Гемолитико-уремический синдром
Группа заболеваний крови, связанных с бактериальной инфекцией
Медицинское состояние
Гемолитико-уремический синдром
Другие именаГемолитико-уремический синдром
Шистоциты , наблюдаемые у человека с гемолитико-уремическим синдромом
СпециальностьПедиатрия , нефрология
СимптомыРанняя стадия: кровавый понос , рвота , лихорадка. Позднее: низкий уровень тромбоцитов , низкий уровень эритроцитов , почечная недостаточность [1]
ОсложненияНеврологические проблемы , сердечная недостаточность [1]
ТипыШига-токсин-продуцирующий HUS E. coli (STEC HUS),
S. pneumoniae -ассоциированный HUS (SP-HUS),
атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS),
кобаламин C HUS [1]
ПричиныИнфекция, вызванная кишечной палочкой O157:H7 , шигеллами , сальмонеллами [2]
Факторы рискаМолодой возраст, женский пол, иммунодефицит или имеющиеся заболевания почек, мочевыводящих путей или нижних отделов желудочно-кишечного тракта (поскольку эти системы вовлечены в заболевание) [1]
Метод диагностикиАнализы крови (для контроля уровня тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов), анализы кала (особенно для проверки микроскопических или макроскопических уровней свежей или старой крови), анализ мочи (для контроля функции почек, например, уровня азота мочевины в крови, или АМК, pH и наличия крови в моче – гематурии) [3]
Дифференциальная диагностикаТромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), некоторые проблемы с искусственным сердечным клапаном [4]
УходПоддерживающая терапия , диализ , стероиды , переливание крови , плазмаферез [2] [1]
Прогноз<25% долгосрочных проблем с почками, которые в некоторых случаях могут включать хроническую почечную дисфункцию или даже отказ (что в конечном итоге может потребовать диализа или трансплантации для лечения); [1] 5% риск смерти во время болезни в развитых странах с лечением
Частота1,5 на 100 000 в год [5]
Летальные исходы<5% риск смерти [1]

Гемолитико-уремический синдром ( ГУС ) — это группа заболеваний крови , характеризующихся низким уровнем эритроцитов , острым повреждением почек (ранее называвшимся острой почечной недостаточностью) и низким уровнем тромбоцитов . [1] [3] Первоначальные симптомы обычно включают кровавую диарею , лихорадку , рвоту и слабость. [1] [2] Затем по мере прогрессирования диареи возникают проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов. [1] Чаще всего заболевают дети, но большинство детей выздоравливают без необратимого ущерба для здоровья, хотя у некоторых детей могут быть серьезные и иногда опасные для жизни осложнения. [6] У взрослых, особенно пожилых, может наблюдаться более сложная картина. [2] [6] Осложнения могут включать неврологические проблемы и сердечную недостаточность . [1]

Большинство случаев возникают после инфекционной диареи из-за определенного типа E. coli , называемого O157:H7 . [2] Другие причины включают S. pneumoniae , Shigella , Salmonella и некоторые лекарства. [1] [2] [3] Основной механизм обычно включает выработку токсина Шига бактериями. [1] [2] Атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) часто возникает из-за генетической мутации и проявляется по-разному. [1] [2] Однако оба могут привести к обширному воспалению и множественным тромбам в мелких кровеносных сосудах , состоянию, известному как тромботическая микроангиопатия . [7]

Лечение включает в себя поддерживающую терапию и может включать диализ , стероиды , переливание крови или плазмаферез . [1] [2] Около 1,5 из 100 000 человек страдают этим заболеванием в год. [5] [1] Менее 5% из тех, кто страдает этим заболеванием, умирают. [1] Из оставшихся до 25% имеют постоянные проблемы с почками. [1] ГУС был впервые определен как синдром в 1955 году. [1] [8]

Признаки и симптомы

После употребления зараженной пищи первые симптомы инфекции могут появиться где-то через 1–10 дней, но обычно через 3–4 дня. [9] Эти ранние симптомы могут включать диарею (часто кровавую), спазмы желудка, легкую лихорадку [10] или рвоту, которая приводит к обезвоживанию и уменьшению количества мочи. [9] ГУС обычно развивается примерно через 5–10 дней после первых симптомов, но может потребоваться до 3 недель, чтобы проявиться, и возникает в то время, когда диарея улучшается. [10] Сопутствующие симптомы и признаки включают в себя летаргию, уменьшение количества мочи , кровь в моче , почечную недостаточность , низкие тромбоциты (которые необходимы для свертывания крови) и разрушение эритроцитов ( микроангиопатическая гемолитическая анемия ). Также могут возникать высокое кровяное давление , желтуха (желтый оттенок кожи и белков глаз), судороги и кровотечение в кожу. [10] В некоторых случаях наблюдаются выраженные неврологические изменения. [11] [12] [13]

У людей с ГУС обычно проявляются симптомы тромботической микроангиопатии (ТМА), которые могут включать боль в животе, [14] низкий уровень тромбоцитов, [15] повышенный уровень лактатдегидрогеназы ЛДГ (фермент, высвобождаемый поврежденными клетками и, следовательно, являющийся маркером повреждения клеток) [16] сниженный уровень гаптоглобина (свидетельствующий о распаде эритроцитов) [16] анемия (низкий уровень эритроцитов), шистоциты (поврежденные эритроциты), [15] [16] повышенный уровень креатинина (белковый продукт жизнедеятельности, образующийся в результате метаболизма мышц и выводимый почками), [17] протеинурия (свидетельствующая о повреждении почек), [18] спутанность сознания, [14] усталость, [19] отеки , [20] тошнота/рвота, [21] и диарея. [22] Кроме того, у пациентов с аГУС обычно наблюдается внезапное начало системных признаков и симптомов, таких как острая почечная недостаточность, [15] гипертония (высокое кровяное давление), [19] инфаркт миокарда (сердечный приступ), [23] инсульт, [14] осложнения со стороны легких, [23] панкреатит (воспаление поджелудочной железы), [21] некроз печени (гибель клеток или тканей печени), [15] [19] энцефалопатия (дисфункция мозга), [19] судороги, [24] и кома. [25] Неврологическая, сердечная, почечная и желудочно-кишечная (ЖК) недостаточность, а также смерть могут возникнуть непредсказуемо в любое время, либо очень быстро, либо после длительного симптоматического или бессимптомного прогрессирования заболевания. [5] [7] [15] [18] [26]

