Ингибирование капсида ВИЧ
Класс препаратов для лечения ВИЧ/СПИДа

При лечении ВИЧ/СПИДа ингибиторы капсида ВИЧ являются антиретровирусными препаратами, которые воздействуют на капсидную оболочку вируса. Это контрастирует с большинством современных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, которые не воздействуют непосредственно на вирусный капсид. [1] Их также называют «противовирусными препаратами, воздействующими на капсид», «эффекторами капсида» и «модуляторами сборки капсида (CAM)». В связи с этим разрабатываются препараты, которые специфически ингибируют капсид ВИЧ, чтобы снизить репликацию ВИЧ и лечить инфекции, которые стали устойчивыми к современным антиретровирусным методам лечения. [2]

капсид ВИЧ

Структура капсида ВИЧ, полученная с помощью кристаллографии.

Механизм заражения ВИЧ включает транспортировку и интеграцию вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. Этот процесс включает как вирусные, так и клеточные белки, которые осуществляют обратную транскрипцию вирусной РНК в двухцепочечную ДНК и включают вирусную ДНК в геном клетки-хозяина. [3]

Капсид, окружающий вирусную РНК, нуклеокапсиды , обратную транскриптазу и интегразу , играет ключевую роль в процессе инфекции. Капсид состоит из амино- и карбоксиконцевых доменов, которые образуют гексамерные и пентамерные кольца. Эти кольца собираются, образуя конусообразную структуру, окружающую вирусную РНК и белки. [4] При попадании в цитоплазму клетки-хозяина капсид проходит процесс развертывания, который высвобождает вирусную РНК и белки в клетку. [ требуется цитата ]

Процесс снятия оболочки — это высокоупорядоченный многоступенчатый процесс, в ходе которого капсид ослабевает, а большинство или все белки капсида удаляются из оболочки. Нарушение этого процесса может иметь последующие эффекты, которые значительно снижают инфекционность вируса. Из-за этого снятие оболочки капсида является благоприятной целью для антиретровирусных препаратов. [5]

Терапевтическое применение

Структура ленакапавира (GS-6207).

Ленакапавир

В 2022 году ингибитор капсида Ленакапавир получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам, Министерства здравоохранения Канады и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве первого в своем классе препарата для лечения инфекции ВИЧ-1. [6] [7] [8] [9] [10]

Ленакапавир действует путем связывания с гидрофобным карманом, образованным двумя соседними белковыми субъединицами в оболочке капсида. [11] Эта связь стабилизирует структуру капсида и ингибирует функциональную разборку капсида в инфицированных клетках. [11]

Структура GS-CA1.

В годы, предшествовавшие разработке ингибиторов капсида, пациентов с ВИЧ обычно лечили комбинацией ингибиторов обратной транскриптазы , ингибиторов протеазы , ингибиторов интегразы и ингибиторов входа . [12] Ленакапавир одобрен для тех, у кого развивается резистентность к таким схемам, для использования в дополнение к другим методам лечения ВИЧ. [10]

Исследовать

История

В 2003 году было сообщено о первом соединении, связывающем капсид ВИЧ-1, которое было названо «CAP-1». [13] [14] С тех пор было сообщено о более чем 40 молекулах, ингибирующих ВИЧ-1 путем связывания капсида, при этом было описано пять различных хемотипов. [2] Связывающий карман для ленакапавира был впервые описан в 2009 году с небольшой молекулой PF-3450074 (PF74), разработанной Pfizer . [15] PF74 не был разработан клинически из-за его быстрого метаболического распада и плохой биодоступности , но его связывающий карман был хорошо охарактеризован и часто подвергался воздействию. [2]

GS-CA1

GS-CA1 — экспериментальный ингибитор капсида на основе малых молекул, разработанный компанией Gilead Sciences . GS-CA1 и GS-6207 являются аналогами, причем обе молекулы демонстрируют многообещающую активность против ВИЧ. [11]

GS-CA1 функционирует, связываясь напрямую с капсидом ВИЧ. Это связывание нарушает процесс снятия оболочки, что подавляет как высвобождение вирусной РНК и белков в цитоплазму, так и ингибирует производство новых капсидных оболочек внутри клетки. [16]

Структура эбзелена.

