Печеночная липаза
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

ЛИПК
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыLIPC , HDLCQ12, HL, HTGL, LIPH, липаза C, печеночный тип
Внешние идентификаторыОМИМ : 151670; МГИ : 96216; Гомологен : 199; GeneCards : LIPC; OMA :LIPC – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

3990

15450

Ансамбль

ENSG00000166035

ENSMUSG00000032207

UniProt

Р11150

P27656

РефСек (мРНК)

NM_000236

НМ_008280
НМ_001324472
НМ_001324473

RefSeq (белок)

NP_000227

НП_001311401
НП_001311402
НП_032306

Местоположение (UCSC)Хр 15: 58.41 – 58.57 МбХр 9: 70,71 – 70,86 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Печеночная липаза (HL) , также называемая печеночной триглицеридлипазой (HTGL) или LIPC (от «липаза, печеночный»), является формой липазы , катализирующей гидролиз триацилглицерида . Печеночная липаза кодируется хромосомой 15, и ее ген также часто называют HTGL или LIPC . [5] Печеночная липаза экспрессируется в основном в клетках печени, известных как гепатоциты, и эндотелиальных клетках печени. Печеночная липаза может либо оставаться прикрепленной к печени, либо может отсоединиться от эндотелиальных клеток печени и свободно попадать в систему кровообращения организма. [6] При связывании с эндотелиальными клетками печени он часто обнаруживается связанным с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), сохраняя HL неактивным и неспособным связываться с HDL (липопротеинами высокой плотности) или IDL (липопротеинами промежуточной плотности). [7] Однако, когда он находится в свободном состоянии в кровотоке, он обнаруживается связанным с HDL, сохраняя его неактивным. Это происходит потому, что триацилглицериды в HDL служат субстратом, но липопротеин содержит белки вокруг триацилглицеридов, которые могут предотвратить расщепление триацилглицеридов HL. [8]

Одной из основных функций печеночной липазы является преобразование липопротеинов средней плотности (ЛПСП) в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Таким образом, печеночная липаза играет важную роль в регуляции уровня триглицеридов в крови, поддерживая стабильные уровни ЛПСП, ЛПВП и ЛПНП. [5]

Липаза поджелудочной железы лошади; считается, что имеет структуру, схожую со структурой печеночной липазы Homo sapiens , поскольку обе имеют схожие аминокислотные последовательности. [9]

Функция

Печеночная липаза относится к классу ферментов, известных как гидролазы . Ее функция заключается в гидролизе триацилглицерина до диацилглицерина и карбоксилата (свободных жирных кислот) с добавлением воды. [10] Субстрат, триацилглицерин , поступает из IDL ( липопротеинов промежуточной плотности ), а высвобождение свободных жирных кислот превращает IDL в LDL ( липопротеины низкой плотности ). [7] Эти оставшиеся остатки LDL могут быть отправлены обратно в печень, где они могут храниться для последующего использования или расщепляться для использования своей энергии. Они также могут быть отправлены в периферические клетки для получения холестерина и использоваться в анаболических путях для создания молекул, которые нужны клетке, таких как гормоны, которые включают холестериновый остов. [11]

Чтобы предотвратить накопление бляшек (также называемых липидным пулом), зарождающиеся молекулы ЛПВП с низким содержанием триглицеридов забирают свободные жирные кислоты из бляшек с помощью белков ABCL1. Эти белки помогают переносить свободные жирные кислоты из бляшек в артериях в ЛПВП. [8] Этот процесс создает ЛПВП3 (липопротеин высокой плотности 3), зрелую молекулу ЛПВП, которая была этерифицирована другим ферментом, известным как ЛХАТ. [11] Больше свободных жирных кислот может быть извлечено из бляшки рецепторами SR-B1, которые преобразуют ЛПВП3 в ЛПВП2, который содержит более высокие концентрации свободных жирных кислот. [7] Затем ЛПВП2 может взаимодействовать с ЛПНП и ЛПНП, перенося жирные кислоты, которые накопились в бляшке. Затем печеночная липаза может катализировать преобразование ЛПНП в ЛПНП, расщепляя триацилглицериды в ЛПНП и высвобождая свободные жирные кислоты для использования другими клетками с низким содержанием холестерина или для хранения в печени для последующего использования. [8]

Функция печеночной липазы в регуляции образования и деградации бляшек (липидных пулов) в артериях организма. Обратите внимание, что белок ABCL1, перенося жирные кислоты из бляшек в ЛПВП, создает ЛПВП3. Тот же процесс происходит и с SRB1, преобразующим ЛПВП3 в ЛПВП2.