Причина

Типичный ГУС

Шига-токсин-продуцирующая кишечная палочка (STEC) ГУС возникает после приема штамма бактерий, экспрессирующих шига-токсин, например, энтерогеморрагической кишечной палочки (EHEC), из которых наиболее распространенным серотипом является E. coli O157:H7 . [27]

Атипичный ГУС

Атипичный ГУС (аГУС) составляет 5–10% случаев ГУС [5] и в значительной степени обусловлен одной или несколькими генетическими мутациями, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию системы комплемента [5] , которая представляет собой группу иммунных сигнальных факторов, которые способствуют воспалению, усиливают способность антител и фагоцитарных клеток очищать организм от микробов и поврежденных клеток и напрямую атакуют клеточную мембрану патогена. Это приводит к активации тромбоцитов , повреждению эндотелиальных клеток и активации лейкоцитов, что приводит к системному ТМА, который проявляется снижением количества тромбоцитов, гемолизом (распадом эритроцитов), повреждением нескольких органов и в конечном итоге смертью. [7] [18] [28] Ранние признаки системной комплемент-опосредованной ТМА включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150 000 или снижение от исходного уровня не менее чем на 25%) [16] и признаки микроангиопатического гемолиза, который характеризуется повышенным уровнем ЛДГ, сниженным уровнем гаптоглобина, сниженным уровнем гемоглобина (кислородсодержащего компонента крови) и/или наличием шистоцитов. [7] [29] [16] Несмотря на применение поддерживающей терапии, по оценкам, 33–40% пациентов умрут или будут иметь терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН) с первым клиническим проявлением аГУС, [22] [23] и 65% пациентов умрут, потребуют диализа или будут иметь постоянное повреждение почек в течение первого года после постановки диагноза, несмотря на терапию плазмаферезом или инфузией плазмы (ПЭ/ПИ). [22] Пациенты, пережившие имеющиеся признаки и симптомы аГУС, переносят хроническое тромботическое и воспалительное состояние, что подвергает их пожизненному повышенному риску внезапного свертывания крови, почечной недостаточности, других тяжелых осложнений и преждевременной смерти. [29] [20]

Исторически варианты лечения aHUS ограничивались плазмаферезом или инфузионной терапией плазмы (PE/PI), что несет в себе значительные риски [30] [31] и не доказало свою эффективность ни в одном контролируемом исследовании. Людям с aHUS и ESRD также приходилось проходить пожизненный диализ, при котором 5-летняя выживаемость составляет 34–38%. [32] [33]

Патогенез

ГУС вызывается приемом внутрь бактерий, которые продуцируют токсины Шига , причем наиболее распространенным типом является кишечная палочка, продуцирующая токсин Шига (STEC). [34] Кишечная палочка может продуцировать шигатоксин-1, шигатоксин-2 или оба; при этом организмы, продуцирующие шигатоксин-2, более вирулентны и с гораздо большей вероятностью вызывают ГУС. [34] После приема внутрь бактерии перемещаются в кишечник, где продуцируют токсины Шига. Бактерии и токсины повреждают слизистую оболочку кишечника и, таким образом, могут проникать в кровоток. [34] Токсин Шига проникает в микрососуды брыжейки, выстилающие кишечник, где он высвобождает воспалительные цитокины, включая ИЛ-6 , ИЛ-8 , ФНОα и ИЛ-1β . [34] Эти воспалительные медиаторы приводят к воспалению и повреждению сосудов с образованием микротромбов, которые наблюдаются при ГУС. Это также еще больше повреждает кишечный барьер, что приводит к диарее (обычно кровавой) и дальнейшему проникновению токсина Шига из кишечника в кровоток, поскольку кишечный барьер нарушается. [34]

После попадания токсина Шига в кровоток он может распространяться по всему организму и вызывать широкий спектр поражений конечных органов и множество симптомов, наблюдаемых при ГУС. Токсин Шига проникает в клетки, связываясь с глоботриаозилцерамидом (Gb3), который является глобозидом, обнаруженным на клеточных мембранах, он обнаружен по всему организму, включая поверхность эндотелия клубочков почек. [35] Токсин Шига проникает в клетку через Gb3 и эндоцитоз , затем он транспортируется в аппарат Гольджи , где фурин расщепляет субъединицу А токсина Шига. [34] Затем он транспортируется в эндоплазматический ретикулум , где он далее расщепляется, оставляя субъединицу А1 токсина Шига свободной. Субъединица A1 токсина Шига ингибирует субъединицу 28s рибосомальной рРНК , что приводит к ингибированию продукции белка рибосомами. [34] При ингибировании синтеза белка клетки токсином Шига клетка разрушается. [34] Это приводит к повреждению сосудов (в том числе в почках, где концентрируется Gb3). Повреждение сосудов способствует образованию сосудистых микротромбов, которые характерны для ТТП. [34] ТТП приводит к захвату тромбоцитов (и тромбоцитопении), разрушению эритроцитов (и анемии) и повреждению конечных органов, что характерно для ГУС и ТТП. [34]

HUS является одной из тромботических микроангиопатий , категории расстройств, которая включает STEC-HUS, aHUS и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP). Выделение цитокинов и хемокинов (IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β), которые обычно высвобождаются токсином Шига, участвует в активации тромбоцитов и TTP. [36] Наличие шистоцитов является ключевым открытием, которое помогает диагностировать HUS.

