Вечный (ген)
Ген
вневременной
Идентификаторы
ОрганизмD. melanogaster
СимволТим
Энтрез33571
РефСек (мРНК)NM_164542
RefSeq (Прот)NP_722914
UniProtР49021
Другие данные
хромосома2L: 3.49 - 3.51 Мб
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Ген Timeless ( tim ) присутствует во многих видах, но наиболее известен своей ролью в Drosophila для кодирования TIM, важного белка, регулирующего циркадный ритм . мРНК и белок Timeless ритмично колеблются со временем как часть цикла отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции, включающего ген period ( per ) и его белок.

Открытие

В 1994 году ген timeless был обнаружен в ходе прямого генетического скрининга, проведенного Джеффри Л. Прайсом во время работы в лаборатории Майкла У. Янга . [1] Этот ген был обнаружен, когда они заметили аритмичный мутант tim 01 с помощью скрининга P-элемента . [2] [3] Мутация tim 01 вызывала аритмическое поведение, определяемое отсутствием способности устанавливать правильные циркадные ритмы. [1] В 1995 году ген timeless был клонирован Амитой Сехгал и ее партнерами в лаборатории Майкла У. Янга. [4] В отличие от гена timeless дрозофилы , гомологи были обнаружены у других видов, которые не являются существенными для циркадного ритма. [5] Открытие вневременного последовало за открытием мутантов гена period в 1971 году с помощью прямого генетического скрининга, клонированием гена per в 1984 году и экспериментом, определившим, что ген per является циркадным, в 1990 году. Это произошло в период быстрого развития в области хронобиологии в 1990-х годах.

Структура

Семейство белков
Вечный, N-терминал
Идентификаторы
СимволВНЕ ВРЕМЕНИ
ПфамПФ04821
ИнтерПроIPR006906
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
ПДБ5MQI

Длина кодирующей области гена timeless Drosophila составляет 4029 пар оснований, из которых транскрибируется белок из 1398 аминокислот . [6] Ген начинается с консенсусного участка кэпа выше кодона метионина . Он содержит 11 экзонов и 10 интронов . У различных видов Drosophila белок timeless TIM содержит более высококонсервативные функциональные домены и аминокислотную последовательность, чем его аналог PER (белок, кодируемый per ). CLD был наименее консервативным из этих регионов между D. virilis и D. melanogaster . [6] Эти консервативные части включают: домен взаимодействия PER, сигнал ядерной локализации (NLS), домен цитоплазматической локализации (CLD), N- конец (нефункциональный) и C- конец. [6] Известно также, что TIM имеет основную область, которая взаимодействует с доменом PAS белка PER, и центральную кислую область. Также имеется область неизвестной функции вблизи N-конца белка TIM, которая содержит последовательность из 32 аминокислот, которая при удалении вызывает аритмическое поведение у мухи. У различных видов Drosophila, таких как D. virilis и D. melanogaster , инициирующий метионин для трансляции гена timeless в TIM находится в разных местах, при этом стартовый сайт D. virilis находится ниже стартового сайта D. melanogaster . [6]

Вечныйгомологи

тайм-аут
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Символтим-2
UniProtQ8INH7
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Семейство белков
Тайм-аут, C-терминал (PAB)
Человек ВНЕ ВРЕМЕНИ PAB
Идентификаторы
СимволНЕВРЕМЕННЫЙ_C
ПфамПФ05029
ИнтерПроIPR006906
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
ПДБ4XHT

гомолог дрозофилы

Ген timeless является важным компонентом молекулярных циркадных часов у Drosophila . [3] Он действует как часть петли ауторегуляторной обратной связи в сочетании с продуктом гена period (per), как отмечено в совместных исследованиях, проведенных лабораториями Майкла У. Янга и Амиты Сегал. [7] Дальнейшие исследования лабораторий Янга, Сегала, Чарльза Вайца и Майкла Росбаша показали, что белок timeless (TIM) и белок period (PER) образуют гетеродимер, который демонстрирует циркадные ритмы у Drosophila дикого типа . [8] [9] Исследователи в лаборатории Росбаша также показали, что уровни мРНК tim и уровни белка TIM имеют циркадные ритмы, которые аналогичны ритмам мРНК period ( per ) и ее продукта. [8] [10] [11] Эксперименты, проведенные совместно лабораториями Вайца, Янга и Сегала с использованием дрожжевого 2-гибрида, доказали, что TIM напрямую связывается с PER. [12] Ранним вечером PER и TIM димеризуются и накапливаются. Поздно ночью димер перемещается в ядро, чтобы ингибировать транскрипцию per и tim . В 1996 году группы Сехгала, Эдери и Янга обнаружили, что воздействие света приводит к деградации TIM и впоследствии PER. [1] [11] [13]

