [9] [19] Именно градиент pH, присутствующий через апикальную мембрану щеточной каймы проксимального отдела тощей кишки, [20] где PCFT сильно экспрессируется, управляет абсорбцией фолатов в кишечнике. [20] [21] PCFT экспрессируется в меньшей степени в других местах тонкой и толстой кишки вместе с канальцевой мембраной печеночного синусоида и в апикальной мембране щеточной каймы проксимального канальца почки. Однако его функция в этих последних местах неясна. [22] Как указано выше, PCFT также экспрессируется на базолатеральной мембране эпендимальных клеток сосудистого сплетения , где он предположительно играет роль в транспорте фолатов в цереброспинальную жидкость. [22]

Диагноз

Уровень фолата в СМЖ обычно не определяется на момент постановки диагноза. Даже когда уровень фолата в крови скорректирован или намного выше нормы, уровень фолата в СМЖ остается низким, что соответствует нарушенному транспорту через сосудистое сплетение. Нормальный уровень фолата в СМЖ у детей в течение первых трех лет жизни находится в диапазоне от 75 до 150 нМ. [23] [24] У пациентов с HFM редко удается привести уровень фолата в СМЖ в нормальный диапазон даже при значительных дозах парентерального фолата. [25]

Дифференциальная диагностика

HFM следует отличать от церебрального дефицита фолиевой кислоты (CFD) — синдрома, при котором наблюдается нормальное всасывание фолиевой кислоты в кишечнике без системного дефицита фолиевой кислоты, но снижение уровня фолиевой кислоты в спинномозговой жидкости. Это может сопровождать различные расстройства. [26] Одна из форм CFD обусловлена ​​потерей мутаций в рецепторе фолиевой кислоты-α (FRα), который транспортирует фолаты через эндоцитозный процесс. [27] [28] [29] В то время как PCFT экспрессируется в основном на базолатеральной мембране сосудистого сплетения, FRα экспрессируется в основном на апикальной мембране щеточной каймы. [30] В отличие от пациентов с HFM, у пациентов с CFD неврологические признаки проявляются через несколько лет после рождения. Причина задержки появления клинических проявлений из-за потери функции FRα не ясна; нормальный уровень фолиевой кислоты в крови может быть защитным, хотя и в течение ограниченного времени. [ необходима цитата ]

Уход

Поскольку HFM является редким заболеванием, нет исследований, которые бы определяли его оптимальное лечение. Коррекция системного дефицита фолата с нормализацией уровня фолата в крови легко достигается с помощью высоких доз пероральных фолатов или гораздо меньших доз парентерального фолата. [1] [6] [7] [8] Это быстро исправит анемию , иммунодефицит и признаки со стороны ЖКТ. Задача состоит в том, чтобы добиться адекватного лечения неврологического компонента HFM. Важно, чтобы доза фолата была достаточно высокой для достижения уровня фолата в спинномозговой жидкости как можно ближе к нормальному диапазону для возраста ребенка. [23] [24] Это требует тщательного мониторинга уровня фолата в спинномозговой жидкости. [25] Физиологическим фолатом является 5-метилтетрагидрофолат, но доступная пероральная формула недостаточна для лечения этого заболевания, а парентеральная форма недоступна. Оптимальным фолатом в настоящее время является 5-формилтетрагидрофолат , который после введения превращается в 5-метилтетрагидрофолат. Рацемическая смесь 5-формилтетрагидрофолата (лейковорин) обычно доступна; активный S-изомер, леволейковорин , также может быть получен. Парентеральное введение является оптимальным лечением, если это возможно. Фолиевая кислота не должна использоваться для лечения HFM. Фолиевая кислота не является физиологическим фолатом. Она прочно связывается с эндоцитозом , опосредованным FRα , который играет важную роль в транспорте фолатов через сосудистое сплетение в цереброспинальную жидкость (см. выше), и может препятствовать ему (см. выше). [30] [22] Для дальнейшего рассмотрения лечения см. GeneReviews . [5]