Шига-токсин напрямую активирует альтернативный путь комплемента, а также препятствует регуляции комплемента, связываясь с фактором комплемента H, ингибитором каскада комплемента. Шига-токсин вызывает комплемент-опосредованную активацию тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к системному гемолизу, воспалению и тромбозу. [37] [38] [39] Тяжелые клинические осложнения ТМА были зарегистрированы у пациентов в течение от 2 недель до более чем 44 дней после поступления с STEC-HUS, причем улучшение клинического состояния продолжалось и после этого периода времени, что позволяет предположить, что активация комплемента сохраняется и после острой клинической картины и в течение как минимум 4 месяцев. [40]

Потребление тромбоцитов, поскольку они прилипают к тромбам, застрявшим в мелких сосудах, обычно приводит к легкой или умеренной тромбоцитопении с количеством тромбоцитов менее 60 000 на микролитр. [41] Как и в родственном состоянии ТТП, снижение кровотока через суженные кровеносные сосуды микроциркуляторного русла приводит к снижению притока крови к жизненно важным органам, и может развиться ишемия . [11] Почки и центральная нервная система (головной и спинной мозг ) являются частями тела, которые наиболее критически зависят от высокого кровотока, и, таким образом, являются наиболее вероятно пораженными органами. Однако, по сравнению с ТТП, почки, как правило, более серьезно поражаются при ГУС, а центральная нервная система поражается реже. [42]

В отличие от типичного диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наблюдаемого при других причинах сепсиса и иногда при запущенном раке, факторы свертывания крови не расходуются при ГУС (или ТТП), а коагуляционный скрининг , уровень фибриногена и анализы на продукты распада фибрина, такие как «D-димеры», как правило, нормальные, несмотря на низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопению). [42]

HUS возникает после 3–7% всех спорадических инфекций E. coli O157:H7 и примерно до 20% или более эпидемических инфекций. [43] Дети и подростки обычно страдают. [44] Одной из причин может быть то, что у детей больше рецепторов Gb3, чем у взрослых, что может быть причиной того, что дети более восприимчивы к HUS. Крупный рогатый скот, свиньи, олени и другие млекопитающие не имеют рецепторов GB3, но могут быть бессимптомными носителями бактерий, продуцирующих токсин Шига. Некоторые люди также могут быть бессимптомными носителями. После того, как бактерии колонизируются, обычно следует диарея, за которой следует кровавый понос , геморрагический колит. Другие серотипы STEC также вызывают заболевание, включая HUS, как это произошло с E. coli O104:H4, которая спровоцировала эпидемию STEC-HUS в Германии в 2011 году . [45]

Макроскопически, почки могут показывать пятнистый или диффузный почечный кортикальный некроз . Гистологически , клубочки показывают утолщенные и иногда расщепленные стенки капилляров, в основном из-за отека эндотелия. Большие отложения связанных с фибрином материалов в просветах капилляров, субэндотелиально и в мезангиуме также обнаруживаются вместе с мезангиолизом. Междольковые и афферентные артериолы показывают фибриноидный некроз и гиперплазию интимы и часто закупориваются тромбами. [12]

STEC-HUS чаще всего поражает младенцев и маленьких детей, но встречается и у взрослых. Наиболее распространенной формой передачи является употребление в пищу недоваренного мяса, непастеризованных фруктов и соков, зараженных продуктов, контакт с нехлорированной водой и передача от человека к человеку в детских садах или учреждениях длительного ухода. [25]

В отличие от типичного HUS, aHUS не следует за инфекцией STEC и, как полагают, является результатом одной или нескольких генетических мутаций, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию комплемента. [5] Это приводит к активации тромбоцитов , повреждению эндотелиальных клеток и активации лейкоцитов, что приводит к системной ТМА, которая проявляется как снижение количества тромбоцитов, гемолиз , повреждение нескольких органов и, в конечном итоге, смерть. [7] [18] [28] Ранние признаки системной ТМА, опосредованной комплементом, включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150 000 или снижение от исходного уровня не менее чем на 25%) [16] и признаки микроангиопатического гемолиза, который характеризуется повышенным уровнем ЛДГ, снижением гаптоглобина, снижением гемоглобина и/или наличием шистоцитов. [7] [29] [16]

Диагноз

Сходство между ГУС, аГУС и ТТП делает дифференциальную диагностику необходимой. [7] [29] Все три этих системных заболевания, вызывающих ТМА, характеризуются тромбоцитопенией [16] и микроангиопатическим гемолизом, [5] [16] а также одним или несколькими из следующих: неврологические симптомы (например, спутанность сознания, [5] [24] церебральные судороги, [24] судороги [21] ); почечная недостаточность [16] (например, повышенный креатинин, [17] снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ], [17] аномальный анализ мочи [46] ); и желудочно-кишечные (ЖКТ) симптомы (например, диарея, [19] [22] тошнота/рвота, [21] боль в животе, [21] гастроэнтерит [16] [19] ). Наличие диареи не исключает аГУС как причину ТМА, так как у 28% пациентов с аГУС наблюдается диарея и/или гастроэнтерит. [18] [19] Первый диагноз аГУС часто ставится в контексте первичной инфекции, запускающей комплемент, и шига-токсин также был вовлечен в качестве триггера, который идентифицирует пациентов с аГУС. [40] Кроме того, в одном исследовании мутации генов, кодирующих несколько белков, регулирующих комплемент, были обнаружены у 8 из 36 (22%) пациентов с диагнозом STEC-ГУС. [47] Однако отсутствие идентифицированной мутации гена, регулирующего комплемент, не исключает аГУС как причину ТМА, так как примерно у 50% пациентов с аГУС отсутствует идентифицируемая мутация в генах, регулирующих комплемент. [19]

Диагностическое обследование поддерживает дифференциальную диагностику заболеваний, вызывающих ТМА. Положительный тест на шига-токсин/EHEC подтверждает причину STEC-HUS, [25] [27] а тяжелый дефицит ADAMTS13 (т.е. ≤5% от нормального уровня ADAMTS13) подтверждает диагноз ТТП. [48]