Гетеродимер PER/TIM отрицательно регулирует транскрипцию генов period ( per ) и timeless ( tim ). В этой отрицательной обратной связи гетеродимеры PER/TIM сначала формируются в цитоплазме, накапливаются, а затем перемещаются в ядро. [14] Затем комплекс блокирует положительные факторы транскрипции clock (CLK) и cycle (CYC), тем самым подавляя транскрипцию per .

Как часть циркадных часов, безвременье необходимо для адаптации к циклам свет-темнота (LD). Типичная продолжительность периода свободно бегущей дрозофилы составляет 23,9 часа, что требует адаптации к 24-часовому циклу окружающей среды. [15] Адаптация начинается с воздействия света. Этот процесс приводит к быстрой деградации белка TIM, что позволяет организмам адаптироваться к циклам окружающей среды на рассвете. [16]

Циркадные часы дрозофилы

В циклах свет-темнота уровень белка TIM быстро снижается поздно ночью/ранним утром, за чем следуют похожие, но более постепенные изменения уровня белка PER. Деградация TIM не зависит от per и его белка и высвобождает PER из комплекса PER/TIM. [8] В некоторых типах клеток фоторецепторный белок криптохром (CRY) физически ассоциируется с TIM и помогает регулировать светозависимую деградацию. CRY активируется синим светом, который связывается с TIM и помечает его для деградации. [17] Это завершает репрессию PER/TIM опосредованной CLK/CYC транскрипции генов per и tim , позволяя производить мРНК per и tim для перезапуска цикла. [8]

Этот механизм позволяет мухам подстраиваться под внешние световые сигналы. Когда дрозофилы получают световые сигналы в начале субъективной ночи, вызванная светом деградация TIM вызывает задержку накопления TIM, что создает фазовую задержку. [17] Когда световые сигналы поступают в конце субъективной ночи, световой импульс вызывает деградацию TIM раньше, чем в нормальных условиях, что приводит к фазовому сдвигу. [17]

У Drosophila отрицательный регулятор PER из комплекса PER/TIM в конечном итоге разрушается циклом фосфорилирования , опосредованным казеинкиназой , что позволяет флуктуациям в экспрессии генов в соответствии с сигналами окружающей среды. Эти белки опосредуют колебательную экспрессию фактора транскрипции VRILLE (VRI), который необходим для поведенческой ритмичности, экспрессии per и tim и накопления PDF (пигмент-диспергирующего фактора). [16]

Gryllus bimaculatus(двухпятнистый сверчок) гомолог

Timeless, по-видимому, не является существенным для колебания циркадных часов для всех насекомых. У дикого типа Gryllus bimaculatus мРНК tim демонстрирует ритмическую экспрессию как в LD, так и в DD (циклы темнота-темнота), похожую на экспрессию per , достигая пика в течение субъективной ночи. При инъекции двухцепочечной РНК tim ( dstim ) уровни мРНК tim были значительно снижены, а ее ритм циркадной экспрессии был устранен. Однако после обработки dstim взрослые сверчки показали четкий локомоторный ритм в постоянной темноте, с периодом свободного бега значительно короче, чем у контрольных сверчков, которым была введена дцРНК Discosoma sp. Red2 (DsRed2). Эти результаты свидетельствуют о том, что у сверчка tim играет некоторую роль в тонкой настройке периода свободного бега, но может не иметь существенного значения для колебания циркадных часов. [5]