Эпидемиология

По состоянию на июнь 2014 года (последнее обновление по HFM [5] в GeneReviews ) было зарегистрировано в общей сложности 32 семьи с клиническим диагнозом HFM, из которых в 24 семьях имелось генотипическое подтверждение. С тех пор было зарегистрировано еще два подтвержденных случая [3] [4] и еще один случай был зарегистрирован на основании только клинического диагноза. [31] Большинство случаев возникают у кровных родителей с гомозиготными мутациями. Есть три случая HFM от некровных родителей, у которых были гетерозиготные мутации. Случаи HFM встречаются во всем мире, в основном с частными мутациями. Однако было зарегистрировано несколько семей пуэрториканского происхождения с общим патогенным вариантом в сайте рецептора сплайсинга, что приводит к делеции экзона 3 и отсутствию транспортной функции. [2] [5] [9] [32] Последующее популяционное исследование новорожденных в Пуэрто-Рико выявило наличие того же варианта на острове. [33] Большинство патогенных вариантов приводят к полной потере белка PCFT или точечным мутациям , которые приводят к полной потере функции. Однако остаточная функция может быть обнаружена у некоторых точечных мутантов. [34]

Цифры

Окрашивание по Май-Грюнвальду-Гимзе клеток костного мозга , взятых у пациента с наследственной мальабсорбцией фолиевой кислоты, из отчета Юкари Сакураи и соавторов, 2022 [35] Была подтверждена гиперплазия эритроцитарного ряда, и красные стрелки показывали мегалобластные изменения; было обнаружено, что соотношение миелоидных клеток к эритроидным клеткам заметно снизилось до 0,36. Количество ядросодержащих клеток составило 105 × 109/л. Количество мегакариоцитов было снижено (0,016 × 109/л) для гиперпластического костного мозга.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Геллер, Дж.; Кронн, Д.; Джаябосе, С.; Сандовал, К. (январь 2002 г.). «Наследственная мальабсорбция фолата: семейный отчет и обзор литературы». Медицина . 81 (1): 51– 68. doi : 10.1097/00005792-200201000-00004 . PMID  11807405. S2CID  27156694.
  2. ^ ab Borzutzky, A; Crompton, B; Bergmann, AK; Giliani, S; Baxi, S; Martin, M; Neufeld, EJ; Notarangelo, LD (декабрь 2009 г.). "Обратимый фенотип тяжелого комбинированного иммунодефицита, вторичный по отношению к мутации протон-связанного транспортера фолата". Clinical Immunology (Орландо, Флорида) . 133 (3): 287– 94. doi : 10.1016 /j.clim.2009.08.006. PMC 2783538. PMID  19740703. 
  3. ^ ab Кишимото, К; Кобаяши, Р; Сано, Х; Сузуки, Д; Маруока, Х; Ясуда, К; Чида, Н; Ямада, М; Кобаяши, К (июль 2014 г.). «Влияние терапии фолатом на комбинированный иммунодефицит, вторичный по отношению к наследственной мальабсорбции фолата». Клиническая иммунология (Орландо, Флорида) . 153 (1): 17– 22. doi :10.1016/j.clim.2014.03.014. PMID  24691418.
  4. ^ abc Erlacher, M; Grünert, SC; Cseh, A; Steinfeld, R; Salzer, U; Lausch, E; Nosswitz, U; Dückers, G; Niehues, T; Ehl, S; Niemeyer, CM; Speckmann, C (июнь 2015 г.). «Обратимая панцитопения и иммунодефицит у пациента с наследственной мальабсорбцией фолата». Pediatric Blood & Cancer . 62 (6): 1091– 4. doi : 10.1002/pbc.25364 . PMID  25504888. S2CID  35727871.