Профилактика

Эффект антибиотиков на кишечную палочку, продуцирующую шига- токсин , неясен. [1] Хотя некоторые ранние исследования вызывали опасения, более поздние исследования показывают либо отсутствие эффекта, либо его пользу. [1]

Уход

Лечение включает в себя поддерживающую терапию и может включать диализ , стероиды , переливание крови и плазмаферез . [1] [2] Ранняя внутривенная гидратация связана с лучшими результатами, включая более короткое пребывание в больнице и снижение риска диализа. [34]

Эмпирические антибиотики не показаны тем, кто иммунокомпетентен, и могут ухудшить ГУС. [34] Противодиарейные и наркотические препараты для замедления работы кишечника не рекомендуются, поскольку они связаны с ухудшением симптомов, повышенным риском ГУС у лиц с инфекцией STEC и неблагоприятными неврологическими реакциями. [34] Переливание тромбоцитов не следует использовать, поскольку оно может спровоцировать процесс микроангиопатии, что приведет к ухудшению ТТП. [34]

Хотя экулизумаб используется для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома, по состоянию на 2018 год нет никаких доказательств в поддержку его использования при основных формах ГУС. [1] Ученые пытаются понять, насколько полезной будет иммунизация людей или крупного рогатого скота. [49]

Прогноз

Острая почечная недостаточность возникает у 55–70% людей с STEC-HUS, хотя до 70–85% восстанавливают функцию почек. [50] При агрессивном лечении более 90% пациентов переживают острую фазу HUS, и только около 9% могут развить ESRD. Примерно у трети людей с HUS наблюдается нарушение функции почек много лет спустя, и некоторым требуется длительный диализ. Еще у 8% людей с HUS наблюдаются другие пожизненные осложнения, такие как высокое кровяное давление, судороги, слепота, паралич и последствия удаления части толстой кишки. STEC-HUS ассоциируется с 3%-ным уровнем смертности среди маленьких детей и 20%-ным уровнем смертности среди людей среднего возраста или пожилых людей. [34] У 15–20% детей, инфицированных STEC, развивается HUS, причем самый высокий риск наблюдается у детей младше 5 лет. [34]

Пациенты с аГУС, как правило, имеют неблагоприятные результаты, у 50% из них развивается терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) или необратимое повреждение мозга; до 25% умирают во время острой фазы. [50]

История

HUS в настоящее время рассматривается как часть более широкой группы тромботических микроангиопатий (TMA). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP), TMA, была впервые описана американским патологом и врачом венгерского происхождения Эли Мошковицем (1879–1964). В 1924 году [51] Мошковицем впервые описал TTP как отдельное клинико-патологическое состояние, которое может имитировать клинические характеристики гемолитико-уремического синдрома (HUS). Это произошло у 16-летней девушки, которая умерла через 2 недели после внезапного начала и прогрессирования петехиального кровотечения, бледности, лихорадки, паралича, гематурии и комы; и была названа «болезнью Мошковица». [52] [53] Более того, Мошковицем был одним из первых, кто работал в области психосоматической медицины, и в 1935 году он представил статью о психологических истоках физических заболеваний. HUS был впервые описан Конрадом Гассером в 1955 году, и впоследствии был определен системный характер HUS. [54] Бернард Каплан выделил несколько отдельных сущностей, которые могут проявляться как HUS, и подчеркнул, что HUS является синдромом с общим патологическим исходом. Каплан — канадский профессор и директор детской нефрологии. Он имеет международную репутацию за свои исследования, проведенные за последние 34 года, по гемолитико-уремическим синдромам. [55] Открытие того, что повреждение эндотелиальных клеток лежит в основе этого широкого спектра расстройств ТМА, оказалось в центре внимания в течение последних двух десятилетий. В 1980-х годах Мохамед Кармали (1945–2016) был первым, кто установил связь между Stx, диарейной инфекцией E. coli и идиопатическим гемолитико-уремическим синдромом младенчества и детства. Работа Кармали показала, что гемолитико-уремический синдром у детей в Канаде был вызван именно этой бактерией. Кармали также разработал систему классификации штаммов E.coli и определения того, какие из них вызывают заболевания у людей. Он определил наличие микрососудистых повреждений при ГУС, связанном с диареей, и критическую роль веротоксина, вырабатываемого определенными штаммами Escherichia coli. [56] Впоследствии было обнаружено, что этот веротоксин является членом семейства токсинов, впервые идентифицированных с Shigella и известных как токсин Шига (Stx). [57] Эта связь и возможная связь TTP с аномально высокими уровнями сверхбольших мультимеров фактора Виллебранда (vWF), вызванными врожденным или приобретенным снижением активности ADAMTS13, были установлены примерно в то же время. В 1924 году финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд(1870–1949) консультировался по поводу молодой девушки с нарушением свертываемости крови. Фон Виллебранд описал это расстройство в 1926 году, отделив его от гемофилии. Расстройство было названо в его честь, став известным как болезнь фон Виллебранда. Позднее было обнаружено, что причиной заболевания является дефицит белка, теперь известного как фактор фон Виллебранда, который обеспечивает гемостаз. Пол Уорвикер — английский нефролог, в то время как в Ньюкасле в середине 1990-х годов его исследования в области молекулярной генетики с профессорами Тимом и Джудит Гудшип привели к генетическому картированию семейной формы атипичного ГУС и описанию первых мутаций и полиморфизмов, связанных с ГУС, в гене фактора H как при семейном, так и при спорадическом ГУС. В 2000 году он получил степень доктора медицины в области молекулярной генетики и в том же году был избран членом Королевского колледжа врачей. [58] Пол Уорвикер подтвердил связь атипичного ГУС (aHUS) с дефектами в области хромосомы 1, которая содержит гены нескольких белков, регулирующих комплемент. [59] Позже было обнаружено, что мутации в факторе комплемента H, факторе комплемента I, мембранном кофакторном белке, факторе B, C3 и тромбомодулине вызывают многие семейные случаи aHUS. Эти открытия позволили более полно понять патогенез, оценку и лечение всего спектра расстройств ТМА и обеспечить более рациональный и эффективный подход к уходу за этими детьми с осложненным заболеванием. До использования моноклональных антител у пациентов с aHUS был крайне плохой прогноз. Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc., Бостон, Массачусетс, США) — гуманизированный моноклональный ингибитор комплемента, который является первым и единственным одобренным лечением для пациентов с аГУС Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в сентябре 2011 года. Экулизумаб связывается с высокой аффинностью с C5, ингибируя расщепление C5 до C5a и C5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента C5b-9, тем самым ингибируя комплемент-опосредованный ТМА. Было доказано, что Экулизумаб эффективен у пациентов с аГУС, у которых он устранял и предотвращал комплемент-опосредованный ТМА, улучшая функцию почек и гематологические результаты. [60] Руководитель отдела исследований и разработок Alexion Джон Орлофф, доктор медицины «Результаты соответствуют высокой планке полного ответа на ТМА, определяемого гематологической нормализацией и улучшением функции почек», — сказал руководитель отдела исследований и разработок Alexion Джон Орлофф, доктор медицины, который считает, что препарат может стать «новым стандартом лечения пациентов с аГУС». «Мы готовим нормативные документы для Ultomiris при aHUS в США, Европейском Союзе и Японии как можно скорее», — добавил он. [61]