Регулирование

В организме человека содержатся две неактивные формы HL. Одна неактивная форма находится в печени, связанная с HSPG (гепаринсульфатпротеогликанами), а вторая неактивная форма находится в крови, связанная с HDL, инактивируемая белками на поверхности липопротеина. Активация HL происходит в два этапа. Во-первых, HDL, который попадает в печень, связывается с HL, тем самым удаляя гепарансульфатпротеогликан и высвобождая печеночную липазу в кровоток, но HL все еще неактивен из-за белков на поверхности липопротеина. Во-вторых, HDL отсоединяется от HL, чтобы активировать ферменты HL в крови. [6]

Было обнаружено, что ЛПВП регулируется электростатическими взаимодействиями с липопротеинами , такими как ЛПВП. Когда ЛПВП забирает свободные жирные кислоты из клеток, чтобы предотвратить образование бляшек, он начинает увеличивать свой общий отрицательный заряд и вместо этого стимулирует ЛПВП катализировать триацилглицериды внутри ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности). Это происходит потому, что накопление отрицательного заряда в ЛПВП ингибирует связывание, но позволяет ЛПВП катализировать другие липопротеины. Другие липопротеины, такие как ApoE, работают аналогичным образом, ингибируя связывание ЛП и ЛПВП, но позволяет ЛПВП катализировать другие липопротеины. [8]

Другие факторы, которые способствуют регуляции HL, обусловлены половыми различиями между женщинами и мужчинами. Было показано, что женщины содержат более низкие уровни ApoE вместе с повышенным количеством свободных ферментов HL в своей кровеносной системе по сравнению с мужчинами. Также считается, что выработка эстрогена у женщин снижает активность HL, выступая в качестве ингибитора транскрипции генов. [7]

Секреция ЛПВП из печени в кровеносную систему регулирует высвобождение ЛПВП в кровоток организма. Это происходит потому, что факторы, которые увеличивают высвобождение ЛПВП (например, голодание, приводящее к низкому уровню ЛПВП), увеличивают количество ЛПВП, связанного с ЛПВП и высвобождаемого в кровоток. Было показано, что другой липопротеин, АпоА-I, который увеличивает высвобождение ЛПВП, имеет аналогичный эффект, мутируя ген, который его кодирует. Мутировавший белок АпоА-I вызвал снижение высвобождения ЛПВП и, таким образом, уменьшил количество ЛПВП, связанного с ЛПВП и высвобождаемого в кровоток. [7]

Клиническое значение

Дефицит липазы печени — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое приводит к повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) из-за мутации в гене липазы печени. Клинические признаки недостаточно изучены, и характерных ксантом нет . Существует связь с задержкой атеросклероза в модели на животных. [6]