  5. ^ abcd Diop-Bove, N; Kronn, D; Goldman, ID; Pagon, RA; Adam, MP; Ardinger, HH; Wallace, SE; Amemiya, A; Bean, LJH; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Smith, RJH; Stephens, K (1993). "Наследственное нарушение всасывания фолата". PMID  20301716. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  6. ^ ab Lanzkowsky, P; Erlandson, ME; Bezan, AI (октябрь 1969). «Изолированный дефект всасывания фолиевой кислоты, связанный с умственной отсталостью и церебральной кальцификацией». Blood . 34 (4): 452– 65. doi : 10.1182/blood.V34.4.452.452 . PMID  4980683.
  7. ^ ab Poncz, M; Colman, N; Herbert, V; Schwartz, E; Cohen, AR (январь 1981 г.). «Терапия врожденной мальабсорбции фолата». Журнал педиатрии . 98 (1): 76– 9. doi :10.1016/s0022-3476(81)80541-0. PMID  6969796.
  8. ^ ab Urbach, J; Abrahamov, A; Grossowicz, N (январь 1987). "Врожденная изолированная мальабсорбция фолиевой кислоты". Архивы болезней у детей . 62 (1): 78– 80. doi :10.1136/adc.62.1.78. PMC 1778153. PMID  3813642 . 
  9. ^ abcd Qiu, A; Jansen, M; Sakaris, A; Min, SH; Chattopadhyay, S; Tsai, E; Sandoval, C; Zhao, R; Akabas, MH; Goldman, ID (1 декабря 2006 г.). «Идентификация кишечного переносчика фолата и молекулярная основа наследственной мальабсорбции фолата». Cell . 127 (5): 917– 28. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.041 . PMID  17129779.
  10. ^ Чжао, Р.; Мин, Ш.; Цю, А.; Сакарис, А.; Голдберг, Г.Л.; Сандовал, К.; Малатак, Дж.Дж.; Розенблатт, Д.С.; Голдман, И.Д. (15 августа 2007 г.). «Спектр мутаций в гене PCFT, кодирующем кишечный транспортер фолата, которые являются основой наследственной мальабсорбции фолата». Кровь . 110 (4): 1147– 52. doi :10.1182/blood-2007-02-077099. PMC 1939898 . PMID  17446347. 
  11. ^ Duddempudi, PK; Goyal, R; Date, SS; Jansen, M (2013). «Определение внеклеточной вододоступной поверхности протон-связанного транспортера фолата». PLOS ONE . 8 (10): e78301. Bibcode : 2013PLoSO...878301D. doi : 10.1371/journal.pone.0078301 . PMC 3799626. PMID  24205192 . 
  12. ^ Чжао, Р.; Унал, Э.С.; Шин, Д.С.; Голдман, И.Д. (6 апреля 2010 г.). «Мембранный топологический анализ протон-связанного транспортера фолата (PCFT-SLC46A1) методом доступности замещенного цистеина». Биохимия . 49 (13): 2925–31 . doi :10.1021/bi9021439. PMC 2866095. PMID  20225891 . 
  13. ^ Чжао, Р.; Голдман, ИД (2013). «Транспортеры фолата и тиамина, опосредованные фасилитативными переносчиками (SLC19A1-3 и SLC46A1) и рецепторами фолата». Молекулярные аспекты медицины . 34 ( 2– 3): 373– 85. doi : 10.1016/j.mam.2012.07.006. PMC 3831518. PMID  23506878 . 
  14. ^ Desmoulin, SK; Hou, Z; Gangjee, A; Matherly, LH (декабрь 2012 г.). «Человеческий протон-связанный транспортер фолата: биология и терапевтическое применение при раке». Cancer Biology & Therapy . 13 (14): 1355–73 . doi :10.4161/cbt.22020. PMC 3542225 . PMID  22954694. 
  15. ^ Старк, М.; Гонен, Н.; Ассараф, Й.Г. (9 октября 2009 г.). «Функциональные элементы минимального промотора человеческого протон-связанного фолатного транспортера». Biochemical and Biophysical Research Communications . 388 (1): 79– 85. doi :10.1016/j.bbrc.2009.07.116. PMID  19643086.
  16. ^ Diop-Bove, NK; Wu, J; Zhao, R; Locker, J; Goldman, ID (август 2009 г.). "Гиперметилирование минимальной транскрипционной регуляторной области человеческого протон-связанного фолатного транспортера (SLC46A1) в антифолат-резистентной клеточной линии HeLa". Molecular Cancer Therapeutics . 8 (8): 2424– 31. doi :10.1158/1535-7163.mct-08-0938. PMC 2735101 . PMID  19671745. 