Эпидемиология

Страной с самой высокой заболеваемостью ГУС является Аргентина [62] [63] [64] [65] , и она играет ключевую роль в исследовании этого заболевания.

В Соединенных Штатах общая заболеваемость ГУС оценивается в 2,1 случая на 100 000 человек в год, с пиком заболеваемости в возрасте от шести месяцев до четырех лет. [66]

HUS и инфекции E. coli , которые его вызывают, стали источником негативной рекламы для FDA, мясной промышленности и ресторанов быстрого питания с 1990-х годов, особенно в отношении загрязнений, связанных с ресторанами Jack in the Box. В 2006 году в Соединенных Штатах возникла эпидемия вредной E. coli из-за зараженного шпината. В июне 2009 года тесто для печенья Nestlé Toll House было связано со вспышкой E. coli O157:H7 в Соединенных Штатах, от которой заболели 70 человек в 30 штатах. [66]

В мае 2011 года в Германии разразилась эпидемия кровавой диареи, вызванной семенами пажитника, зараженными E. coli O104:H4 . Отслеживание эпидемии выявило более 3800 случаев, причем в более чем 800 случаях развился ГУС, включая 36 случаев со смертельным исходом. Почти 90% случаев ГУС были у взрослых. [67] [68]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Коди, Э. М.; Диксон, Б. П. (февраль 2019 г.). «Гемолитико-уремический синдром». Pediatric Clinics of North America . 66 (1): 235– 246. doi :10.1016/j.pcl.2018.09.011. PMID  30454746. S2CID  53875876.
  2. ^ abcdefghij "Гемолитико-уремический синдром". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) . Архивировано из оригинала 29 января 2020 года . Получено 21 ноября 2018 года .
  3. ^ abc Salvadori, M; Bertoni, E (6 августа 2013 г.) . «Обновление гемолитико-уремического синдрома: диагностические и терапевтические рекомендации». World Journal of Nephrology . 2 (3): 56–76 . doi : 10.5527/wjn.v2.i3.56 . PMC 3832913. PMID  24255888. 
  4. ^ Ферри, Фред Ф. (2010). Электронная книга «Дифференциальная диагностика» Ферри: практическое руководство по дифференциальной диагностике симптомов, признаков и клинических расстройств. Elsevier Health Sciences. стр. 219. ISBN 978-0-323-08163-4.
  5. ^ abcdefgh Норис, М; Ремуцци, Г (2009). «Атипичный гемолитико-уремический синдром». N Engl J Med . 361 (17): 1676– 1687. doi :10.1056/NEJMra0902814. PMID  19846853.
  6. ^ ab Chu, P; Hemphill, RR (2004). "222: Приобретенная гемолитическая анемия". Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (6-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-138875-7.
  7. ^ abcdefg Benz, K; Amann, K (2010). «Тромботическая микроангиопатия: новые идеи». Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 19 (3): 242– 247. doi :10.1097/MNH.0b013e3283378f25. PMID  20186056. S2CID  25429151.
  8. ^ Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R (сентябрь 1955 г.). «Гемолитико-уремический синдром: двусторонний некроз коркового вещества почек при острой приобретенной гемолитической анемии». Schweiz Med Wochenschr (на немецком языке). 85 ( 38–39 ): 905–9 . PMID  13274004.
  9. ^ ab "E.coli (Escherichia coli): Симптомы". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Министерство здравоохранения и социальных служб США . 2017-11-30 . Получено 22 ноября 2018 г.
  10. ^ abc "Гемолитико-уремический синдром (ГУС)". Центр эпидемиологии острых заболеваний . Департамент общественного здравоохранения штата Айова. Архивировано из оригинала 7 августа 2020 г. Получено 21 ноября 2018 г.
  11. ^ ab Boyer, O; Niaudet, P (август 2011 г.). «Гемолитико-уремический синдром: новые разработки в патогенезе и лечении». Int J Nephrol . 2011 : 908407. doi : 10.4061/2011/908407 . PMC 3159990. PMID  21876803 . 
  12. ^ ab Kumar, V; Cotran, RS; Robbins, SL, ред. (2002). Robbins Basic Pathology . Филадельфия, Пенсильвания: Saunders. ISBN 978-0-7216-9274-6.
  13. ^ Натансон, С.; Квон, Т.; Элмалех, М.; и др. (2010). «Острое неврологическое поражение при гемолитико-уремическом синдроме, связанном с диареей». Clin J Am Soc Nephrol . 5 (7): 1218– 1228. doi :10.2215/CJN.08921209. PMC 2893076. PMID  20498239 . 
  14. ^ abc Оханян, М; Кейбл, К; Халка, К (2011). «Экулизумаб безопасно устраняет неврологические нарушения и устраняет необходимость в диализе при тяжелом атипичном гемолитико-уремическом синдроме». Clin Pharmacol . 3 : 5–12 . doi : 10.2147/CPAA.S17904 . PMC 3262387. PMID  22287852 . 