Гомолог млекопитающих

В 1998 году исследователи идентифицировали мышиный гомолог и человеческий гомолог гена timeless дрозофилы . [18] Точная роль TIM у млекопитающих до сих пор неясна. Недавние исследования млекопитающего timeless ( mTim ) у мышей показали, что ген может не играть той же существенной роли у млекопитающих, что и у дрозофилы , как необходимая функция циркадных часов. [19] Хотя Tim экспрессируется в супрахиазматическом ядре (SCN), которое считается основным осциллятором у людей, его транскрипция не колеблется ритмично в постоянных условиях, и белок TIM остается в ядре. [19] [20]

Циркадные часы млекопитающих

Однако показано, что mTim необходим для эмбрионального развития у мышей, что указывает на иную функцию гена, чем у Drosophila . Это предполагает расхождение между часами млекопитающих и часами Drosophila . [19] Более того, tim млекопитающих более ортологичен паралогу Tim-2 ( Timeout ) гена Timeless Drosophila , чем сам ген. [21] Подобно tim-2 , ортологи млекопитающих имеют домен связывания PARP1 (PAB) на С-конце . Комплекс, который они образуют, способствует восстановлению ДНК с помощью гомологичной рекомбинации . [22]

Считается, что вневременной белок напрямую связывает клеточный цикл с циркадным ритмом у млекопитающих. В этой модели, называемой «прямой связью», [23] два цикла разделяют ключевой белок, экспрессия которого демонстрирует циркадный паттерн. Основная роль Tim у Drosophila в создании циркадного ритма выполняется Cry у млекопитающих. У млекопитающих транскрипция Cry и Per активируется комплексом CLOCK / BMAL1 и подавляется комплексом PER/CRY. [24]

Люди

вневременной гомолог (Человек)
Идентификаторы
СимволВНЕ ВРЕМЕНИ
Альтернативные символыhTIM
ген NCBI8914
HGNC11813
ОМИМ603887
РефСекNM_003920
UniProtQ9UNS1
Другие данные
ЛокусХр. 12 q12-q13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Было показано, что человеческий вневременной белок (hTIM) необходим для производства электрических колебаний, вырабатываемых супрахиазматическим ядром (SCN), основными часами, управляющими всеми тканеспецифическими циркадными ритмами организма. [25] Этот белок также взаимодействует с продуктами основных часовых генов CLOCK , BMAL , PER1 , PER2 и PER3 .

Санкар и коллеги исследовали, играет ли hTIM аналогичную роль ортологам в C. elegans и типах дрожжей, которые, как известно, играют важную роль в клеточном цикле . [23] Их эксперименты показали, что hTIM играет неотъемлемую роль в контрольных точках клеточного цикла G2/M и внутри-S. [23] Что касается контрольной точки G2/M, hTIM связывается с субъединицей ATRIP на ATR — протеинкиназе, чувствительной к повреждению ДНК. Это связывание между hTIM и ATR затем приводит к фосфорилированию Chk1 , что приводит к остановке клеточного цикла или апоптозу. [23] Этот процесс служит важным контролем для остановки пролиферации клеток с повреждением ДНК до митотического деления. Роль hTIM в контрольной точке внутри-S менее ясна на молекулярном уровне; однако, снижение регуляции hTIM приводит к увеличению скорости генерации репликативных вилок — даже при наличии повреждения ДНК и других регуляторных реакций. [23]

Текущие исследования

Ген Timeless также, как было обнаружено, влияет на развитие заболеваний у людей. Снижение экспрессии гена timeless в клетках человеческой карциномы приводит к укорочению теломер , что указывает на его роль в поддержании длины теломер. Повреждение ДНК, связанное с теломерами, также увеличивается в клетках с истощенными timeless , наряду с задержкой репликации теломер. Swi1 — это белок, связанный с timeless , который необходим для репликации ДНК в области теломер. [26] Эта связь между timeless и теломерами указывает на возможную связь гена с раком. [27]

Замена одного нуклеотидного полиморфизма, которая приводит к трансформации глутамина в аргинин в аминокислотной последовательности в гене человека timeless, не показывает никакой связи ни с утренними, ни с вечерними тенденциями у людей. [28] Это согласуется с другими исследованиями, предполагающими, что htim не важен в циркадном ритме людей.