  17. ^ Элоранта, Дж. Дж.; Заир, З. М.; Хиллер, К.; Хойслер, С.; Штигер, Б.; Куллак-Ублик, Г. А. (ноябрь 2009 г.). «Витамин D3 и его ядерный рецептор увеличивают экспрессию и активность человеческого протон-связанного фолатного транспортера». Молекулярная фармакология . 76 (5): 1062–71 . doi :10.1124/mol.109.055392. PMID  19666701. S2CID  11155598.
  18. ^ Gonen, N; Assaraf, YG (29 октября 2010 г.). «Обязательный кишечный транспортер фолата PCFT (SLC46A1) регулируется ядерным респираторным фактором 1». Журнал биологической химии . 285 (44): 33602– 13. doi : 10.1074/jbc.m110.135640 . PMC 2962458. PMID  20724482. 
  19. ^ Umapathy, NS; Gnana-Prakasam, JP; Martin, PM; Mysona, B; Dun, Y; Smith, SB; Ganapathy, V; Prasad, PD (ноябрь 2007 г.). «Клонирование и функциональная характеристика протон-связанного электрогенного транспортера фолата и анализ его экспрессии в типах клеток сетчатки». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 48 (11): 5299– 305. doi :10.1167/iovs.07-0288. PMC 3850295. PMID  17962486 . 
  20. ^ ab Саид, Х. М.; Смит, Р.; Редха, Р. (ноябрь 1987 г.). «Исследования кислотного микроклимата на поверхности кишечника: аспекты развития». Pediatric Research . 22 (5): 497– 9. doi : 10.1203/00006450-198711000-00002 . PMID  3684377.
  21. ^ Висентин, М.; Диоп-Бов, Н.; Чжао, Р.; Голдман, ИД (2014). «Всасывание фолатов в кишечнике». Annual Review of Physiology . 76 : 251– 74. doi : 10.1146/annurev-physiol-020911-153251. PMC 3982215. PMID  24512081 . 
  22. ^ abc Zhao, R; Diop-Bove, N; Visentin, M; Goldman, ID (21 августа 2011 г.). «Механизмы мембранного транспорта фолатов в клетки и через эпителий». Annual Review of Nutrition . 31 : 177–201 . doi :10.1146/annurev-nutr-072610-145133. PMC 3885234. PMID  21568705 . 
  23. ^ аб Ормазабаль, А; Гарсиа-Касорла, А; Перес-Дуэньяс, Б; Гонсалес, В; Фернандес-Альварес, Э; Пинеда, М; Кампистол, Дж; Артуч Р. (сентябрь 2006 г.). «Определение 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости пациентов детского возраста: референтные значения для педиатрической популяции». Клиника Химика Акта . 371 ( 1–2 ): 159–62 . doi :10.1016/j.cca.2006.03.004. ПМИД  16624264.
  24. ^ Аб Вербек, ММ; Блом, AM; Веверс, РА; Лагерверф, AJ; ван де Гир, Дж; Виллемсен, Массачусетс (ноябрь 2008 г.). «Технические и биохимические факторы, влияющие на концентрацию 5-MTHF, биоптерина и неоптерина в спинномозговой жидкости». Молекулярная генетика и обмен веществ . 95 (3): 127–32 . doi :10.1016/j.ymgme.2008.07.004. ПМИД  18722797.
  25. ^ ab Torres, A; Newton, SA; Crompton, B; Borzutzky, A; Neufeld, EJ; Notarangelo, L; Berry, GT (26 мая 2015 г.). Серийный мониторинг 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости для руководства лечением врожденной мальабсорбции фолата из-за дефицита протон-связанного транспортера фолата (PCFT) . Том 24. стр.  91–6 . doi :10.1007/8904_2015_445. ISBN 978-3-662-48226-1. PMC  4582027 . PMID  26006721. {{cite book}}: |work=проигнорировано ( помощь )
  26. ^ Хайленд, К; Шоффнер, Дж; Хилс, СДж (октябрь 2010 г.). «Дефицит фолата в мозге». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 563–70 . doi :10.1007/s10545-010-9159-6. PMID  20668945. S2CID  25555372.