  15. ^ abcde Loirat, C; Noris, M; Fremaux-Bacchi, V (2008). «Комплемент и синдром атипичной гемолитической уремии у детей». Pediatr Nephrol . 23 (11): 1957–1972 . doi : 10.1007/s00467-008-0872-4 . PMC 6904381. PMID  18594873 . 
  16. ^ abcdefghijk Caprioli, J.; Noris, M.; Brioschi, S.; et al. (2006). «Генетика HUS: влияние мутаций MCP, CFH и IF на клиническую картину, ответ на лечение и исход». Blood . 108 (4): 1267– 1279. doi :10.1182/blood-2005-10-007252. PMC 1895874 . PMID  16621965. 
  17. ^ abc Ariceta, Gema; Besbas, Nesrin; Johnson, Sally; et al. (2009). «Руководство по исследованию и начальной терапии диарейно-негативного гемолитико-уремического синдрома». Pediatr Nephrol . 24 (4): 687– 696. doi : 10.1007/s00467-008-0964-1 . PMID  18800230.
  18. ^ abcde Sellier-Leclers, A.-L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Dragon-Durey, M.-A.; et al. (2007). «Дифференциальное влияние мутаций комплемента на клинические характеристики при атипичном гемолитико-уремическом синдроме». J Am Soc Nephrol . 18 (8): 2392– 2400. doi : 10.1681/ASN.2006080811 . PMID  17599974.
  19. ^ abcdefgh Норис, М.; Каприоли, Дж.; Бресин, Э.; и др. (2010). «Относительная роль генетических аномалий комплемента при нечастом и семейном аГУС и их влияние на клинический фемотип». Clin J Am Soc Nephrol . 5 (10): 1844– 1859. doi :10.2215/CJN.02210310. PMC 2974386 . PMID  20595690. 
  20. ^ ab Ståhl, A.-L.; Vazir-Sani, F.; Heinen, S.; et al. (2008). «Дисфункция фактора H у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом способствует отложению комплемента на тромбоцитах и ​​их активации». Blood . 111 (11): 5307– 5317. doi : 10.1182/blood-2007-08-106153 . PMID  18268093.
  21. ^ abcde Dragon-Durey, M.-A.; Sethi, SK; Bagga, A.; et al. (2010). «Клинические особенности гемолитико-уремического синдрома, связанного с аутоантителами к фактору H». J Am Soc Nephrol . 21 (12): 2180– 2187. doi :10.1681/ASN.2010030315. PMC 3014031 . PMID  21051740. 
  22. ^ abcd Зубер, Дж.; Ле Квинтрек, М.; Сберро-Скуссан, Р.; Луара, К.; Фремо-Бакки, В.; Лежандр, К. (2011). «Новые сведения о постренальном трансплантационном гемолитико-уремическом синдроме». Nature Reviews Nephrology . 7 (1): 23–35 . doi :10.1038/nrneph.2010.155. PMID  21102542. S2CID  2054556.
  23. ^ abc Sallee, M; et al. (2010). «Инфаркт миокарда является осложнением атипичного ГУС, связанного с фактором H». Nephrol Dial Transplant . 25 (6): 2028–2032 . doi : 10.1093/ndt/gfq160 . PMID  20305136.
  24. ^ abc Neuhaus, TJ; Calonder, S; Leumann, EP (1997). «Гетерогенность синдромов атипичной гемолитической уремии». Arch Dis Child . 76 (6): 518– 521. doi :10.1136/adc.76.6.518. PMC 1717216 . PMID  9245850. 
  25. ^ abc Норис, М; Ремуцци, Г (2005). «Гемолитико-уремический синдром». J Am Soc Nephrol . 16 (4): 1035–1050 . doi : 10.1681/ASN.2004100861 . PMID  15728781.
  26. ^ Mache, CJ; et al. (2009). «Ингибитор комплемента экулизумаб при атипичном гемолитико-уремическом синдроме». Clin J Am Soc Nephrol . 4 (8): 1312– 1316. doi :10.2215/CJN.01090209. PMC 2723971. PMID 19556379  . 
  27. ^ ab Палермо, М.С.; Эксени, Р.А.; Фернандес, Г.К. (2009). «Гемолитико-уремический синдром: патогенез и обновление вмешательств». Expert Rev Anti Infect Ther . 7 (6): 697– 707. doi : 10.1586/eri.09.49. hdl : 11336/55090 . PMID  19681698. S2CID  30420020.
  28. ^ ab Tsai, HM (2010). «Патофизиология тромботической тромбоцитопенической пурпуры». Int J Hematol . 91 (1): 1– 19. doi :10.1007/s12185-009-0476-1. PMC 3159000. PMID  20058209 . 
  29. ^ abcd Zipfel, PF; Heinen, S; Skerka, C (2010). «Тромботические микроангиопатии: новые идеи и новые проблемы». Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 19 (4): 372– 378. doi :10.1097/MNH.0b013e32833aff4a. PMID  20539230. S2CID  28419.
  30. ^ Джордж, Дж. Н. (2010). «Как я лечу своих пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой». Кровь . 116 (20): 4060– 4069. doi : 10.1182/blood-2010-07-271445 . PMID  20686117. S2CID  26844964.
  31. ^ Мишон, Б. и др. (2007). «Осложнения афереза ​​у детей». Transfusion . 47 (10): 1837– 1842. doi :10.1111/j.1537-2995.2007.01405.x. PMID  17880609. S2CID  23613105.
  32. ^ Коллинз, Аллан Дж. и др. (2010). «Выдержки из ежегодного отчета по данным Системы почечных данных США за 2009 год». Am J Kidney Dis . 55 (1 Suppl 1): S1 – S7 . doi :10.1053/j.ajkd.2009.10.009. PMC 2829836. PMID  20082919 .  
  33. ^ Европейская ассоциация почечных заболеваний - Реестр Европейской ассоциации диализа и трансплантации (2011). Ежегодный отчет реестра ERA-EDTA за 2009 год . Амстердам, Нидерланды: Академический медицинский центр, кафедра медицинской информатики.