Эбзелен

Эбселен был идентифицирован как ингибитор капсида с использованием флуоресцентного анализа библиотеки фармакологических соединений. Эбселен ковалентно связывается с С-концевым доменом капсида ВИЧ-1, что ингибирует процесс снятия оболочки. Эбселен проявляет анти-ВИЧ активность в инфицированных клеточных линиях. [12]

Пептиды

Фаговый дисплей использовался для идентификации пептидов , связывающих белок капсида ВИЧ-1, и наиболее перспективным пептидным ингибитором был пептид ингибитора сборки капсида (CAI). [17] CAI предотвращал образование зрелых капсидов, но его плохая проницаемость в клетках ограничивала его использование. [17] Были зарегистрированы другие пептидные ингибиторы, [18] а также ингибиторы следующего поколения с повышенной стабильностью, проницаемостью и противовирусной активностью. [19] Эти пептиды взаимодействуют в С-концевом домене капсида ВИЧ-1, подобно Эбселену. [2]

Препараты на основе урацила

Основанные на урациле каркасы, такие как производные биспиримидиндиона и тетрапиримидиндиона, продемонстрировали активность в качестве ингибиторов капсида ВИЧ-1 p24 в условиях in vitro, но требуют дальнейшего изучения. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Одобренные FDA лекарства от ВИЧ | NIH". hivinfo.nih.gov . Получено 25.05.2023 .
  2. ^ abcd McFadden WM, Snyder AA, Kirby KA, Tedbury PR, Raj M, Wang Z, Sarafianos SG (декабрь 2021 г.). «Прогнившие до основания: противовирусные препараты, нацеленные на ядро ​​капсида ВИЧ-1». Retrovirology . 18 (1): 41. doi : 10.1186/s12977-021-00583-z . PMC 8693499. PMID  34937567 . 
  3. ^ Isel C, Ehresmann C, Marquet R (январь 2010 г.). «Инициация обратной транскрипции ВИЧ». Вирусы . 2 (1): 213–243. doi : 10.3390/v2010213 . PMC 3185550. PMID  21994608 . 
  4. ^ Pornillos O, Ganser-Pornillos BK, Yeager M (январь 2011 г.). «Моделирование капсида ВИЧ на атомном уровне». Nature . 469 (7330): 424–427. Bibcode :2011Natur.469..424P. doi :10.1038/nature09640. PMC 3075868 . PMID  21248851. 
  5. ^ Ambrose Z, Aiken C (апрель 2014 г.). «HIV-1 uncoating: connection to nuclear entry and regulation by host proteins». Вирусология . 454–455: 371–379. doi :10.1016/j.virol.2014.02.004. PMC 3988234. PMID  24559861 . 
  6. ^ Хичкок, Эллисон М.; Куфел, Уэсли Д.; Дуайер, Кери А. Мастро; Сидман, Эрик Ф. (январь 2024 г.). «Ленакапавир: новый инъекционный ингибитор капсида ВИЧ-1». Международный журнал антимикробных агентов . 63 (1): 107009. doi :10.1016/j.ijantimicag.2023.107009.
  7. ^ "Sunlenca EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 22 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 26 августа 2022 г. Получено 25 августа 2022 г.
  8. ^ "Информация о продукте Sunlenca (перорально)". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 23 декабря 2022 г.
  9. ^ "Информация о продукте Sunlenca (подкожно)". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 23 декабря 2022 г.