  27. ^ Steinfeld, R; Grapp, M; Kraetzner, R; Dreha-Kulaczewski, S; Helms, G; Dechent, P; Wevers, R; Grosso, S; Gärtner, J (сентябрь 2009 г.). «Дефект рецептора фолата альфа вызывает дефицит транспорта фолата в головном мозге: излечимое нейродегенеративное расстройство, связанное с нарушенным метаболизмом миелина». American Journal of Human Genetics . 85 (3): 354– 63. doi :10.1016/j.ajhg.2009.08.005. PMC 2771535 . PMID  19732866. 
  28. ^ Grapp, M; Just, IA; Linnankivi, T; Wolf, P; Lücke, T; Häusler, M; Gärtner, J; Steinfeld, R (июль 2012 г.). «Молекулярная характеристика мутаций рецептора фолата 1 обрисовывает дефицит транспорта фолата в головном мозге». Brain: A Journal of Neurology . 135 (Pt 7): 2022– 31. doi : 10.1093/brain/aws122 . PMID  22586289.
  29. ^ Toelle, SP; Wille, D; Schmitt, B; Scheer, I; Thöny, B; Plecko, B (март 2014 г.). «Сенсорные чувствительные к стимулам дроп-атаки и кальцификация базальных ганглиев: новые данные у пациента с дефицитом FOLR1». Эпилептические расстройства . 16 (1): 88–92 . doi :10.1684/epd.2014.0629. PMID  24556562.
  30. ^ ab Грапп, М; Вреде, А; Швейцер, М; Хювель, С; Галла, HJ; Снайдеро, Н; Саймонс, М; Бюкерс, Дж; Низкий, ПС; Урлауб, Х; Гертнер, Дж; Стейнфельд, Р. (2013). «Транцитоз сосудистого сплетения и перемещение экзосом доставляют фолат в паренхиму мозга». Природные коммуникации . 4 : 2123. Бибкод : 2013NatCo...4.2123G. дои : 10.1038/ncomms3123 . hdl : 11858/00-001M-0000-0014-164F-1 . ПМИД  23828504.
  31. ^ Ахмад, И; Мухтар, Г; Икбал, Дж; Али, СВ (январь 2015 г.). «Наследственная мальабсорбция фолата с обширной внутричерепной кальцификацией». Indian Pediatrics . 52 (1): 67– 8. doi :10.1007/s13312-015-0571-8. PMID  25638192. S2CID  40024396.
  32. ^ Сантьяго-Борреро, П.Дж.; Сантини Р., младший; Перес-Сантьяго, Э; Мальдонадо, Н. (март 1973 г.). «Врожденный изолированный дефект всасывания фолиевой кислоты». Журнал педиатрии . 82 (3): 450–5 . doi :10.1016/s0022-3476(73)80119-2. ПМИД  4540608.
  33. ^ Махадео, КМ; Диоп-Бове, Н.; Рамирес, С.И.; Кадилла, CL; Ривера, Э; Мартин, М; Лернер, НБ; ДиАнтонио, Л; Дува, С; Сантьяго-Борреро, Пи Джей; Гольдман, ID (октябрь 2011 г.). «Распространенность мутации потери функции в гене протон-связанного переносчика фолата (PCFT-SLC46A1), вызывающей наследственную мальабсорбцию фолата в Пуэрто-Рико». Журнал педиатрии . 159 (4): 623–7.e1. doi :10.1016/j.jpeds.2011.03.005. ПМЦ 3935241 . ПМИД  21489556. 
  34. ^ Mahadeo, K; Diop-Bove, N; Shin, D; Unal, ES; Teo, J; Zhao, R; Chang, MH; Fulterer, A; Romero, MF; Goldman, ID (ноябрь 2010 г.). «Свойства остатка Arg376 протон-сопряженного фолатного транспортера (PCFT-SLC46A1) и мутанта глутамина, вызывающего наследственную мальабсорбцию фолата». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 299 (5): C1153–61. doi :10.1152/ajpcell.00113.2010. PMC 2980313 . PMID  20686069. 
  35. ^ Сакураи Ю., Ториуми Н., Сарашина Т. и др. Инфантильный случай наследственной мальабсорбции фолатов с внезапным развитием легочного кровотечения: клинический случай. Отчеты о случаях J Med 16, 268 (2022 г.). https://doi.org/10.1186/s13256-022-03448-x
  • Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты в GeneReviews
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hereditary_folate_malabsorption&oldid=1250795830"