  34. ^ abcdefghijklmnop Фридман, Стивен Б.; ван де Кар, Николь CAJ; Тарр, Филлип И. (12 октября 2023 г.). «Шига-токсин–продуцирующая Escherichia coli и гемолитико-уремический синдром». The New England Journal of Medicine . 389 (15): 1402– 1414. doi :10.1056/NEJMra2108739. PMID  37819955. S2CID  263907137.
  35. ^ Psotka, MA; et al. (2009). «Шига-токсин 2 воздействует на эпителий собирательных трубочек почек мышей». Infect Immun . 77 (3): 959–969 . doi :10.1128/IAI.00679-08. PMC 2643625. PMID  19124603 . 
  36. ^ Guessous, F; et al. (2005). «Шига-токсин 2 и липополисахарид побуждают микрососудистые эндотелиальные клетки человека высвобождать хемокины и факторы, стимулирующие функцию тромбоцитов». Infect Immun . 73 (12): 8306– 8316. doi :10.1128/IAI.73.12.8306-8316.2005. PMC 1307066. PMID  16299328 . 
  37. ^ Орт Д., Вюрцнер Р. (сентябрь 2010 г.). «Комплемент при типичном гемолитико-уремическом синдроме». Семинары по тромбозу и гемостазу . 36 (6): 620– 4. doi :10.1055/s-0030-1262883. PMID  20865638. S2CID  260321080.
  38. ^ Stahl, AL; Startz, L; Karpman, D (2011). «Активация комплемента на тромбоцитарно-лейкоцитарном комплексах и микрочастицах при энтерогеморрагическом гемолитико-уремическом синдроме, вызванном Escherichia coli». Blood . 117 (20): 5503– 5513. doi : 10.1182/blood-2010-09-309161 . PMID  21447825.
  39. ^ Thurman, JM; et al. (2009). «Альтернативный путь комплемента у детей с гемолитико-уремическим синдромом, связанным с диареей». Clin J Am Soc Nephrol . 4 (12): 1920– 1924. doi :10.2215/CJN.02730409. PMC 2798880. PMID  19820137 . 
  40. ^ ab Mache, C; et al. (Июнь 2010 г.). "Экулизумаб при гемолитико-уремическом синдроме, связанном с диареей". Представлено на 2-й Международной конференции по HUS-MPGN-PNH .
  41. ^ Тан, А. Дж. (2017-12-27). «Гемолитико-уремический синдром в неотложной медицине». Medscape EMedicine .
  42. ^ ab Kanso, AA; Abou Hassan, NM; Badr, KF (2008). «Микро- и макрососудистые заболевания почек». В: Brenner BM, ред. Почки, 8-е издание : глава 32.
  43. ^ Мид, PS; Гриффин, PM (1998). "Escherichia coli O157:H7". Lancet . 352 (9135): 1207– 1212. doi :10.1016/S0140-6736(98)01267-7. PMID  9777854. S2CID  38100845.
  44. ^ Руггененти, П.; Норис, М.; Ремуцци, Г. (2001). «Тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Kidney Int . 60 (3): 831– 846. doi : 10.1046/j.1523-1755.2001.060003831.x . PMID  11532079.
  45. ^ Институт Роберта Коха. "Технический отчет: Вспышка EHEC/HUS O104:H4, Германия, май/июнь 2011 г." (PDF) . Берлин, Германия: Институт Роберта Коха. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-04-08.
  46. ^ Аль-Акаш, AI; Алмонд, PS; Сэвелл, VH Jr; Гарейбет, SI; Хог, C (2011). «Экулизумаб включает долгосрочную ремиссию при рецидивирующем посттрансплантационном ГУС, связанном с мутацией гена C3». Pediatr Nephrol . 26 (4): 613– 619. doi :10.1007/s00467-010-1708-6. PMID  21125405. S2CID  22334044.
  47. ^ Gangnadoux, MF; Habib, R; Gubler, MC; Bacri, JL; Broyer, M (1996). «Долгосрочные (15–25 лет) последствия детского гемолитико-уремического синдрома». Clin Nephrol . 46 (1): 39–41 . PMID  8832149.
  48. ^ Zhen, XL; et al. (2010). «Множественные домены ADAMTS13 подвергаются воздействию аутоантител против ADAMTS13 у пациентов с приобретенной идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпурой». Haematologica . 95 (9): 1555– 1562. doi :10.3324/haematol.2009.019299. PMC 2930958 . PMID  20378566. 
  49. ^ О'Райан, М.; Видал, Р.; Дель Канто, Ф.; Салазар, Дж. К.; Монтеро, Д. (2015). «Вакцины против вирусных и бактериальных патогенов, вызывающих острый гастроэнтерит: Часть II: Вакцины против шигелл, сальмонелл, энтеротоксигенной кишечной палочки (ETEC), энтерогеморрагической кишечной палочки (EHEC) и кампилобактера jejuni». Вакцины для человека и иммунотерапия . 11 (3): 601– 619. doi :10.1080/21645515.2015.1011578. PMC 4514228. PMID  25715096 . 
  50. ^ ab Parmar, MS (2010). «Гемолитико-уремический синдром». Medscape EMedicine .
  51. ^ Sukumar S, Lämmle B, Cataland SR (январь 2021 г.). «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: патофизиология, диагностика и лечение». Журнал клинической медицины . 10 (3): 536. doi : 10.3390/jcm10030536 . ISSN  2077-0383. PMC 7867179. PMID 33540569  . 