  10. ^ ab "FDA одобряет новый препарат от ВИЧ для взрослых с ограниченными возможностями лечения" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 декабря 2022 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  11. ^ abc Bester SM, Wei G, Zhao H, Adu-Ampratwum D, Iqbal N, Courouble VV и др. (октябрь 2020 г.). «Структурные и механистические основы мощного ингибитора капсида ВИЧ-1». Science . 370 (6514): 360–364. Bibcode :2020Sci...370..360B. doi :10.1126/science.abb4808. PMC 7831379 . PMID  33060363. 
  12. ^ ab Thenin-Houssier S, de Vera IM, Pedro-Rosa L, Brady A, Richard A, Konnick B, et al. (апрель 2016 г.). «Эбселен, ингибитор капсида с малыми молекулами репликации ВИЧ-1». Антимикробные агенты и химиотерапия . 60 (4): 2195–2208. doi :10.1128/AAC.02574-15. PMC 4808204. PMID  26810656 . 
  13. ^ Tang C, Loeliger E, Kinde I, Kyere S, Mayo K, Barklis E и др. (апрель 2003 г.). «Антивирусное ингибирование капсидного белка ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1013–1020. doi :10.1016/S0022-2836(03)00289-4. PMID  12662926.
  14. ^ Карнс, Стефани К.; Шихан, Джонатан Х.; Эйкен, Кристофер (июль 2018 г.). «Ингибиторы капсида ВИЧ-1, цель возможностей». Current Opinion in HIV and AIDS . 13 (4): 359–365. doi :10.1097/COH.00000000000000472. PMC 6075716 . 
  15. ^ Blair WS, Pickford C, Irving SL, Brown DG, Anderson M, Bazin R и др. (декабрь 2010 г.). Luban J (ред.). «ВИЧ-капсид — поддающаяся лечению мишень для малых молекулярных терапевтических вмешательств». PLOS Pathogens . 6 (12): e1001220. doi : 10.1371/journal.ppat.1001220 . PMC 3000358. PMID  21170360 . 
  16. ^ Янт SR, Мулато A, Хансен D, Це WC, Нидзела-Майка A, Чжан JR и др. (сентябрь 2019 г.). «Высокоэффективный ингибитор капсида ВИЧ-1 длительного действия с низкой молекулой, эффективный в гуманизированной мышиной модели». Nature Medicine . 25 (9): 1377–1384. doi :10.1038/s41591-019-0560-x. PMC 7396128 . PMID  31501601. 
  17. ^ ab Sticht J, Humbert M, Findlow S, Bodem J, Müller B, Dietrich U и др. (август 2005 г.). «Пептидный ингибитор сборки ВИЧ-1 in vitro». Nature Structural & Molecular Biology . 12 (8): 671–677. doi :10.1038/nsmb964. PMID  16041387. S2CID  5953442.
  18. ^ Bocanegra R, Nevot M, Doménech R, López I, Abián O, Rodríguez-Huete A и др. (2011-09-08). «Рационально спроектированные интерфейсные пептиды являются эффективными in vitro ингибиторами сборки капсида ВИЧ-1 с противовирусной активностью». PLOS ONE . ​​6 (9): e23877. Bibcode :2011PLoSO...623877B. doi : 10.1371/journal.pone.0023877 . PMC 3169566 . PMID  21931621. 
  19. ^ Zhang H, Zhao Q, Bhattacharya S, Waheed AA, Tong X, Hong A и др. (май 2008 г.). «Проникающий в клетки спиральный пептид как потенциальный ингибитор ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 378 (3): 565–580. doi :10.1016/j.jmb.2008.02.066. PMC 2695608. PMID 18374356  . 
  20. ^ Ramesh D, Mohanty AK, De A, Vijayakumar BG, Sethumadhavan A, Muthuvel SK и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, исследования in silico, in vitro и цитотоксичности». RSC Advances . 12 (27): 17466–17480. Bibcode :2022RSCAd..1217466R. doi :10.1039/D2RA02450K. PMC 9190787 . PMID  35765450. 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HIV_capsid_inhibition&oldid=1248696543"