В настоящее время часто обнаруживается, что Timeless сверхэкспрессируется во многих различных типах опухолей. В исследовании, в котором использовались олигонуклеотиды siRNA , нацеленные на Timeless, с последующим микрочипом экспрессии всего генома, а также сетевым анализом. Дальнейшее тестирование снижения регуляции Timeless на скорости пролиферации клеток линии рака шейки матки и молочной железы. Было обнаружено, что повышенная экспрессия Timeless была значительно связана с более поздней стадией опухоли и худшим прогнозом рака молочной железы. [29] Сходство в сигнатурах экспрессии генов позволило идентифицировать TIMELESS как супрессор киназы Ras -1 (KSR1)-подобного и потенциальную цель, необходимую для выживания раковых клеток. Сверхэкспрессия TIMELESS представляет собой уязвимость в опухолях, управляемых Ras, которая предлагает потенциальное понимание новых и селективных мишеней, обнаруженных в раковых клетках, управляемых Ras, которые можно использовать для разработки селективных и более эффективных терапевтических средств. [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Panda S, Hogenesch JB, Kay SA (май 2002). «Циркадные ритмы от мух до человека». Nature . 417 (6886): 329– 35. Bibcode :2002Natur.417..329P. doi :10.1038/417329a. PMID  12015613. S2CID  4410192.
  2. ^ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E (август 1999). «Расстройство сна у собак нарколепсия вызвано мутацией в гене рецептора гипокретина (орексина) 2». Cell . 98 (3): 365– 76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81965-0 . PMID  10458611. S2CID  902666.
  3. ^ ab Sehgal A, Price JL, Man B, Young MW (март 1994). «Потеря циркадных поведенческих ритмов и колебаний per RNA у мутанта Drosophila timeless». Science . 263 (5153): 1603– 6. Bibcode :1994Sci...263.1603S. doi :10.1126/science.8128246. PMID  8128246.
  4. ^ Myers MP, Wager-Smith K, Wesley CS, Young MW, Sehgal A (ноябрь 1995 г.). «Позиционное клонирование и анализ последовательности гена часов Drosophila, вне времени». Science . 270 (5237): 805– 8. Bibcode :1995Sci...270..805M. doi :10.1126/science.270.5237.805. PMID  7481771. S2CID  3211623.
  5. ^ ab Danbara Y, Sakamoto T, Uryu O, Tomioka K (декабрь 2010 г.). «Вмешательство РНК вневременного гена не нарушает циркадные локомоторные ритмы у сверчка Gryllus bimaculatus». Журнал физиологии насекомых . 56 (12): 1738– 1745. Bibcode : 2010JInsP..56.1738D. doi : 10.1016/j.jinsphys.2010.07.002. PMID  20637213.
  6. ^ abcd Ousley A, Zafarullah K, Chen Y, Emerson M, Hickman L, Sehgal A (февраль 1998 г.). «Консервативные регионы гена вневременных (tim) часов у дрозофилы, проанализированные с помощью филогенетических и функциональных исследований». Genetics . 148 (2): 815– 25. doi :10.1093/genetics/148.2.815. PMC 1459808 . PMID  9504927. 
  7. ^ Sehgal A, Rothenfluh-Hilfiker A, Hunter-Ensor M, Chen Y, Myers MP, Young MW (ноябрь 1995 г.). "Ритмическое выражение вневременного: основа для содействия циркадным циклам в ауторегуляции генов периода". Science . 270 (5237): 808– 10. Bibcode :1995Sci...270..808S. doi :10.1126/science.270.5237.808. PMID  7481772. S2CID  38151127.
  8. ^ abcd Zeng H, Qian Z, Myers MP, Rosbash M (март 1996). "Механизм световой энтропии для циркадных часов Drosophila". Nature . 380 (6570): 129– 35. Bibcode :1996Natur.380..129Z. doi :10.1038/380129a0. PMID  8600384. S2CID  239957.