Во многих проведенных исследованиях печеночная липаза также тесно связана с ожирением. В одном из тестов Седо и др. был создан эксперимент, в котором мышиные клетки были созданы с мутировавшим белком HL, который утратил свою функцию. Они обнаружили, что накопление уровня триглицеридов приводит к неалкогольной жировой болезни печени. Это было связано с неспособностью HL преобразовывать триацилглицериды в IDL и тем самым создавать LDL. Таким образом, неспособность эндотелиальных клеток поглощать свободные жирные кислоты становится выше, и больше IDL хранится в печени. Этот дефицит HL также приводит к воспалению печени и проблемам ожирения. Однако в эксперименте мышиный HL был обнаружен несвязанным с гепарансульфатпротеогликанами (HSPG), тогда как человеческий HL был обнаружен прикрепленным к гепарансульфатпротеогликанам (HSPG), дезактивируя HL до тех пор, пока не будет связан с IDL. Необходимо провести больше экспериментов, чтобы определить потенциальные эффекты у людей. [8]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000166035 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032207 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Fox SI (2015). Физиология человека (четырнадцатое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. ISBN 978-0-07-783637-5. OCLC  895500922.
  6. ^ abc Karackattu SL, Trigatti B, Krieger M (март 2006 г.). «Дефицит липазы печени задерживает атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечную дисфункцию и увеличивает продолжительность жизни у мышей с двойным нокаутом SR-BI/аполипопротеина E». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 26 (3): 548– 554. doi :10.1161/01.ATV.0000202662.63876.02. PMID  16397139. S2CID  336426.
  7. ^ abcde Chatterjee C, Sparks DL (апрель 2011 г.). «Печеночная липаза, липопротеины высокой плотности и гипертриглицеридемия». Американский журнал патологии . 178 (4): 1429– 1433. doi :10.1016/j.ajpath.2010.12.050. PMC 3078429. PMID  21406176 . 
  8. ^ abcde Cedó L, Santos D, Roglans N, Julve J, Pallarès V, Rivas-Urbina A и др. (2017). «Повышенная экспрессия липазы печени человека у мышей вызывает стеатоз печени и ожирение посредством стимулирования липогенеза печени, липолиза белой жировой ткани и поглощения жирных кислот». PLOS ONE . ​​12 (12): e0189834. Bibcode :2017PLoSO..1289834C. doi : 10.1371/journal.pone.0189834 . PMC 5731695 . PMID  29244870. 
  9. ^ PDB : 1HPL 1HPL ​; Bourne Y, Martinez C, Kerfelec B, Lombardo D, Chapus C, Cambillau C (май 1994). "Липаза поджелудочной железы лошади. Кристаллическая структура, уточненная при разрешении 2,3 А". Журнал молекулярной биологии . 238 (5): 709– 32. doi :10.1006/jmbi.1994.1331. PMID  8182745.
  10. ^ "Печеночная триацилглицероллипаза - P11150 (LIPC_HUMAN)". RCSB Protein Data Bank. Архивировано из оригинала 2018-06-12 . Получено 2018-02-07 .
  11. ^ ab Sanan DA, Fan J, Bensadoun A, Taylor JM (май 1997 г.). «Печеночная липаза в изобилии присутствует как на поверхности гепатоцитов, так и на поверхности эндотелиальных клеток печени». Journal of Lipid Research . 38 (5): 1002–1013 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)37224-2 . PMID  9186917.