  52. ^ Moschcowitz, Eli (1925). «Острая фебрильная плеохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание». Архивы внутренней медицины . 36 (1): 89– 93. doi :10.1001/archinte.1925.00120130092009. ISSN  0730-188X:
    • —— (1952). «Острая фебрильная плеохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание». Американский журнал медицины . 13 (5): 567– 569. doi :10.1016/0002-9343(52)90022-3. ISSN  0002-9343. PMID  12996533.
    • —— (1978). «Острая фебрильная плеохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание». Тромбоз и гемостаз . 40 (4): 004– 008. doi :10.1055/s-0039-1681113. ISSN  0340-6245. PMID  725850. S2CID  29544299.
    • —— (2003). «Острая фебрильная плеохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание». Медицинский журнал Mount Sinai . 70 (5): 352–355 . PMID  14631522.
  53. ^ Лихтман, Маршалл А.; и др., ред. (2000). «Комментарий и перепечатка Мошковица Э., Острая фебрильная плеохромная анемия с гиалиновым тромбозом терминальных артериол и капилляров: неописанное заболевание, в Архивах внутренней медицины (1925) 36:89–93». Гематология. Academic Press. стр.  119– 125. doi :10.1016/B978-012448510-5.50105-9. ISBN 978-0-12-448510-5.
  54. ^ Джанантонио, Карлос А. (1984), «Гемолитико-уремический синдром», острая почечная недостаточность , Бостон, Массачусетс: Springer US, стр.  327–339 , doi :10.1007/978-1-4613-2841-4_16, ISBN 978-1-4612-9794-9, S2CID  46876846
  55. ^ Каплан, Бернард С.; Драммонд, Кит Н. (1978-04-27). «Гемолитико-уремический синдром — это синдром». The New England Journal of Medicine . 298 (17): 964– 966. doi :10.1056/nejm197804272981710. ISSN  0028-4793. PMID  642978.
  56. ^ OVC Communications. "Доктор Мохамед Кармали – решение загадки гемолитико-уремического синдрома - 10 июня". Tumblr . Получено 21 августа 2023 г.
  57. ^ Кармали, MA; Петрик, M.; Лим, C.; Флеминг, PC; Арбус, GS; Лиор, H. (1985-05-01). «Связь между идиопатическим гемолитико-уремическим синдромом и инфекцией, вызванной продуцирующей веротоксин Escherichia coli». Журнал инфекционных заболеваний . 151 (5): 775– 782. doi :10.1093/infdis/151.5.775. ISSN  0022-1899. PMID  3886804.
  58. ^ "Доктор Пол Уорвикер: Общая (внутренняя) медицина, Почечная медицина". finder.bupa.co.uk . Получено 22.08.2023 .
  59. ^ Warwicker, Paul; Goodship, Timothy HJ; Donne, Rosemary L.; Pirson, Yves; Nicholls, Anthony; Ward, Roy M.; Turnpenny, Peter; Goodship, Judith A. (апрель 1998 г.). «Генетические исследования наследственного и спорадического гемолитико-уремического синдрома». Kidney International . 53 (4): 836– 844. doi : 10.1111/j.1523-1755.1998.00824.x . ISSN  0085-2538. PMID  9551389.
  60. ^ "Уведомления 2011 года". FDA . 3 ноября 2018 г.
  61. ^ Тейлор, Фил (28 января 2019 г.). «Продолжение исследования Soliris от Alexion по аГУС, второму редкому заболеванию, пройдено». brutalbiotech.com .
  62. ^ Риверо, MA; Пассуччи, JA; Родригес, EM; Синьорини, ML; Тарабла, HD; Парма, AE (2011). «Факторы, связанные со спорадической веротоксигенной инфекцией Escherichia coli у детей с диареей из Центрально-Восточной области Аргентины». Пищевые патогены и заболевания . 8 (8): 901– 6. doi :10.1089/fpd.2010.0800. hdl : 11336/100837 . PMID  21492023.
  63. ^ Ривас, М; Калетти, МГ; Чинен, я; Рефи, С.М.; Ролдан, CD; Чиллеми, Дж; Фиорилли, Дж; Бертолотти, А; Агерре, Л; Соса Эстани, С (2003). «Домашний гамбургер и спорадический гемолитико-уремический синдром, Аргентина». Новые инфекционные заболевания . 9 (9): 1184–6 . doi : 10.3201/eid0909.020563. ПМК 3016759 . ПМИД  14531383. 
  64. ^ Риверо, MA; Падола, NL; Эчеверриа, AI; Парма, AE (2004). «Энтерогеморрагическая кишечная палочка и гемолитико-уремический синдром в Аргентине». Medicina . 64 (4): 352– 6. PMID  15338982.
  65. ^ "Что такое HUS?" (PDF) .
  66. ^ ab Corrigan JJ, Boineau FG (ноябрь 2001 г.). «Гемолитико-уремический синдром». Pediatr Rev. 22 ( 11): 365– 9. doi :10.1542/pir.22-11-365. PMID  11691946.
  67. ^ Бухгольц, У. и др. (2011). «Немецкая вспышка Escherichia coli O104:H4, связанная с ростками». N Engl J Med . 365 (19): 1763–1770 . doi : 10.1056/NEJMoa1106482 . PMID  22029753.
  68. ^ Франк, К; и др. (2011). «Эпидемический профиль вспышки Escherichia coli O104:H4, продуцирующей шигатоксин, в Германии». N Engl J Med . 365 (19): 1711– 1780. doi : 10.1056/NEJMoa1106483 . PMID  21696328. S2CID  205093464.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Гемолитико-уремический_синдром&oldid=1258209802"