  9. ^ Gekakis N, Saez L, Delahaye-Brown AM, Myers MP, Sehgal A, Young MW, Weitz CJ (ноябрь 1995 г.). «Изоляция вневременного белка взаимодействием с PER: дефектное взаимодействие между вневременным белком и длиннопериодным мутантом PERL». Science . 270 (5237): 811– 5. Bibcode :1995Sci...270..811G. doi :10.1126/science.270.5237.811. JSTOR  2888932. PMID  7481773. S2CID  39193312.
  10. ^ Хантер-Энсор М, Оусли А, Сегал А (март 1996). «Регулирование белка Drosophila timeless предполагает механизм сброса циркадных часов светом». Cell . 84 (5): 677– 85. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81046-6 . PMID  8625406. S2CID  15049039.
  11. ^ ab Myers MP, Wager-Smith K, Rothenfluh-Hilfiker A, Young MW (март 1996 г.). "Светоиндуцированная деградация TIMELESS и подстройка циркадных часов Drosophila". Science . 271 (5256): 1736– 40. Bibcode :1996Sci...271.1736M. doi :10.1126/science.271.5256.1736. PMID  8596937. S2CID  6811496.
  12. ^ Броди ТБ. "Имя гена - вне времени". Interactive Fly, Drosophila . Society for Developmental Biology . Получено 9 апреля 2015 г.
  13. ^ Ли С, Парих В, Ицукаичи Т, Бэ К, Эдери И (март 1996). «Переустановка часов дрозофилы с помощью фототической регуляции PER и комплекса PER-TIM». Science . 271 (5256): 1740– 4. Bibcode :1996Sci...271.1740L. doi :10.1126/science.271.5256.1740. PMID  8596938. S2CID  24416627.
  14. ^ Van Gelder RN (ноябрь 2006 г.). «Вечные гены и смена часовых поясов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17583– 17584. Bibcode : 2006PNAS..10317583V. doi : 10.1073/pnas.0608751103 . PMC 1693787. PMID  17101961 . 
  15. ^ Petersen G, Hall JC, Rosbash M (декабрь 1988 г.). «Ген периода дрозофилы несет видоспецифичные поведенческие инструкции». The EMBO Journal . 7 (12): 3939– 47. doi :10.1002/j.1460-2075.1988.tb03280.x. PMC 454986. PMID  3208755 . 
  16. ^ ab Rothenfluh A, Young MW, Saez L (май 2000 г.). "Независимая от времени функция для белков PERIOD в часах дрозофилы". Neuron . 26 (2): 505– 14. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81182-4 . PMID  10839368. S2CID  18339087.
  17. ^ abc Allada R, Chung BY (март 2010). «Циркадная организация поведения и физиология у дрозофилы». Annual Review of Physiology . 72 : 605–24 . doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135815. PMC 2887282. PMID  20148690 . 
  18. ^ Койке Н., Хида А., Нумано Р., Хиросе М., Сакаки Ю., Тей Х (декабрь 1998 г.). «Идентификация гомологов млекопитающих вневременного гена дрозофилы, Timeless1». Письма ФЭБС . 441 (3): 427–431 . doi :10.1016/S0014-5793(98)01597-X. PMID  9891984. S2CID  32212533.
  19. ^ abc Готтер А.Л., Манганаро Т., Уивер Д.Р., Колаковски Л.Ф., Поссиденте Б., Шрирам С., Маклафлин Д.Т., Репперт С.М. (август 2000 г.). «Вневременная функция для вневременной мыши». Природная неврология . 3 (8): 755–756 . doi : 10.1038/77653. PMID  10903565. S2CID  19234588.
  20. ^ Young MW, Kay SA (сентябрь 2001 г.). «Часовые пояса: сравнительная генетика циркадных часов». Nature Reviews Genetics . 2 (9): 702– 715. doi :10.1038/35088576. PMID  11533719. S2CID  13286388.
  21. ^ Benna C, Scannapieco P, Piccin A, Sandrelli F, Zordan M, Rosato E, Kyriacou CP, Valle G, Costa R (июль 2000 г.). "Второй вневременной ген у дрозофилы имеет большее сходство последовательностей с tim млекопитающих". Current Biology . 10 (14): R512 – R513 . Bibcode :2000CBio...10.R512B. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00594-7 . PMID  10899011. S2CID  36451473.