Дальнейшее чтение

  • Сантамарина-Фойо С., Хауденшильд К., Амар М. (июнь 1998 г.). «Роль печеночной липазы в метаболизме липопротеинов и атеросклерозе». Current Opinion in Lipidology . 9 (3): 211– 219. doi :10.1097/00041433-199806000-00005. PMID  9645503.
  • Янсен Х., Верховен А.Дж., Сийбрандс Э.Дж. (сентябрь 2002 г.). «Печеночная липаза: про- или антиатерогенный белок?». Журнал исследований липидов . 43 (9): 1352–1362 . doi : 10.1194/jlr.R200008-JLR200 . hdl : 1765/9973 . ПМИД  12235167.
  • Zambon A, Deeb SS, Pauletto P, Crepaldi G, Brunzell JD (апрель 2003 г.). «Печеночная липаза: маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний и ответа на терапию». Current Opinion in Lipidology . 14 (2): 179– 189. doi : 10.1097/00041433-200304000-00010. hdl : 11577/2461336 . PMID  12642787. S2CID  23377060.
  • Hegele RA, Tu L, Connelly PW (1993). "Мутации и полиморфизмы липазы печени человека". Human Mutation . 1 (4): 320– 324. doi : 10.1002/humu.1380010410 . PMID  1301939. S2CID  45428213.
  • Hegele RA, Vezina C, Moorjani S, Lupien PJ, Gagne C, Brun LD и др. (март 1991 г.). «Мутация гена липазы печени, связанная с наследуемым липолитическим дефицитом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 72 (3): 730– 732. doi :10.1210/jcem-72-3-730. PMID  1671786.
  • Hegele RA, Little JA, Connelly PW (август 1991 г.). «Составная гетерозиготность для мутантной печеночной липазы при семейной недостаточности печеночной липазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 179 (1): 78– 84. doi :10.1016/0006-291X(91)91336-B. PMID  1883393.
  • Ameis D, Stahnke G, Kobayashi J, McLean J, Lee G, Büscher M и др. (апрель 1990 г.). «Выделение и характеристика гена липазы печени человека». Журнал биологической химии . 265 (12): 6552– 6555. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39182-3 . PMID  2324091.
  • Datta S, Luo CC, Li WH, VanTuinen P, Ledbetter DH, Brown MA и др. (январь 1988 г.). «Человеческая печеночная липаза. Клонированная последовательность кДНК, полиморфизмы длины рестрикционных фрагментов, локализация в хромосомах и эволюционные связи с липопротеинлипазой и панкреатической липазой». Журнал биологической химии . 263 (3): 1107– 1110. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57271-4 . PMID  2447084.
  • Cai SJ, Wong DM, Chen SH, Chan L (ноябрь 1989). «Структура гена липазы триглицеридов печени человека». Биохимия . 28 (23): 8966– 8971. doi :10.1021/bi00449a002. PMID  2605236.
  • Stahnke G, Sprengel R, Augustin J, Will H (1988). "Human hepatic triglyceride lipase: cDNA cloning, amino acid sequence and expression in a culted cell line". Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия . 35 (1): 45– 52. doi :10.1111/j.1432-0436.1987.tb00150.x. PMID  2828141.
  • Martin GA, Busch SJ, Meredith GD, Cardin AD, Blankenship DT, Mao SJ и др. (август 1988 г.). «Выделение и последовательность кДНК липазы триглицеридов печени постгепариновой плазмы человека». Журнал биологической химии . 263 (22): 10907– 10914. doi : 10.1016/S0021-9258(18)38056-6 . PMID  2839510.
  • Sparkes RS, Zollman S, Klisak I, Kirchgessner TG, Komaromy MC, Mohandas T и др. (октябрь 1987 г.). «Человеческие гены, участвующие в липолизе липопротеинов плазмы: картирование локусов для липопротеинлипазы в 8p22 и гепатической липазы в 15q21». Genomics . 1 (2): 138– 144. doi :10.1016/0888-7543(87)90005-X. PMID  3692485.
  • Kounnas MZ, Chappell DA, Wong H, Argraves WS, Strickland DK (апрель 1995 г.). «Клеточная интернализация и деградация гепатической липазы опосредуется белком, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности, и требует протеогликанов клеточной поверхности». Журнал биологической химии . 270 (16): 9307– 9312. doi : 10.1074/jbc.270.16.9543 . PMID  7721852.
  • Mori A, Takagi A, Ikeda Y, Ashida Y, Yamamoto A (август 1996 г.). «Полиморфизм AvaII в экзоне 5 гена липазы триглицеридов печени человека». Molecular and Cellular Probes . 10 (4): 309– 311. doi :10.1006/mcpr.1996.0040. PMID  8865179.
  • Takagi A, Ikeda Y, Mori A, Ashida Y, Yamamoto A (август 1996 г.). «Идентификация полиморфизма BstNI в экзоне 9 гена липазы триглицеридов печени человека». Molecular and Cellular Probes . 10 (4): 313– 314. doi :10.1006/mcpr.1996.0041. PMID  8865180.
  • Choi SY, Goldberg IJ , Curtiss LK, Cooper AD (август 1998 г.). «Взаимодействие между ApoB и печеночной липазой опосредует поглощение липопротеинов, содержащих ApoB». Журнал биологической химии . 273 (32): 20456– 20462. doi : 10.1074/jbc.273.32.20456 . PMID  9685400.
  • Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N и др. (Июль 1999 г.). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Nature Genetics . 22 (3): 231– 238. doi :10.1038/10290. PMID  10391209. S2CID  195213008.
  • Tiebel O, Gehrisch S, Pietzsch J, Gromeier S, Jaross W (2000). "18 bp insertion/duplication with internal missense mutation in human hepatic lipase gene exon 3. Mutations in brief no. 181. Online". Human Mutation . 12 (3): 216. PMID  10660332.
  • Yamakawa-Kobayashi K, Somekawa Y, Fujimura M, Tomura S, Arinami T, Hamaguchi H (май 2002 г.). «Связь полиморфизма -514C/T в гене печеночной липазы с уровнями холестерина ЛПВП и ЛПНП в сыворотке у женщин в постменопаузе при заместительной гормональной терапии». Атеросклероз . 162 (1): 17– 21. doi :10.1016/S0021-9150(01)00675-X. PMID  11947893.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Печеночная_липаза&oldid=1271777000"