  22. ^ Се С., Мортусевич О., Ма Х.Т., Герр П., Пун Р.И., Пун Р.Р., Хелледей Т., Цянь С. (октябрь 2015 г.). «Вневременное взаимодействие с PARP-1 для содействия восстановлению гомологичной рекомбинации». Молекулярная клетка . 60 (1): 163–76 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.031 . ПМИД  26344098.
  23. ^ abcde Unsal-Kaçmaz K, Mullen TE, Kaufmann WK, Sancar A (апрель 2005 г.). «Связь циркадных и клеточных циклов человека с помощью вневременного белка». Молекулярная и клеточная биология . 25 (8): 3109– 16. doi : 10.1128 /MCB.25.8.3109-3116.2005. PMC 1069621. PMID  15798197. 
  24. ^ Gustafson CL, Partch CL (январь 2015 г.). «Развивающиеся модели молекулярной основы циркадного ритма млекопитающих». Биохимия . 54 (2): 134–49 . doi :10.1021/bi500731f. PMC 4303291. PMID  25303119 . 
  25. ^ Gillette MU, Tyan SH (2009-01-01). "Экспрессия циркадных генов в супрахиазматическом ядре". В Squire LR (ред.). Энциклопедия нейронауки . Oxford: Academic Press. стр.  901–908 . doi :10.1016/B978-008045046-9.01596-5. ISBN 978-0-08-045046-9.
  26. ^ Gadaleta MC, González-Medina A, Noguchi E (ноябрь 2016 г.). «Вечная защита теломер». Current Genetics . 62 (4): 725– 730. doi :10.1007/s00294-016-0599-x. PMC 5056121 . PMID  27068713. 
  27. ^ Leman AR, Dheekollu J, Deng Z, Lee SW, Das MM, Lieberman PM, Noguchi E (июнь 2012 г.). «Timeless сохраняет длину теломер, способствуя эффективной репликации ДНК через человеческие теломеры». Cell Cycle . 11 (12): 2337– 47. doi :10.4161/cc.20810. PMC 3383593 . PMID  22672906. 
  28. ^ Pedrazzoli M, Ling L, Finn L, Kubin L, Young T, Katzenberg D, Mignot E (2000). «Полиморфизм в гене человека timeless не связан с дневными предпочтениями у нормальных взрослых». Sleep Research Online . 3 (2): 73– 6. PMID  11382904.
  29. ^ Mao Y, Fu A, Leaderer D, Zheng T, Chen K, Zhu Y (октябрь 2013 г.). «Потенциальная роль циркадного гена TIMELESS в развитии рака, предложенная с помощью анализа профиля экспрессии и in vitro». BMC Cancer . 13 : 498. doi : 10.1186/1471-2407-13-498 . PMC 3924353. PMID  24161199 . 
  30. ^ Clymer BK, Fisher KW, Kelly DL, White MA, Lewis RE (2016-07-22). "Аннотация 1252: TIMELESS is a KSR1-like effector of Ras-driven colon tumorigenesis". Cancer Research . 76 (14 Supplement): 1252. doi :10.1158/1538-7445.am2016-1252.

Дальнейшее чтение

  • Myers JS, Cortez D (апрель 2006 г.). «Быстрая активация ATR ионизирующим излучением требует ATM и Mre11». Журнал биологической химии . 281 (14): 9346– 9350. doi : 10.1074/jbc.M513265200 . PMC  1821075. PMID  16431910 .
  • Houtgraaf JH, Versmissen J, van der Giessen WJ (2006). «Краткий обзор контрольных точек повреждения ДНК и восстановления в клетках млекопитающих». Cardiovascular Revascularization Medicine . 7 (3): 165– 172. doi :10.1016/j.carrev.2006.02.002. PMID  16945824.
  • Stark GR, Taylor WR (март 2006). «Управление переходом G2/M». Молекулярная биотехнология . 32 (3): 227– 248. doi :10.1385/MB:32:3:227. PMID  16632889. S2CID  138087.
  • O'Connell MJ, Walworth NC, Carr AM (июль 2000 г.). «Контрольная точка повреждения ДНК в фазе G2». Trends in Cell Biology . 10 (7): 296– 303. doi :10.1016/S0962-8924(00)01773-6. PMID  10856933.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Timeless_(gene)&oldid=1230316376#Humans"